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1、关于药物发现与药关于药物发现与药物筛选物筛选第1页，讲稿共46张，创作于星期三2一、药物研究的基本过程一、药物研究的基本过程药药物物发发现现起始阶段，寻找探索起始阶段，寻找探索临床前研究临床前研究制剂、药效、毒理制剂、药效、毒理程序化研究程序化研究临临床床研研究究临床资料临床资料临临床床应应用用应用资料积累应用资料积累第2页，讲稿共46张，创作于星期三新药研发技术路线新药研发技术路线药物靶点研究药物靶点研究活活 性性 化化 合合 物物候候 选选 药药 物物化学结构优化化学结构优化临床前研究临床前研究I 期临床研究期临床研究IV临床临床 上上 市市新药发现新药发现新新 药药临床研究临床研究新药上
2、市新药上市中药成分配伍研究中药成分配伍研究天然产物研究天然产物研究筛选模型研究筛选模型研究药物活性筛选药物活性筛选新药设计新药设计药物制剂研究药物制剂研究药物代谢研究药物代谢研究药物疗效研究药物疗效研究药物制备研究药物制备研究质量标准研究质量标准研究药物安全评价药物安全评价II 期临床研究期临床研究III期临床研究期临床研究中药新药研究中药新药研究 具有具有优势的领域；优势的领域；与国外同步发展的领域与国外同步发展的领域第3页，讲稿共46张，创作于星期三4二、药物发现的基本规律二、药物发现的基本规律方式方式途径途径举例举例偶然发现偶然发现 生产、生活生产、生活奎宁、强心甙、奎宁、强心甙、医疗实
3、践医疗实践丙戊酸钠、醋氨酚、丙戊酸钠、醋氨酚、研究过程研究过程青霉素、青霉素、主动寻找主动寻找 （药物筛选）（药物筛选）理论指导理论指导扎那米韦、中药扎那米韦、中药 定向研究定向研究半合成抗生素半合成抗生素药物筛选药物筛选全新药物全新药物 第4页，讲稿共46张，创作于星期三5三、药物发现的基本特点三、药物发现的基本特点方式方式特点特点优缺点优缺点偶然发现偶然发现 有效有效不可控过程不可控过程直接直接无规律可循无规律可循机遇机遇偶然事件偶然事件主动寻找主动寻找 （药物筛选）（药物筛选）发挥人类优势发挥人类优势随机事件，规模效应随机事件，规模效应借助有利条件借助有利条件过程可控、条件可控过程可控、
4、条件可控选择特定目标选择特定目标绩效绩效/工作工作 比低比低第5页，讲稿共46张，创作于星期三6新药的类型和发现的特点新药的类型和发现的特点类型 创新特点 发现途径 创新产品创新产品 新型制剂新型制剂 剂型研究剂型研究复方配伍复方配伍 理论研究理论研究 新适应症新适应症 药物筛选药物筛选部分部分创新药物创新药物 优化结构提高疗效优化结构提高疗效 定向筛选定向筛选机理相同结构不同机理相同结构不同 定向研究定向研究同样机制用途不同同样机制用途不同 药物筛选药物筛选创新药物创新药物 新靶点，新化合物新靶点，新化合物 新靶点，已知化合物新靶点，已知化合物 随机筛选随机筛选已知靶点，新化合物已知靶点，新
5、化合物 第6页，讲稿共46张，创作于星期三7药物发现的技术概览药物发现的技术概览第7页，讲稿共46张，创作于星期三8四、药物筛选的基本概念四、药物筛选的基本概念药物筛选药物筛选采用适当的方法，对可能作为药物使用的采用适当的方法，对可能作为药物使用的物质（样品）进行生物活性、药理作用及物质（样品）进行生物活性、药理作用及药用价值的评价过程。药用价值的评价过程。第8页，讲稿共46张，创作于星期三9五、药物发现简史五、药物发现简史 药物起源 1神农尝百草的传说神农尝百草的传说神农乃教民播种五谷神农乃教民播种五谷尝百草尝百草滋味滋味当此之时，一日而遇七十毒。当此之时，一日而遇七十毒。淮南子淮南子务修训
6、务修训神农氏以赭鞭鞭草木，始尝百草神农氏以赭鞭鞭草木，始尝百草始有百药。始有百药。史记史记补三皇本纪补三皇本纪第9页，讲稿共46张，创作于星期三10药物发现简史药物发现简史 药物起源 2大约古人一有病，最初只好这样尝大约古人一有病，最初只好这样尝一点，那样尝一点，吃了有毒的就死，一点，那样尝一点，吃了有毒的就死，吃了不相干的就无效，吃了不相干的就无效，有的竟吃到了有的竟吃到了对症的好起来，于是知道这是对于某些对症的好起来，于是知道这是对于某些病痛的药。这样积累下去，乃有草创的病痛的药。这样积累下去，乃有草创的记录，后来渐成庞大的书，如记录，后来渐成庞大的书，如本草纲本草纲目目就是。就是。鲁迅鲁
