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1、抗结核药物抗结核药物第1页，此课件共65页哦肺肺结核核 含含义：结核杆菌引起的慢性肺部传染性疾病。临床表床表现：慢性病，低热、消瘦、咳嗽、咯血，病程长。第2页，此课件共65页哦结核病治核病治疗进展展n n20世世纪30年代前：年代前：治疗结核病主要采取休息、多吸新鲜空气、增加营养提高抵抗力的卫生营养疗法。但由于当时缺乏有效的抗结核杆菌药物，其治疗受到了很大的限制，治愈率仅25%，死亡率位居所有疾病之首。n n3050年代：年代：以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织（肺空洞）促进病灶愈合，治愈率上升至40%左右。第3页，此课件共65页哦n n50年代后：年代后：随着链霉素、异烟肼、利福平等
2、大量抗结核杆菌药物的出现，取得了前所未有的疗效。治愈率曾达90%，甚至100%。n n但近年来但近年来，由于多药耐药性结核杆菌的发展以及治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。第4页，此课件共65页哦 抗抗结核核药物分物分类n化学治化学治疗药（合成抗（合成抗结核核药）n抗抗结核抗生素核抗生素第5页，此课件共65页哦主要的合成抗主要的合成抗结核核药n异烟异烟肼n乙胺丁醇乙胺丁醇n对氨基水氨基水杨酸酸n n吡吡嗪酰胺胺n乙硫异烟胺乙硫异烟胺第6页，此课件共65页哦主要的抗主要的抗结核抗生素核抗生素n n氨基糖苷氨基糖苷类抗生素抗生素n利福霉素利福霉素类抗
3、生素抗生素n环丝氨酸氨酸n n卷曲霉素卷曲霉素第7页，此课件共65页哦合成抗合成抗结核核药物物第8页，此课件共65页哦异烟异烟肼nIsoniazidn雷米封雷米封 化学名：化学名：4-吡吡啶甲甲酰肼第9页，此课件共65页哦发现n在合成具有-NH-CHS（硫氨）基团的化合物的研究中，得到具有抗结核杆菌活性的药物氨硫氨硫脲CHCH3 3第10页，此课件共65页哦发现乙乙酰胺基苯甲胺基苯甲醛缩氨氨硫硫脲 异烟异烟醛缩氨硫氨硫脲CHCH3 3第11页，此课件共65页哦n n中中间体异烟体异烟肼对结核杆菌核杆菌显示出示出强大大的抑制和的抑制和杀灭作用作用n n异烟异烟肼成成为抗抗结核的首核的首选药物物
4、异烟异烟肼第12页，此课件共65页哦作用机理作用机理异烟异烟肼在体内被代在体内被代谢为异烟酸，异烟酸，异烟酸作异烟酸作为烟酸的拮抗烟酸的拮抗剂代替烟酸而代替烟酸而导致致细菌正常的氧化菌正常的氧化还原反原反应不能不能发生（生（发生需要生需要NAD的参与）。的参与）。异烟酸异烟酸 烟酸烟酸第13页，此课件共65页哦nNAD：烟酸腺嘌呤二核苷酸辅酶，又称为辅酶I，可参与组织代谢、呼吸等氧化过程，是重要的生理物质，NAD的合成需要烟酸的参与。第14页，此课件共65页哦作用机理之二作用机理之二n通通过阻断去阻断去饱和和酶的作用，破坏的作用，破坏细菌菌细胞壁胞壁异烟肼抑制C24和C26饱和脂肪酸转换成不饱
5、和脂肪酸，不饱和脂肪酸是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成从而抑制细菌细胞壁的合成。说明了异烟肼对结核杆菌细胞壁作用的选择性第15页，此课件共65页哦理化性理化性质n 与金属离子络合n稳定性n碱性液中分解n还原性第16页，此课件共65页哦 与金属离子与金属离子络合合n n与与铜离子离子酸性条件成一分子螯合物，呈红色pH7.5时，成两分子螯合物第17页，此课件共65页哦稳定性定性n n由于可以和金属离子络合，则金属离子的存在可使异烟肼变质（络合物）配制时，应避免与金属器皿接触避免与金属器皿接触n n本品受光、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼游离肼有毒性
