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1、微生物学药学专业微微生物学药学专业微生物与药物变质生物与药物变质第一页，讲稿共二十六页哦学习的重要性学习的重要性l药物制剂的原料及生产过程中都很容易被微生物污染药物制剂的原料及生产过程中都很容易被微生物污染l导致药品带有微生物或者被微生物的代谢产物污染使导致药品带有微生物或者被微生物的代谢产物污染使药物变质药物变质l微生物影响药品的质量，使药品失去疗效并对病人微生物影响药品的质量，使药品失去疗效并对病人造成不良反应造成不良反应l甚至有些药品被污染后产生了毒素，人吃了以后会中甚至有些药品被污染后产生了毒素，人吃了以后会中毒，威胁到生命毒，威胁到生命 第二页，讲稿共二十六页哦第一节药物中微生物污染
2、的来源第三页，讲稿共二十六页哦1.1.药物原材料药物原材料l原材料可能将大量的微生物带入药物制剂中。因此选原材料可能将大量的微生物带入药物制剂中。因此选用较少微生物的原材料有助于控制药品和环境中的污用较少微生物的原材料有助于控制药品和环境中的污染情况。染情况。l动物来源的原料如明胶、胰脏等都可能被动物性病原菌动物来源的原料如明胶、胰脏等都可能被动物性病原菌所污染，所污染，l植物来源的原料如琼脂、大黄、淀粉等可能被多种细菌、植物来源的原料如琼脂、大黄、淀粉等可能被多种细菌、霉菌、酵母菌所污染。霉菌、酵母菌所污染。l合成药的原料，情况又好一点，通常不受微生物的侵蚀。合成药的原料，情况又好一点，通常
3、不受微生物的侵蚀。l传统中药中常会带有土壤中的微生物。传统中药中常会带有土壤中的微生物。第四页，讲稿共二十六页哦药物原材料处理的方法药物原材料处理的方法l处理的方法因药物的类型而有所区别：许多我们可处理的方法因药物的类型而有所区别：许多我们可以用各种消毒或灭菌处理。以用各种消毒或灭菌处理。l植物药材可通过晾晒、烘烤的方法使它们充分干燥，植物药材可通过晾晒、烘烤的方法使它们充分干燥，减少微生物繁殖。减少微生物繁殖。l原材料贮藏过程中也必须注意环境条件，如固体原原材料贮藏过程中也必须注意环境条件，如固体原材料应保持干燥，液体药物要加防腐剂。温度要低材料应保持干燥，液体药物要加防腐剂。温度要低温，通
4、风状况要好一些，这些对于保藏药物及药物温，通风状况要好一些，这些对于保藏药物及药物原材料都是很重要的。原材料都是很重要的。第五页，讲稿共二十六页哦2.2.制药用水制药用水 l水是制药工业中微生物污染的重要来源。水是制药工业中微生物污染的重要来源。l水在制药工业中的用途包括：洗涤、冷却、溶解等。水在制药工业中的用途包括：洗涤、冷却、溶解等。l水中本身就有大量的微生物，比如假单胞菌、产碱杆菌、产色细水中本身就有大量的微生物，比如假单胞菌、产碱杆菌、产色细菌等，它们都是对营养要求不是很高的细菌，所以能在水中很好菌等，它们都是对营养要求不是很高的细菌，所以能在水中很好地生长，另外如果这水被粪便污染的话
5、，就会含有大肠杆菌、变地生长，另外如果这水被粪便污染的话，就会含有大肠杆菌、变形杆菌等肠道菌。形杆菌等肠道菌。l水有天然水、自来水、软化水、去离子水、蒸馏水等，在制药过程中，水有天然水、自来水、软化水、去离子水、蒸馏水等，在制药过程中，我们会根据不同需要来选用，比如制备注射剂或口服制剂中的配方用我们会根据不同需要来选用，比如制备注射剂或口服制剂中的配方用水必须同采用蒸馏水或去离子水。水必须同采用蒸馏水或去离子水。l水的消毒方法和空气中的一样可以采取过滤、化学消毒剂和紫外水的消毒方法和空气中的一样可以采取过滤、化学消毒剂和紫外线照射三种方法。其中以化学消毒剂方法最佳。线照射三种方法。其中以化学消