7、迅南腔北调集南腔北调集经验经验第10页，讲稿共46张，创作于星期三11药物发现简史药物发现简史 现代药理学 1优势和局限性优势和局限性扩大药物筛选范围和规模扩大药物筛选范围和规模降低药物研究的风险降低药物研究的风险种属差异和病理变化的特殊性种属差异和病理变化的特殊性技术要求高，病理模型有限技术要求高，病理模型有限实验动物的应用实验动物的应用正常动物模型正常动物模型病理动物模型病理动物模型自发性病理动物模型自发性病理动物模型实验性病理动物模型实验性病理动物模型第11页，讲稿共46张，创作于星期三12药物发现简史药物发现简史 现代药理学 2组织器官实验、分子药理药理学、细胞生物学组织器官实验、分子
8、药理药理学、细胞生物学机能实验机能实验药物作用机理研究药物作用机理研究病理机制研究病理机制研究药理作用选择性研究药理作用选择性研究优势和局限性优势和局限性减少筛选药物用量提高筛选效率减少筛选药物用量提高筛选效率减少动物用量和实验干扰减少动物用量和实验干扰种属差异和病理变化的特殊性种属差异和病理变化的特殊性观察指标局限和手工操作过程观察指标局限和手工操作过程第12页，讲稿共46张，创作于星期三13药物发现简史药物发现简史 高通量药物筛选 基本特点基本特点微量化（反应体系、样品用量）微量化（反应体系、样品用量）自动化（自动操作系统）自动化（自动操作系统）大规模（数千大规模（数千数万数万/日）日）分
9、子细胞模型（分子靶点）分子细胞模型（分子靶点）计算机管理（生物信息、数据处理）计算机管理（生物信息、数据处理）样品库（大量样品）样品库（大量样品）优势和局限性优势和局限性高效、低耗自动化程度高高效、低耗自动化程度高机理明确、结果误差小机理明确、结果误差小信息量大、比较范围大信息量大、比较范围大药理作用不明确药理作用不明确第13页，讲稿共46张，创作于星期三14药物发现简史药物发现简史 药物筛选方法比较 原始方法原始方法现代方法现代方法高通量筛选高通量筛选观察对象观察对象人人动物动物细胞、分子细胞、分子筛选规模筛选规模零散零散小规模小规模100/1000/1000/日日筛选方向筛选方向随机随机定
10、向定向随机随机/一药多筛一药多筛样品用量样品用量不定不定1 15 5克克1 15 5微克微克结果特点结果特点直接直接药效明确药效明确机理明确机理明确第14页，讲稿共46张，创作于星期三15药物发现简史药物发现简史 药物筛选方法比较药物筛选方法比较 原始方法原始方法现代方法现代方法高通量筛选高通量筛选基本技术基本技术人体反应人体反应动物实验动物实验自动化自动化作用类型作用类型药效学药效学实验药效学实验药效学分子靶点分子靶点理论基础理论基础临床医学临床医学药理学药理学反向药理学反向药理学筛选形式筛选形式不定不定简单重复简单重复系统筛选系统筛选结果评价结果评价治疗作用治疗作用药理作用药理作用作用机理
11、作用机理第15页，讲稿共46张，创作于星期三16六、高通量药物筛选六、高通量药物筛选概念概念什么是高通量药物筛选？什么是高通量药物筛选？高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评价方法高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评价方法（模型），通过自动化手段，对大量样品进行生物活性或药理（模型），通过自动化手段，对大量样品进行生物活性或药理作用的检测，发现新药的过程。高通量药物筛选的规模至少为作用的检测，发现新药的过程。高通量药物筛选的规模至少为每日筛选数千个样品。每日筛选数千个样品。第16页，讲稿共46张，创作于星期三17高通量药物筛选高通量药物筛选理论基础理论基础 传统药理学研究传统
12、药理学研究反向药理学研究反向药理学研究动物模型动物模型药物作用分子靶点药物作用分子靶点药效学筛选药效学筛选活性化合物活性化合物活性化合物活性化合物作用机理研究作用机理研究分子细胞水平研究分子细胞水平研究药效学研究药效学研究 作用机理研究作用机理研究疾病相关动物模型研究疾病相关动物模型研究药药 物物 开开 发发 研研 究究第17页，讲稿共46张，创作于星期三18现代药物发现的理论基础现代药物发现的理论基础药理学与反向药理学药理学与反向药理学l传统药物的传统理论传统药物的传统理论l现代药物的药理学基础指导新药发现现代药物的药理学基础指导新药发现l基于靶点的药物发现反向药理学尚未基于靶点的药物发现反