6、，故变质后不可药用。应避光保存避光保存第18页，此课件共65页哦碱性溶液中碱性溶液中异烟酸异烟酸盐异烟异烟酰胺胺二异烟二异烟酰双双肼第19页，此课件共65页哦还原性原性n肼具有还原性，易被弱氧化剂氧化生成异烟酸，可与硝酸银作用，被氧化为异烟酸第20页，此课件共65页哦吸收吸收n口服迅速被吸收口服迅速被吸收n应饭前使用：前使用：食物会干扰吸收第21页，此课件共65页哦异烟异烟肼的体内代的体内代谢乙乙酰肼第22页，此课件共65页哦异烟异烟肼的体内代的体内代谢n n主要代主要代谢物物为N-乙乙酰异烟异烟肼N-乙酰异烟肼的活性仅1n n乙乙酰化速度有个体差异性化速度有个体差异性取决于乙酰化酶的个体差异
7、，对乙酰化速度较快的病人需要调节使用剂量n nN-乙乙酰异烟异烟肼可水解可水解为异烟酸和乙异烟酸和乙酰肼，乙，乙酰肼具有肝毒性具有肝毒性第23页，此课件共65页哦合成合成 第24页，此课件共65页哦异烟异烟肼的构效关系的构效关系异烟异烟肼为基本基本药效基效基团，可做成，可做成腙作作为前前药第25页，此课件共65页哦异烟异烟肼的衍生物（前的衍生物（前药）异烟异烟腙葡烟葡烟腙第26页，此课件共65页哦丙丙酮酸异烟酸异烟腙钙第27页，此课件共65页哦n这些衍生物的抗些衍生物的抗结核作用与异烟核作用与异烟肼相似，但由于前相似，但由于前药修修饰的影响，在的影响，在体内代体内代谢中不会水解出乙中不会水解出
8、乙酰肼，故，故无肝毒性。无肝毒性。第28页，此课件共65页哦临床床应用用n对结核杆菌有抑制核杆菌有抑制杀灭的作用的作用各类活动型结核病特别适合于结核性脑膜炎第29页，此课件共65页哦盐酸乙胺丁醇酸乙胺丁醇Ethambutol hydrochloride(（2R,2R)-(+)2,2-(1,2-乙二乙二亚氨基）双丁醇二氨基）双丁醇二盐酸酸盐第30页，此课件共65页哦n n运用随机运用随机筛选方法，得到抗方法，得到抗结核核药盐酸乙胺丁醇，其分子中含两个构型相酸乙胺丁醇，其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体旋体的活性是内消旋体12倍
9、，倍，为左左旋体的旋体的200-500倍，倍，药用用为右旋体。右旋体。对盐酸乙胺丁醇酸乙胺丁醇进行行优化，但未能得化，但未能得到活性更好的衍生物。到活性更好的衍生物。第31页，此课件共65页哦第32页，此课件共65页哦n鉴别:在NaOH溶液中与CuSO4试液反应,生成深蓝色络合物n代代谢:羟基氧化为醛，进一步氧化为酸。24小时内口服量一半以上以原形由尿排出。n用用途途:治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的肺结核,多与异烟肼，链霉素合用。第33页，此课件共65页哦对氨基水氨基水杨酸酸n n1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸n n从代谢拮抗学说出发，于1946年发现与苯甲酸或水杨酸结构相似
10、的对氨基水杨酸（PAS）对结核杆菌有竞争性抑制作用第34页，此课件共65页哦作用机制作用机制n n由于结构相似性，可与水杨酸或苯甲酸竞争结核杆菌的二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成发生障碍，致使结核杆菌不能生长和繁殖。苯甲酸苯甲酸水水杨酸酸对氨基水氨基水杨酸酸第35页，此课件共65页哦对氨基水杨酸曾在临床上被广泛使用，但由于结核杆菌的耐药性和较严重的胃肠道反应等，降低了其应用价值,已被乙胺丁醇、利福平所取代,目前对氨基水杨酸单独仅作为二线抗结核药物使用。第36页，此课件共65页哦 优点：点：当对氨基水杨酸与异烟肼共同服用时，能减少异烟肼的乙酰化，这样可增加异烟肼在血浆中的水平和减少肝毒性，尤其对于
11、乙酰化速度快的病人，这种作用具有实用价值。基于此点将对氨基水杨酸和异烟肼制成复合物。即为帕司烟肼。第37页，此课件共65页哦帕司烟帕司烟肼第38页，此课件共65页哦吡吡嗪酰胺胺(Pyrazinamide)n n 在研究烟酸时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酸的生物电子等排体，作为烟酸的代谢拮抗物，干扰结核杆菌NAD的合成 烟酸烟酸 吡吡嗪酰胺胺第39页，此课件共65页哦乙硫异烟胺乙硫异烟胺(Ethionamide)乙硫异烟胺为异烟肼的结构类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺，两者对结核杆菌都具有较好的活性。乙（丙）硫异烟胺的作用机理与异烟肼、吡嗪酰胺类似。第40页，此课件共65页哦
