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1、第二节第二节 抗结核药物抗结核药物Tuberculostatics药物化学教研室 刘玲分类：分类：l合成抗结核药 -异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇l抗生素 -氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素）、利福霉素、环丝霉素、紫霉素、卷曲霉素等硫酸链霉素硫酸链霉素l作用：治疗各种结核病，对急、慢性浸润性肺结核有很好疗效l机理：通过与结核杆菌核蛋白30S亚基结合，使结核杆菌蛋白合成受到抑制l毒性：对第八对脑神经有显著损害，严重时引起耳聋;肾毒性l易产生耐药性 -与异烟肼、对氨基水杨酸合用 异烟肼（异烟肼（Isoniazid）l命名：l雷米封（Rimifon）l4-吡啶甲酰肼l4-Pyridinecarboxyl
2、ic acid hydrazide发现发现l氨硫脲l有抗结核活性l肝毒性，现少用l异烟醛缩氨硫脲l中间体有较好的抗结核活性 -异烟肼作用作用l对复制的病原微生物有杀死作用l而对非复制的病原微生物只有抑制作用作用机制作用机制作用机制作用机制l另一说法：说明异烟肼对结核杆菌细胞壁作用的选择性l阻断去饱和酶，抑制C24和C26 饱和脂肪酸转化为C24和C26 不饱和脂肪酸，而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体l霉菌酸是细菌细胞壁的关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性消失理化性质理化性质l1 稳定性l2 与金属离子缩合l3 分解l4 还原性稳定性稳定性l本品受光、重金属、pH等因素影响
3、后变质，分解出游离肼，使毒性增大 -变质后不可药用异烟肼与金属离子缩合异烟肼与金属离子缩合l可与Cu2+、Fe3+、Zn2+等金属离子络合l微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色 -配制时，应避免与金属容器接触异烟肼的分解异烟肼的分解l在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等异烟肼的还原性异烟肼的还原性-肼的结构肼的结构l弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化异烟肼，生成异烟酸，放出氮气l与硝酸银作用，析出金属银药动：药动：l空腹服用 -食物和各种耐酸性药物，特别是含有铝的耐酸性药物，可以干扰或延迟吸收代谢代谢代谢代谢-N-乙酰化乙酰化l大部
4、分代谢为失活产物l主要代谢物为N-乙酰异烟肼，占服用量的50%到90%，由尿排出 -N-乙酰异烟肼的活性仅1%-乙酰化作用受到乙酰化酶控制l乙酰化速度的差异 -对乙酰化速度较快的病人需调整使用剂量l注意种族差异 代谢代谢-水解、结合水解、结合lIsoniazid的另一种代谢物为异烟酸和肼lIsoniazid与甘氨酸结合 -在尿中可检测到20%到40%的Isoniazid甘氨酸结合体l异烟酸也可能是乙酰异烟肼水解的产物代谢代谢-肝毒性肝毒性l乙酰肼具有肝毒性，可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白的形成 -乙酰肼被认为是微粒体P-450的底物l乙酰肼可被N-乙酰化转化酶酰化成二乙酰肼 双乙酰肼的存在更有意
5、义合成合成 构效关系：构效关系：异烟肼的异烟肼的腙类腙类衍生物衍生物l丙酮酸异烟腙钙lPyruvic acid calcium Ftivazidel异烟腙lFtivazidel葡烟腙lGlyconiazzidl作用机制：推测异烟腙的抗结核活性来自异烟 肼本身 -在胃肠道不稳定，释放出异烟肼l作用特点：抗结核活性与异烟肼相似 但毒性略低，不损害肝功能l常与乙胺丁醇、乙硫异烟胺合用结构类似抗结核药物结构类似抗结核药物l乙硫异烟胺l吡嗪酰胺对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠l从代谢拮抗原理于1946年找到（苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸）l作用机制：与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障
6、碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖l与异烟肼合用，可减少异烟肼的乙酰化 -对氨基水杨酸可作为乙酰化底物 -对迅速乙酰化病人，此作用很有实用价值l作用：用于耐药性、复发性结核的治疗及某些结核杆菌不耐受时使用 帕司烟帕司烟l别名：百生肼、对氨基水杨酸异烟肼l拼合原理盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇Ethambutol Hydrochloridel随机筛选得到l两个手性碳，三个旋光异构体l（+）（+-）12倍，（+）（-）200500倍；药用右旋体l治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核，可单用，但多与异烟肼，链霉素合用利福平（利福平（Rifampicin）l甲哌利福霉素l3-(
7、4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基甲基利福霉素l3-4-Methyl-1-piperazinyl）iminomethylrifamycin结构特点结构特点l27个碳原子的大环内酰胺l环中含一个萘核l平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥环结构剖析结构剖析性状性状l鲜或暗红色结晶性粉末l两种晶性l1-型结晶稳定性好，抗结核活性高来源来源l利福霉素是由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质l均有碱性，性质不稳定l仅利福霉素B分离得到纯品l抗菌作用弱结构改造结构改造-利福霉素利福霉素SVl利福霉素B经氧化、水解、还原得到利福霉素SVl对G-和结核杆菌的作用较利福霉素B强l口服吸收差，对G-作用弱
8、半合成抗生素半合成抗生素-利福平（利福平（Rifampicin）l利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙l抗结核活性比SV高32倍l细菌对其耐药性出现较快利福平的衍生物利福平的衍生物l利福定lRifandinel利福喷汀lRifapentine利福平还原性利福平还原性l1，4-萘二酚结构 -在碱性条件下易氧化成醌酸性分解酸性分解l醛缩氨基哌嗪 -在强酸中C=N易分解成醛基和氨基哌嗪l酸度应在pH46.5范围内作用作用l利福平对G+和G-的RNA聚合酶都有较强的抑制作用l对G+的穿透性差，对G+引起的感染治疗作用小l不良反应：视力模糊，眼痛，红绿色盲或视力减退，视野缩小-较常发生作用机理作用
9、机理l抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP）-对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性 -对G+和G-的DDRP有较强的抑制作用 -对G+的穿透性很差，对G+引起的感染的治疗作用较小lDDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断利福平与酶的结合利福平与酶的结合lDDRP酶 含有两个锌原子l导致对RNA合成的抑制 -萘核-键合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上 -C5和C6上氧原子与锌原子螯和 -C17和C19上的氧与DDRP以很强的氢键结合结构与活性的关系结构与活性的关系1 在分子中的C5，6，17，19位应存在自由羟基2 这些基团在一个平面上 -对与DDRP的结合有着十分重要的作用3 C17和C1
10、9乙酰物无活性结构与活性的关系结构与活性的关系4 大环上的双键被还原后，活性下降5 将大环打开也将失去其生物活性6 在C8上引入其它基团往往使抗菌活性增强 -亚氨基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高吸收吸收l利福平在肠道中被迅速吸收l食物可干扰吸收 -应空腹服用体内代谢体内代谢代谢代谢-脱乙酰产物脱乙酰产物l脱乙酰基产物l抗菌活性为利福平的1/81/10l在尿中发现乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物代谢代谢-水解产物水解产物l3-甲酰基利福霉素SV -低抗菌活性代谢代谢-酶的诱导剂酶的诱导剂l利福平为酶的诱导剂l增强代谢活性，促进水解l最初2周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和t1/2缩短l但经过一段时间后，血药浓度即能相对稳定代谢代谢-红色红色l代谢物具有色素基团 -尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色谢谢！