13、向药理学尚未成熟成熟由点到面的认识缺乏规律性认识由点到面的认识缺乏规律性认识由靶点到效应的规律认识不足由靶点到效应的规律认识不足第18页，讲稿共46张，创作于星期三19七、药物靶点及其研究现状七、药物靶点及其研究现状药物靶点的定义药物靶点的定义所所谓谓药药物物靶靶点点，简简单单的的定定义义就就是是指指那那些些能能够够与与特特定定药药物物特特异异性性结结合合并并产产生生特特定定作作用用（主主要要是是指指调调节节生生理理功功能能，改改变变病病理理过过程程，缓缓解解疾疾病病症症状状，治治疗疗疾疾病病等等作作用用）的的生生物物大大分分子子或或特特定定的的生生物物分子结构。分子结构。在在上上述述定定义义
14、中中有有两两个个重重要要的的前前提提条条件件，即即药药物物和和药药物物作作用用。没没有有药药物物存存在在或或没没有有认认识识药药物物作作用用之之前前，利利用用上上述述定定义义判判断断药药物物靶靶点点就就不不适适用用了了。因因此此，发发现现新新的的药药物物靶靶点点需需要要在在理理论论上上和和实实验验方方面面给给予予全全面面的的研研究究和和认认识识。这这也也是是当当前前许许多多研研究究人员面对人类基因组研究的成就盲目乐观的主要原因。人员面对人类基因组研究的成就盲目乐观的主要原因。第19页，讲稿共46张，创作于星期三20药物靶点及其研究现状药药物物药药物物靶靶点点生生理理调调节节解解除除疾疾病病药物
15、靶点数据库：http:/ J,Ryser S.The role of innovation in drug development.Nat Biotechnol.1997 Dec;15(13):1318-9.靶点类型靶点类型 Types of drug targets Types of drug targets NoNoBacterial Bacterial Infections Infections （BACTERIABACTERIA）2424Blood and Bloodforming Organs Blood and Bloodforming Organs 2424Fungal Fung
16、al Infection Infection （FUNGALFUNGAL）5 5Gastrointestinal Function Gastrointestinal Function 1414Hormones and Hormone Antagonists Hormones and Hormone Antagonists 4646Immunomodulation Immunomodulation 1616Inflammation Inflammation 3636Neoplastic diseases Neoplastic diseases 3838Parasitic Parasitic In
17、fections Infections(malaria(malaria/protozoal/protozoal/helminthiasis)helminthiasis)（PARASITICSPARASITICS）1919Renal and Cardiovascular Functions Renal and Cardiovascular Functions 3939Synaptic and Neuroeffector Junctional Site and Contract Nervous System Synaptic and Neuroeffector Junctional Site an
18、d Contract Nervous System 4141The Vitamins The Vitamins 1010Uterine Motility Uterine Motility 8 8Viral Viral Infections Infections （VIRUSVIRUS）1010Total Total （microbe targets:58 17.6%;human:82.4%microbe targets:58 17.6%;human:82.4%）330第21页，讲稿共46张，创作于星期三22lFigure3.Molecular targets of drug therapy.C
