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1、关于新生儿缺氧缺血性脑病诊治进展第1页，讲稿共30张，创作于星期二一一.缺氧缺血性脑损伤的发病机理缺氧缺血性脑损伤的发病机理1.急性损伤急性损伤 缺氧缺血后导致细胞能量代谢障碍缺氧缺血后导致细胞能量代谢障碍,结果是结果是:（1）高能磷酸储备被耗竭）高能磷酸储备被耗竭（2）乳酸堆积）乳酸堆积（3）细胞结构与功能不能维持）细胞结构与功能不能维持（4）瀑布样反应，钙离子内流，导致细胞坏）瀑布样反应，钙离子内流，导致细胞坏死与凋亡死与凋亡第2页，讲稿共30张，创作于星期二2.继发性脑损伤继发性脑损伤 可在宫内或生后开始，在急性损伤后可在宫内或生后开始，在急性损伤后624 小时发生：小时发生：（1）凋亡
2、逐渐加重，再次发生能量衰竭）凋亡逐渐加重，再次发生能量衰竭（2）氧自由基和再灌注损伤）氧自由基和再灌注损伤（3）炎性介质（）炎性介质（IL-1,TNF)毒性作用。毒性作用。第3页，讲稿共30张，创作于星期二二二.根据发病机理对干预的指导根据发病机理对干预的指导1.HIE发病机理最早最根本的是能量代谢障碍，发病机理最早最根本的是能量代谢障碍，随后发生一系列瀑布反应。随后发生一系列瀑布反应。2.缺氧缺血后神经细胞死亡以凋亡为主，严重缺氧缺血后神经细胞死亡以凋亡为主，严重缺氧缺血产生坏死，坏死进展快，缺氧缺血产生坏死，坏死进展快，5天内即天内即停止。抓紧生后三天内治疗对防治坏死最停止。抓紧生后三天内
3、治疗对防治坏死最为重要。为重要。第4页，讲稿共30张，创作于星期二3.凋亡进展慢，持续时间长，是可逆的，阻断凋亡进展慢，持续时间长，是可逆的，阻断凋亡可减少神经后遗症。凋亡可减少神经后遗症。4.HIE病理生理改变复杂，非一药一方所能奏病理生理改变复杂，非一药一方所能奏效，治疗应是综合性的。效，治疗应是综合性的。5.神经细胞修复慢，治疗应较长时间，尤其对神经细胞修复慢，治疗应较长时间，尤其对重度和部分中度重度和部分中度HIE。第5页，讲稿共30张，创作于星期二三三.Perlman对对HIE 干预策略的建议干预策略的建议美国纽约市康内尔大学医学院儿科教授美国纽约市康内尔大学医学院儿科教授美国儿科学
4、会神经学组组长美国儿科学会神经学组组长发表于：发表于：Pediatrics,2006;117:3 Clinic Therapy,2006;28(9)第6页，讲稿共30张，创作于星期二1.治疗应针对坏死和凋亡两个不同病理过程给治疗应针对坏死和凋亡两个不同病理过程给与不同干预措施；与不同干预措施；2.早期明确诊断，早期治疗；早期明确诊断，早期治疗；3.重视支持治疗重视支持治疗,保证脑组织得到足够的保证脑组织得到足够的 灌注灌注和营养；和营养；4.给与各种可能的干预，停止脑损伤继续发展。给与各种可能的干预，停止脑损伤继续发展。第7页，讲稿共30张，创作于星期二四四.Perlman对今后干预研究的设想
5、对今后干预研究的设想1.在开始治疗研究前列出需要解决的关键问题；在开始治疗研究前列出需要解决的关键问题；2.明确重要问题的研究设计；明确重要问题的研究设计；3.确定总的治疗原则和神经保护治疗各个重要确定总的治疗原则和神经保护治疗各个重要策略；策略；4.确定今后研究要达到的目的；确定今后研究要达到的目的；5.建立临床科研协作网；建立临床科研协作网；6.对亚低温治疗继续进行研究。对亚低温治疗继续进行研究。第8页，讲稿共30张，创作于星期二五五.治疗原则与要求治疗原则与要求(国内国内,90年代年代)1.尽量争取早治尽量争取早治,生后生后6小时内最长不超过小时内最长不超过24小小时。时。2.治疗应采取