6、毒剂方法最佳。第六页，讲稿共二十六页哦3.3.空气空气l含有大量的细菌、霉菌和酵母菌，比如各种杆菌、含有大量的细菌、霉菌和酵母菌，比如各种杆菌、梭状芽胞杆菌、葡萄球菌、链球菌、青霉菌、曲霉梭状芽胞杆菌、葡萄球菌、链球菌、青霉菌、曲霉菌、毛霉菌等。菌、毛霉菌等。l空气中的微生物主要来自灰尘，或者人的皮肤、衣空气中的微生物主要来自灰尘，或者人的皮肤、衣服，或者由我们谈话、咳嗽、打喷嚏时飞沫中带的服，或者由我们谈话、咳嗽、打喷嚏时飞沫中带的微生物微生物l减少空气中的微生物数量的方法总括起来有三种方法：减少空气中的微生物数量的方法总括起来有三种方法：过滤、化学消毒剂和紫外线照射。过滤、化学消毒剂和紫外
7、线照射。第七页，讲稿共二十六页哦4.4.操作人员操作人员l在制药过程中，操作人员不注意个人卫生，也会通过手、伤在制药过程中，操作人员不注意个人卫生，也会通过手、伤口、咳嗽、打喷嚏以及衣服、头发等各种渠道将微生物转移口、咳嗽、打喷嚏以及衣服、头发等各种渠道将微生物转移到药物上。到药物上。l在口服药和局部药制备过程中，要求操作人员清洗和消毒双手，穿上在口服药和局部药制备过程中，要求操作人员清洗和消毒双手，穿上专用工作衣帽进行操作，即可减少微生物污染。专用工作衣帽进行操作，即可减少微生物污染。l在制备无菌要求高的注射剂和眼用、耳用溶液时要求操作人员操在制备无菌要求高的注射剂和眼用、耳用溶液时要求操作
8、人员操作前，穿上全套的工作衣帽包括操作衣、裤、靴子、帽、面罩和作前，穿上全套的工作衣帽包括操作衣、裤、靴子、帽、面罩和手套。手套。l不允许带菌者操作。不允许带菌者操作。第八页，讲稿共二十六页哦5.5.制药设备及包装物制药设备及包装物l包装物的作用，一是包裹药物，二是为了防止外界微生物进入到包装物的作用，一是包裹药物，二是为了防止外界微生物进入到药物中。如果这一步处理不当的话，在药物贮藏和运输过程中就药物中。如果这一步处理不当的话，在药物贮藏和运输过程中就很容易引起污染，使微生物繁殖或其他有毒代谢产物就会大量积很容易引起污染，使微生物繁殖或其他有毒代谢产物就会大量积累，造成严重后果。累，造成严重
9、后果。l包装药品的包装材料要求严格，比如包装纸和运输纸要求表面光滑、包装药品的包装材料要求严格，比如包装纸和运输纸要求表面光滑、坚固、平整、没有裂缝。坚固、平整、没有裂缝。l所有包装容器、纸箱、纸盒、瓶子都要清洁或要消毒处理，并进行合所有包装容器、纸箱、纸盒、瓶子都要清洁或要消毒处理，并进行合理封装。原则是尽量减少微生物数量。理封装。原则是尽量减少微生物数量。第九页，讲稿共二十六页哦厂房建筑与制药设备厂房建筑与制药设备l生产部门所有的建筑包括厂房、车间、库房、实验室都必生产部门所有的建筑包括厂房、车间、库房、实验室都必须清洁和整齐。须清洁和整齐。l房子不能漏水房子不能漏水l所有设备最好能便于拆
10、卸，结构简单，这样就容易清所有设备最好能便于拆卸，结构简单，这样就容易清洁和消毒了。洁和消毒了。第十页，讲稿共二十六页哦第十一页，讲稿共二十六页哦第二节第二节微生物引起药物变质微生物引起药物变质第十二页，讲稿共二十六页哦一、药物中微生物的限定标准一、药物中微生物的限定标准l将药物被微生物污染的限度划为两大类：将药物被微生物污染的限度划为两大类：1.1.规定灭菌药物规定灭菌药物 2.2.非规定灭菌药物非规定灭菌药物l根据此，书本提到了两个表：根据此，书本提到了两个表：表表14-114-1WHOWHO对药物制剂染菌限度评定标准对药物制剂染菌限度评定标准表表14-2 14-2 我国药品卫生标准对药品
11、中微生物的限定我国药品卫生标准对药品中微生物的限定第十三页，讲稿共二十六页哦药物被微生物污染后的表现药物被微生物污染后的表现l不同的药物，如果出现了下列任何一种情况，我们就不同的药物，如果出现了下列任何一种情况，我们就认为这种药物已经被微生物污染了：认为这种药物已经被微生物污染了：在无菌制剂中有活的微生物存在在非规定的灭菌药物中，污染的微生物的总数超过一定的限量。各种不同的药物制剂应该按药品卫生检验方法进行检验。各种微生物的数量应该在规定的限度内，不然就是不合格的药物。有致病菌存在有微生物的代谢产物，如热原质、毒素等存在药物发生了物理性质或化学性质的改变。第十四页，讲稿共二十六页哦二、药物被微