19、lassification according to biochemical criteria.Based on a modern standard work of pharmacology,the molecular targets of all known drugs that have been characterized as safe and effective have been collected and listed according to their biochemical nature(62).lJrgenDrews.DrugDiscovery:AHistoricalPe
20、rspective.Science2000;287(5640):1960-1964 已知药物靶点生物学分类已知药物靶点生物学分类第22页，讲稿共46张，创作于星期三234.4.药物靶点与新药发现药物靶点与新药发现关于药物靶点关于药物靶点l概念错误概念错误导致药物研究投入增大。成功率降低导致药物研究投入增大。成功率降低 药物靶点；候选靶点；潜在靶点；药物靶点；候选靶点；潜在靶点；功能蛋白功能蛋白l药物靶点药物靶点特异性靶点，主导靶点，优势靶点，特异性靶点，主导靶点，优势靶点，非特异靶点非特异靶点第23页，讲稿共46张，创作于星期三24药物靶点的基本特点药物靶点的基本特点药物靶点药物靶点根根据据目
21、目前前已已经经认认识识的的约约500500种种药药物物靶靶点点进进行行分分析析，药药物物靶靶点点必必须具备的生物学特征主要表现在以下方面：须具备的生物学特征主要表现在以下方面：a a、属属于于生生物物学学大大分分子子（通通常常为为蛋蛋白白质质），可可以以单单独独存存在在或或形形成聚合体存在；成聚合体存在；b b、具具有有可可以以与与其其他他物物质质（主主要要是是外外源源性性或或内内源源性性小小分分子子物物质质）相结合的部位或位点；相结合的部位或位点；c c、该该物物质质的的结结构构可可以以发发生生变变化化，而而且且是是在在与与小小分分子子结结合合后后发发生生变化，正常情况下，这种变化通常是可逆
22、的；变化，正常情况下，这种变化通常是可逆的；第24页，讲稿共46张，创作于星期三25药物靶点的基本特点药物靶点的基本特点药物靶点药物靶点d d、该该大大分分子子可可以以通通过过结结构构的的变变化化，在在生生理理条条件件下下发发挥挥生生理理调节功能，引起机体某些功能或表现的变化；调节功能，引起机体某些功能或表现的变化；e e、该该物物质质结结构构状状态态变变化化产产生生的的生生理理效效应应在在复复杂杂调调节节过过程程或或作作用通路中具有主导作用；用通路中具有主导作用；f f、病病理理条条件件下下该该物物质质的的表表达达、活活性性、结结构构或或特特性性可可以以发发生生变化，这种变化可以是原发性，也
23、可以是继发性的。变化，这种变化可以是原发性，也可以是继发性的。g g、在在体体内内可可能能存存在在内内源源性性与与之之结结合合的的小小分分子子（内内源源性性配配基基）或或外源性配基，其配基的作用已经被认识。外源性配基，其配基的作用已经被认识。第25页，讲稿共46张，创作于星期三26药物靶点及其研究现状药物靶点及其研究现状药物靶点的分类药物靶点的分类药药物物靶靶点点：能能够够与与特特定定药药物物特特异异性性结结合合并并产产生生治治疗疗疾疾病病作作用用或或调调节节生生理理功功能能作作用用的的生生物物大大分分子子或或生生物物分分子子结结构。构。候候选选药药物物靶靶点点：符符合合药药物物靶靶点点的的基
24、基本本特特点点，但但还还没没有有发发现现特特异异的药物的生物大分子或生物分子结构。的药物的生物大分子或生物分子结构。潜在药物靶点：部分符合候选靶点的条件。潜在药物靶点：部分符合候选靶点的条件。第26页，讲稿共46张，创作于星期三27药物靶点及其研究现状药物靶点及其研究现状以以上上条条件件基基本本上上摆摆脱脱药药物物和和作作用用的的限限制制，可可以以通通过过对对生生理理条条件件下下的的物物质质信信息息进进行行分分析析，然然后后判判断断是是否否可可以以确确定定为为药药物物靶靶点点。但但是是仍仍然然不不能能保保证证符符合合条条件件的的位位点点就就一一定定是是药药物物靶靶点点，仍仍然然需需要要对对其其