12、乙硫异烟胺乙硫异烟胺丙硫异烟胺丙硫异烟胺第41页，此课件共65页哦 抗抗结核抗生素核抗生素第42页，此课件共65页哦 利福霉素利福霉素类 （大（大环内内酰胺胺类）第43页，此课件共65页哦 利福平利福平 Rifampicin 甲甲哌利福霉素利福霉素8（4甲基甲基1哌嗪基）基）亚氨基氨基甲基甲基利福霉利福霉素素 第44页，此课件共65页哦利福霉素的利福霉素的结构构由由链丝菌菌发酵液中分离出的利福霉素酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物等物质结构特征：构特征：（1）27个碳原子的大个碳原子的大环内内酰胺，胺，（2）含有）含有萘核核（3）平面芳香核与立体脂肪）平面芳香核与立体脂肪链连成成桥环
13、第45页，此课件共65页哦利福平的利福平的发现(1）由）由链丝菌菌发酵液中分离出酵液中分离出利福霉素利福霉素B抗菌作用弱抗菌作用弱第46页，此课件共65页哦（2）利福霉素）利福霉素B经氧化、水解、氧化、水解、还原得原得利福霉素利福霉素SV口服吸收差，而且口服吸收差，而且对革革兰氏阴性菌的作用弱氏阴性菌的作用弱第47页，此课件共65页哦（4）对利福霉素利福霉素SV结构改造得利福平构改造得利福平 第48页，此课件共65页哦利福平的理化性利福平的理化性质n n本品本品为鲜红或暗或暗红色色结晶性粉末，无臭，晶性粉末，无臭，无味。可溶于甲醇，几乎不溶于水。无味。可溶于甲醇，几乎不溶于水。经不不同溶同溶剂
14、重重结晶得两种晶型，晶得两种晶型，1-型型结晶晶稳定性定性较好，抗好，抗结核活性也高。核活性也高。n n本品遇光易本品遇光易变质，应避光保存。避光保存。第49页，此课件共65页哦n n利福平在碱性条件下利福平在碱性条件下萘环易氧化成易氧化成醌型型化合物。化合物。n利福平的利福平的醛缩氨基氨基哌嗪在在强酸中易在酸中易在C=N处分解，成分解，成为缩合前的合前的3-甲甲酰基基利福霉素利福霉素SV和氨基和氨基哌嗪二个化合物。二个化合物。n n故本品最好故本品最好应保存在保存在pH4-6.5范范围内。内。第50页，此课件共65页哦利福平的体内代利福平的体内代谢主要代主要代谢产物物:C-21的酯键水解，生
15、成去去酰基利福基利福平平，仍有抗菌活性，但仅为利福平的18-110。可在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。第51页，此课件共65页哦利福平的体内代利福平的体内代谢n n利福平的另一个代谢物为其水解物3-醛基利福霉基利福霉素素SV。也有抗菌活性，但比利福平低n n利福平的这两个代谢物中均有色素基团,因此尿液等常呈现桔红色第52页，此课件共65页哦在利福平基在利福平基础上上进行行结构改造构改造 n利福定利福定为利福平哌嗪环上的甲基被异丁基取代的衍生物n利福利福喷汀汀为利福平哌嗪环上的甲基被环戊基取代的衍生物第53页，此课件共65页哦利福霉素利福霉素类抗生素的作用机制抗生素的作用机制 利福霉素
16、类抗生素能与分支杆菌的DNA依依赖性性RNA聚合聚合酶（DDRP)的-亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制，抑制RNA聚合聚合酶的活性的活性，从而阻断RNA合成。与与RNA聚合聚合酶的的结合方式：合方式：利福霉素萘核的-键合到DDRP蛋白的芳香氨基酸的芳核上。第54页，此课件共65页哦进一步增一步增强药物与物与DDRP的的结合合DDRP是一个含有两个是一个含有两个锌原子的金属原子的金属酶。利。利福霉素福霉素C-5和和C-6羟基上的基上的氢原子与原子与酶分子中分子中锌原子原子络合，增加了利福霉素合，增加了利福霉素对DDRP的的结合力合力另外在利福霉素分子中的另外在利福霉素分子中的C-17和和C-1