12、生物污染二、药物被微生物污染后理化性质的改变后理化性质的改变l药物受到各种微生物污染后就会在物理或化药物受到各种微生物污染后就会在物理或化学性质上表现出变质的一些现象。学性质上表现出变质的一些现象。第十五页，讲稿共二十六页哦药物被微生物污染后物理性质的改变药物被微生物污染后物理性质的改变l微生物在污染药物后，在药物上就会生长繁殖，所以我们微生物在污染药物后，在药物上就会生长繁殖，所以我们在药物上就会看到药物的外观、颜色、气味、硬度、粘性、在药物上就会看到药物的外观、颜色、气味、硬度、粘性、透明度等物理性状就会发生很大的改变。透明度等物理性状就会发生很大的改变。液体的制剂受到微生物污染后，澄清的
13、液体就会混浊或在液面上有菌膜产生。药物的片剂、丸剂等固体制剂被微生物污染后会变色、发潮、粘连在一起或有各种颜色的斑点、有异味等，膏状的制剂受污染后，表面光泽度，油度就会消失，药物表面也会出现白色斑点。第十六页，讲稿共二十六页哦药物被微生物污染后化学性质的改变药物被微生物污染后化学性质的改变l微生物污染药物后，还可以通过各种化学作用，使药物的化微生物污染药物后，还可以通过各种化学作用，使药物的化学性质发生改变。学性质发生改变。l液体药物的某些成分被微生物降解后，有时会产生一些很难闻液体药物的某些成分被微生物降解后，有时会产生一些很难闻的气味，这就是药物受微生物污染的早期标志，微生物在降解的气味，
14、这就是药物受微生物污染的早期标志，微生物在降解药物，同时进行自己的代谢活动，它把大分子的药物分解成一药物，同时进行自己的代谢活动，它把大分子的药物分解成一些有毒、有害的物质，比如说阿司匹林被微生物转化为有刺激些有毒、有害的物质，比如说阿司匹林被微生物转化为有刺激性的水杨酸使它变质。性的水杨酸使它变质。l另外有些微生物代谢过程中还会产生一些气体，引起装的玻璃瓶爆炸。另外有些微生物代谢过程中还会产生一些气体，引起装的玻璃瓶爆炸。所以药物被微生物污染后发生化学变化，引起的后果都是比较严重的。所以药物被微生物污染后发生化学变化，引起的后果都是比较严重的。第十七页，讲稿共二十六页哦三、变质药物对人体的危
15、害三、变质药物对人体的危害l有人用了变质的药物后，因为药物中有可能存在致病性微生有人用了变质的药物后，因为药物中有可能存在致病性微生物而导致某些疾病，或者因为药物有一些毒性物质而且中毒，物而导致某些疾病，或者因为药物有一些毒性物质而且中毒，这样就对人体产生很大的危害。这样就对人体产生很大的危害。无菌制剂的输液剂，被微生物污染后，注入人体内，就会引起局部甚至全身的感染。软膏制剂如果被金黄色葡萄球菌污染的话，涂在患处，可能就会引起局部化脓性炎症，严重的金黄色葡萄球菌可进入到血液中引起败血症。眼药膏、眼药水如果被绿脓杆菌污染的话，患者用了后就会引起眼部感染，甚至导致眼角膜溃疡、甚至穿孔，失明。第十八
16、页，讲稿共二十六页哦四、影响药物变质的因素四、影响药物变质的因素1.1.污染药物的微生物数量污染药物的微生物数量微生物数量应控制在最低限度，从经济角度考虑，微生物数量应控制在最低限度，从经济角度考虑，除了注射剂、输液剂等无菌制剂，必须保证绝对除了注射剂、输液剂等无菌制剂，必须保证绝对无菌外，其他的药物制剂只要微生物的数量能控无菌外，其他的药物制剂只要微生物的数量能控制在规定的范围内，不会出现变质失效的现象。制在规定的范围内，不会出现变质失效的现象。因此，控制进入药物的微生物数量，将有利于药因此，控制进入药物的微生物数量，将有利于药物制剂的稳定性。物制剂的稳定性。第十九页，讲稿共二十六页哦2.药