25、进进行行多多方方面面的的研研究究。对对于于全全部部或或部部分分满满足足以以上上要要求求的的蛋蛋白白质质或或其其他他生生物物大大分分子子，可可以以作作为为候候选选药药物物靶靶点点进进行行研研究究，特特别别是是需需要要进进行行生物学的实验研究。生物学的实验研究。以以上上药药物物靶靶点点的的基基本本条条件件实实际际上上并并不不能能反反映映药药物物靶靶点点的的生生物物学学特特征征，通通过过生生物物信信息息学学技技术术和和方方法法，对对已已知知靶靶点点的的规规律律性性分分析析，发发现现更更多多新新的的靶靶点点生生物物学学特特征征，如如结结构构特特征征，氨氨基基酸酸序序列列特特征等，将会有利于促进药物靶点
26、的发现。征等，将会有利于促进药物靶点的发现。第27页，讲稿共46张，创作于星期三28八、样品数据库信息表八、样品数据库信息表第28页，讲稿共46张，创作于星期三29高通量筛选的规模高通量筛选的规模96 孔微板384孔微板1536孔板第29页，讲稿共46张，创作于星期三30963848641536第30页，讲稿共46张，创作于星期三31高通量药物筛选成本高通量药物筛选成本第31页，讲稿共46张，创作于星期三32九、高通量药物筛选基本程序九、高通量药物筛选基本程序模型优化模型优化Assay Optimization建立模型建立模型Assay Development活性筛选活性筛选Screening
27、分析技术分析技术Assay Technologies分析方法微量化分析方法微量化Assay Miniaturization筛选结果筛选结果Profiling活性化合物活性化合物Quality Leads样品准备样品准备Compound Archive第32页，讲稿共46张，创作于星期三33高通量药物筛选一般过程初初初初 筛筛筛筛复复 筛筛深入筛选深入筛选深入筛选深入筛选新药开发新药开发新药开发新药开发临床前研究临床前研究临床前研究临床前研究临床研究临床研究临床研究临床研究活性化合物活性化合物活性化合物活性化合物Active CompoundsActive CompoundsActive Com
28、poundsActive Compounds确证筛选确证筛选确证筛选确证筛选活性样品活性样品活性样品活性样品HitsHitsHitsHits先导化合物先导化合物先导化合物先导化合物Lead compoundsLead compoundsLead compoundsLead compounds候选药物候选药物候选药物候选药物CandidateCandidateCandidateCandidate第33页，讲稿共46张，创作于星期三34十、先导化合物评价(Evaluation of lead compounds)l活性评价：活性评价：分子细胞功能评价分子细胞功能评价生理作用评价生理作用评价药理学作
29、用评价药理学作用评价病理条件下评价病理条件下评价第34页，讲稿共46张，创作于星期三35先导化合物评价（2）(Evaluation of lead compounds)系统评价：系统评价：靶点作用强度靶点作用强度靶点选择性靶点选择性相应作用表现相应作用表现ADME/TADME/T品质品质已知同类研究地位已知同类研究地位整体动物实验观察整体动物实验观察第35页，讲稿共46张，创作于星期三36十一、关于筛选模型(The model of drug screening)l筛选模型的基本要求：筛选模型的基本要求：与人类疾病相同和相近的病因、症状；与人类疾病相同和相近的病因、症状；有明确的观察指标有明确
30、的观察指标良好的可操作性良好的可操作性l筛选模型的局限性筛选模型的局限性，种属差异，病因差异，环境差异，症状差异，药物反应差异种属差异，病因差异，环境差异，症状差异，药物反应差异l筛选模型的研究方向筛选模型的研究方向反映人类疾病病因、症状的动物模型反映人类疾病病因、症状的动物模型反映药物作用的动物模型反映药物作用的动物模型非动物模型非动物模型第36页，讲稿共46张，创作于星期三37十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discovery)l以化合物为中心的药物设计以化合物为中心的药物设计（compound-centereddrugdesign）l一个化合物通过多种方