6、综合措施治疗应采取综合措施,保证机体内环境稳定保证机体内环境稳定和各脏器功能正常运转和各脏器功能正常运转(三支持三支持,三对症三对症)。3.治疗应及时认真治疗应及时认真,每项干预措施必须确实达每项干预措施必须确实达到目的。到目的。第9页，讲稿共30张，创作于星期二4.必须有足够疗程，中度必须有足够疗程，中度1428天，重度可延天，重度可延长至长至28天以上。天以上。5.治疗过程中仔细检查神经症状变化，随时评治疗过程中仔细检查神经症状变化，随时评估病情好转程度，判定疗效。估病情好转程度，判定疗效。6.对治疗要有信心，争取家长配合。对治疗要有信心，争取家长配合。第10页，讲稿共30张，创作于星期二
7、六六.如何做到早期诊断如何做到早期诊断临床诊断临床诊断 1.详细了解分娩经过，窒息程度，复苏过程；详细了解分娩经过，窒息程度，复苏过程；2.重度重度HIE根据生后昏迷，惊厥，呼吸不规律，便可根据生后昏迷，惊厥，呼吸不规律，便可诊断；诊断；3.中度中度HIE根据有无意识障碍，肌张力改变，原始反根据有无意识障碍，肌张力改变，原始反射异常来诊断，射异常来诊断，上述神经症状持续至生后上述神经症状持续至生后3小时以上便可认为有小时以上便可认为有脑损伤。脑损伤。第11页，讲稿共30张，创作于星期二确定诊断确定诊断 1.脐动脉血气脐动脉血气pH35；5.28天后仍未达到上述要求天后仍未达到上述要求,可每月用
8、神经保可每月用神经保护药和护药和/或高压氧或高压氧710天天,用至神经症状消失用至神经症状消失或或6个月时个月时,同时做康复治疗；同时做康复治疗；6.生后三个月或六个月时复查生后三个月或六个月时复查MR或或CT。第16页，讲稿共30张，创作于星期二九九.HIE治疗国外研究动态治疗国外研究动态（1970年年2010年）年）1.传统的保守理念：神经细胞损伤不能修复，传统的保守理念：神经细胞损伤不能修复，死亡不能再生，治疗无效；死亡不能再生，治疗无效；2.上世纪上世纪7080年代年代:研究预报预后；研究预报预后；3.8090年代中期年代中期:研究瀑布反应研究瀑布反应,钙离子通钙离子通道阻断剂道阻断剂
9、,兴奋性氨基酸抑制剂；兴奋性氨基酸抑制剂；4.90年代中期年代中期至今至今:亚低温用于临床治疗亚低温用于临床治疗HIE。第17页，讲稿共30张，创作于星期二亚低温治疗亚低温治疗HIE的国外评价的国外评价1.是国外治疗是国外治疗HIE唯一方法唯一方法,近期疗效明显近期疗效明显,远远期疗效尚未肯定；期疗效尚未肯定；2.亚低温是魔瓶里跳出来的神仙吗亚低温是魔瓶里跳出来的神仙吗?统计全美统计全美NICU仅仅6.4%用亚低温治疗用亚低温治疗,其中其中76.9%是大学附属医院是大学附属医院(Am J Perinatol.2007)。3.HIE病理复杂病理复杂,不是亚低温都能解决不是亚低温都能解决,亚低温亚
10、低温疗效并不令人十分满意疗效并不令人十分满意(Perlman)。第18页，讲稿共30张，创作于星期二亚低温疗效比较亚低温疗效比较(中、重度脑病中、重度脑病)NICHD TOBY 复旦对照亚低温对照亚低温对照亚低温病死率32%37%27%26%29%20%致残率50%30%58%39%28%14%智障率39%25%35%24%-第19页，讲稿共30张，创作于星期二亚低温疗效比较亚低温疗效比较 新西兰 中国 美国 英国对照 低温 对照 低温 对照 低温 对照 低温病死率（%）3833292033372726存活率（%）6872718068789490BAYLEY 703930 -39253524脑
11、瘫（%）3119191030194128失明（%）1710 -147117听力损伤（%）58 -6464 （摘自：（摘自：”新生儿缺氧缺血性脑病新生儿缺氧缺血性脑病”第二版，第二版，359页，邵肖梅教授提供）页，邵肖梅教授提供）第20页，讲稿共30张，创作于星期二最近报道最近报道 Lancet Neurol Apr 2011美国美国John Hopkins University NICU亚低温治疗亚低温治疗HIE疗效疗效:减少脑瘫及其他神经后遗症发生率减少脑瘫及其他神经后遗症发生率40%；减少减少HIE病死率病死率30%。第21页，讲稿共30张，创作于星期二英国牛津大学提出英国牛津大学提出4.