17、9上上羟基上的氧和基上的氧和DDRP形成形成较强的的氢键，也增加了利，也增加了利福霉素福霉素对DDRP的的结合。合。第55页，此课件共65页哦利福霉素利福霉素类抗生素的构效关系抗生素的构效关系n n在利福霉素的在利福霉素的5，6，17和和19位位应存在存在羟基，并且基，并且这四个离四个离羟基在一个平面上，基在一个平面上，对与与DDRP结合有着十分重要的作用，合有着十分重要的作用，为活性必活性必须。第56页，此课件共65页哦n大大环内双内双键被被还原或大原或大环开开环将失将失去其抗菌活性。双去其抗菌活性。双键被被还原或大原或大环开开环后，利福霉素的构象后，利福霉素的构象发生改生改变，不与不与DD
18、RP结合，失去其抗菌活性。合，失去其抗菌活性。第57页，此课件共65页哦n n在在C-8上引上引进不同取代基往往使抗菌活性不同取代基往往使抗菌活性增加，增加，亚胺基、胺基、肟、腙等取代基的引入使等取代基的引入使抗菌活性抗菌活性显著提高。著提高。这与引入取代基后，与引入取代基后，通透性改通透性改变，易于，易于转运透运透过细菌菌细胞壁膜胞壁膜有关。有关。第58页，此课件共65页哦其它抗其它抗结核抗生素核抗生素n n其它抗其它抗结核的抗生素核的抗生素为环丝氨酸和紫霉氨酸和紫霉素及卷曲霉素。素及卷曲霉素。n n丝氨酸氨酸为从从链霉菌中分离出的二霉菌中分离出的二线抗抗结核核药物，天然的物，天然的环丝氨酸
19、氨酸为丝氨酸的异构体，氨酸的异构体，丝氨酸是氨酸是D-丙氨酸的丙氨酸的刚性性类似物，通似物，通过冒充丙氨酸从而干冒充丙氨酸从而干扰肽聚糖的合成聚糖的合成环丝氨酸氨酸第59页，此课件共65页哦n n一一线抗抗结核核药物：物：异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇n n二二线抗抗结核核药：卷曲霉素、对氨基水杨酸、乙硫异烟胺n一一线药疗效效较高、不良反高、不良反应较少；二少；二线抗抗结核核药物一般在耐受性和副作用的物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于生率方面高于一一线药物，二物，二线药不不单独使用，作独使用，作为辅助助药物，物，主要与其他抗主要与其他抗结核病核病药配伍，用于配伍，用于对一一线抗
20、抗结核核药产生耐生耐药性或不能使用一性或不能使用一线药的患者。的患者。第60页，此课件共65页哦抗抗结核用核用药原原则n n早期用早期用药，此，此时结核杆菌代核杆菌代谢旺盛旺盛n n联合用合用药，以便提高，以便提高疗效、降低毒性、效、降低毒性、延延缓耐耐药性性n n一般性：二一般性：二联（异烟（异烟肼+利福平）利福平）n n严重性：三重性：三联（异烟（异烟肼+链霉素霉素+吡吡嗪酰胺）胺）第61页，此课件共65页哦要点要点n n异烟异烟肼的的发现：中：中间体体n n利福平是半合成的抗生素，利福平是半合成的抗生素，结构上是构上是大大环内内酰胺胺类n n利福霉素利福霉素类药物的构效关系物的构效关系第
21、62页，此课件共65页哦利福霉素利福霉素类抗生素的构效关系抗生素的构效关系n n在利福霉素的在利福霉素的5，6，17和和19位位应存在游存在游离离羟基，并且基，并且这四个离四个离羟基在一个平面上，基在一个平面上，对与与DDRP结合有着十分重要的作用，合有着十分重要的作用，为活性必活性必须。第63页，此课件共65页哦n n大大环内双内双键被被还原或大原或大环开开环将失去其将失去其抗菌活性。双抗菌活性。双键被被还原或大原或大环开开环后，后，利福霉素的构象利福霉素的构象发生改生改变，从而影响与，从而影响与DDRP结合，失去其抗菌活性。合，失去其抗菌活性。第64页，此课件共65页哦n n在在C-8上引上引进不同取代基往往使抗菌活不同取代基往往使抗菌活性增加，性增加，亚胺基、胺基、肟、腙等取代基的引等取代基的引入使抗菌活性入使抗菌活性显著提高。著提高。这与引入取代与引入取代基后，通透性改基后，通透性改变，易于，易于转运透运透过细菌菌细胞壁膜有关。胞壁膜有关。第65页，此课件共65页哦