31、法中的一种进行鉴别，一个化合物通过多种方法中的一种进行鉴别，并探讨其生物学特征，如果该化合物表现出理想并探讨其生物学特征，如果该化合物表现出理想的药物活性，即可进入进一步的开发。的药物活性，即可进入进一步的开发。第37页，讲稿共46张，创作于星期三38十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discovery)l以化合物为中心的药物设计以化合物为中心的药物设计l天然及合成的化合物天然及合成的化合物l天然配体的类似物天然配体的类似物第38页，讲稿共46张，创作于星期三39十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discovery)l以靶点为中心
32、的药物设计以靶点为中心的药物设计（target-centereddrugdesign）l是目前应用更为普遍的模式，其第一步是确定是目前应用更为普遍的模式，其第一步是确定假定的药物靶点。潜在的靶点可能是一个参与病假定的药物靶点。潜在的靶点可能是一个参与病程的受体，一种发挥关键作用的酶，或者是疾病程的受体，一种发挥关键作用的酶，或者是疾病通路中的另外一种重要的生物分子。一旦靶点确通路中的另外一种重要的生物分子。一旦靶点确定，研究人员就开始寻找与靶点相互作用的化合定，研究人员就开始寻找与靶点相互作用的化合物，如激动剂、拮抗剂、调节剂。物，如激动剂、拮抗剂、调节剂。第39页，讲稿共46张，创作于星期三
33、40十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discovery)l以靶点为中心的药物设计以靶点为中心的药物设计（target-centereddrugdesign）l高通量筛选高通量筛选l组合化学组合化学l基于结构的药物设计基于结构的药物设计l先导物的优化先导物的优化第40页，讲稿共46张，创作于星期三41十二、筛选策略研究(Strategy for drug discovery)l随机筛选策略：随机筛选策略：具体评价，积累资料，形成资源，谋取长期发展积累具体评价，积累资料，形成资源，谋取长期发展积累HTS的早期研究策略，希望通过但一靶点的筛选获得药物或先导的早期研究
34、策略，希望通过但一靶点的筛选获得药物或先导事实证明，这种方法成功率并不高，但筛选的资料和后期结果具有事实证明，这种方法成功率并不高，但筛选的资料和后期结果具有非常重要的意义。非常重要的意义。数据库的建立已经开始表现出发展的优势。数据库的建立已经开始表现出发展的优势。第41页，讲稿共46张，创作于星期三42筛选策略研究(Strategy for drug discovery)l集中目标化合物筛选策略集中目标化合物筛选策略 主要集中目标化合物，提高成功率，技术和方法:通过计算机辅助筛选，排除法优于挑选法。第42页，讲稿共46张，创作于星期三43筛选策略研究(Strategy for drug di
35、scovery)l集中目标疾病的治疗药物策略：集中目标疾病的治疗药物策略：针对疾病进行多方面和多靶点的筛选，通过综合评价的方法获得理想的筛选结果。该策略一般以具体的疾病或某一方面的症状为主要目标，筛选相应的化合物。第43页，讲稿共46张，创作于星期三44筛选策略研究(Strategy for drug discovery)l活性提示天然产物研究策略：活性提示天然产物研究策略：快速分离、HTS活性评价、提供可能信息、获得明确的活性成分。该策略从1999年开始策划，2000年开始准备和尝试；大规模进行小量连续分离和HTS活性筛选，积累了大量资料；根据活性研究活性化合物，经3-5个循环，已经获得活性化合物。已经被国际社会接受并应用。第44页，讲稿共46张，创作于星期三45ThankThank you!第45页，讲稿共46张，创作于星期三感谢大家观看第46页，讲稿共46张，创作于星期三