17、物本身药物本身营养因素营养因素许多药剂配方成分中往往含有微生物生长繁殖所需要的营养物质，许多药剂配方成分中往往含有微生物生长繁殖所需要的营养物质，比如各种碳源、氮源、无机盐等，如果有足够的营养物质存在时，比如各种碳源、氮源、无机盐等，如果有足够的营养物质存在时，就会使微生物大量生长起来，引起药物变质失效。就会使微生物大量生长起来，引起药物变质失效。水分的含量水分的含量各种药物制剂都有一定含水量的限定标准，如果药物中的含水量各种药物制剂都有一定含水量的限定标准，如果药物中的含水量超过标准，遇到适宜的温度，微生物又会大量生长繁殖，影响药超过标准，遇到适宜的温度，微生物又会大量生长繁殖，影响药物质量
18、。物质量。第二十页，讲稿共二十六页哦贮藏温度和PHl温度：温度：在在-5-56060这一范围内，微生物都可以生长而引起药物变质，这一范围内，微生物都可以生长而引起药物变质，在这一范围外，微生物生长就受到抑制，所以我们贮藏药物可以选择在这一范围外，微生物生长就受到抑制，所以我们贮藏药物可以选择这一温度范围外。这一温度范围外。lPHPH值：值：各种微生物需要的最适各种微生物需要的最适PHPH值是不一样的，多数细菌、放线值是不一样的，多数细菌、放线菌适宜于中性、偏碱性的环境（菌适宜于中性、偏碱性的环境（PH6.5-7.5PH6.5-7.5），而大多数的真菌是），而大多数的真菌是比较喜欢酸性的环境的（
19、比较喜欢酸性的环境的（PH3-6PH3-6），过酸过碱对微生物生长繁殖都），过酸过碱对微生物生长繁殖都是不利的，所以根据这点我们可以通过控制是不利的，所以根据这点我们可以通过控制PHPH来防止药物变质。来防止药物变质。第二十一页，讲稿共二十六页哦3.3.包装设计包装设计l如果我们使用单个包装或小包装避免或减少微生物对如果我们使用单个包装或小包装避免或减少微生物对药物的污染，但是这样成本就会高一些，而且操作复药物的污染，但是这样成本就会高一些，而且操作复杂得多，这就要我们衡量一下是否值得采用避免染菌杂得多，这就要我们衡量一下是否值得采用避免染菌的包装了。的包装了。第二十二页，讲稿共二十六页哦4.
20、4.其他因素其他因素l其他因素影响着药物的变质，比如氧化还原其他因素影响着药物的变质，比如氧化还原电位、在药物中是否有加入防腐剂或抗菌电位、在药物中是否有加入防腐剂或抗菌剂等等。剂等等。第二十三页，讲稿共二十六页哦第三节第三节 防止微生物污染药物的措施防止微生物污染药物的措施l为了防止由微生物污染引起的药物变质，国际上在为了防止由微生物污染引起的药物变质，国际上在7070年代初就提出了年代初就提出了药物生产的优良生产操作规程药物生产的优良生产操作规程，对，对药物生产进行药物生产进行GMPGMP管理，详细了解污染的来源，从而设管理，详细了解污染的来源，从而设计一个完好的配方和生产工艺，制定出合理
21、的规章制计一个完好的配方和生产工艺，制定出合理的规章制度，从各个环节采取防止微生物污染药物，用各种消度，从各个环节采取防止微生物污染药物，用各种消毒和卫生措施来防止微生物污染，使各类产品达到所毒和卫生措施来防止微生物污染，使各类产品达到所要求的卫生质量（包括稳定性及各种微生物参数）。要求的卫生质量（包括稳定性及各种微生物参数）。l主要的措施和方法包括：主要的措施和方法包括：第二十四页，讲稿共二十六页哦一、加强药物生产的管理一、加强药物生产的管理药物和生产的环境应符合卫生要求药物和生产的环境应符合卫生要求控制原、辅材料的质量控制原、辅材料的质量加强生产过程的管理加强生产过程的管理合理的包装设计与贮存合理的包装设计与贮存第二十五页，讲稿共二十六页哦二、加强卫生管理措施二、加强卫生管理措施提高对药品卫生质量重要性的认识提高对药品卫生质量重要性的认识建立健全各项卫生制度建立健全各项卫生制度加强卫生监督和产品检验加强卫生监督和产品检验第二十六页，讲稿共二十六页哦