12、发展中国家用亚低温的伦理与临床问题发展中国家用亚低温的伦理与临床问题 a.既往亚低温很少在发展中国家开展；既往亚低温很少在发展中国家开展；b.发展中国家产前保健发展中国家产前保健,接生方法接生方法,复苏技术复苏技术,婴儿体质与发达国家不一样；婴儿体质与发达国家不一样；c.发展中国家社会习俗发展中国家社会习俗,人文思想人文思想,宗教信仰宗教信仰与发达国家不一样与发达国家不一样,人民是否能接受亚低温人民是否能接受亚低温治疗尚需调查研究。治疗尚需调查研究。第22页，讲稿共30张，创作于星期二十十.国外神经生物学研究进展国外神经生物学研究进展1.HIBD动物模型制作改进动物模型制作改进 a.不同缺氧时
13、间形成不同程度脑损伤；不同缺氧时间形成不同程度脑损伤；b.延续观察至损伤后几周甚至几月，评估损延续观察至损伤后几周甚至几月，评估损伤的长期结局；伤的长期结局；c.对预防和治疗提供有价值的证据，对预防和治疗提供有价值的证据，d.有可能观察药物对脑损伤的影响和作用。有可能观察药物对脑损伤的影响和作用。第23页，讲稿共30张，创作于星期二2.生物标记法生物标记法(Biomarker)的广泛应用的广泛应用 a.识别各种不同来源识别各种不同来源,不同功能的祖细及不同功能的祖细及其分化成的各种成熟细胞；其分化成的各种成熟细胞；b.观察神经元和胶质细胞的增殖观察神经元和胶质细胞的增殖,分化和分化和移行至损伤
14、部位的途径；移行至损伤部位的途径；c.研究治疗对未成熟细胞衍生和移行的研究治疗对未成熟细胞衍生和移行的影响。影响。第24页，讲稿共30张，创作于星期二3.室管膜下区的发现室管膜下区的发现 (Subventricular Zone,SVZ)a.是脑内前体细胞是脑内前体细胞(祖细胞祖细胞)的积聚处的积聚处,位于侧位于侧脑室与齿状回之间；脑室与齿状回之间；b.在人类妊娠第三期发育明显在人类妊娠第三期发育明显,被认为是生被认为是生发基质的一部分；发基质的一部分；c.内含各种不同阶段内含各种不同阶段,不同谱系的未成熟细不同谱系的未成熟细胞；胞；d.新生脑新生脑SVZ内的细胞数量较成人多。内的细胞数量较成
15、人多。第25页，讲稿共30张，创作于星期二4.新的神经生物理念新的神经生物理念缺氧缺血后可激活缺氧缺血后可激活SVZ内前体细胞，加快增内前体细胞，加快增殖速度，使殖速度，使SVZ内前体细胞数量增多。内前体细胞数量增多。HI 损伤损伤SVZ前体细胞增生前体细胞增生新生神新生神经元增多经元增多从从SVZ移行至嗅球移行至嗅球白质白质损伤区损伤区此过程需神经营养因子，间质细胞衍生因子此过程需神经营养因子，间质细胞衍生因子(SDF-1),细胞外基质参与。细胞外基质参与。第26页，讲稿共30张，创作于星期二5.缺氧缺血后脑的自身修复缺氧缺血后脑的自身修复HI 后第三天开始后第三天开始,持续一周持续一周,损
16、伤区周围神经损伤区周围神经干细胞大量增生；干细胞大量增生；SVZ内前体细胞也大量增加内前体细胞也大量增加,分化为神经元分化为神经元和少胶质细胞；和少胶质细胞；损伤后数周至数月损伤后数周至数月,SVZ前体细胞池扩大前体细胞池扩大,产产生新的细胞代替受损的细胞。生新的细胞代替受损的细胞。第27页，讲稿共30张，创作于星期二今后研究进展的设想今后研究进展的设想1.组织全国性或跨国性多中心协作组织全国性或跨国性多中心协作2.产儿协作，在产程中及早发现缺氧性脑损伤产儿协作，在产程中及早发现缺氧性脑损伤的金指标，及时结束分娩；的金指标，及时结束分娩；3.根据新的神经生物学理念，研究有发展前景根据新的神经生
17、物学理念，研究有发展前景的神经保护药，开发细胞学治疗；的神经保护药，开发细胞学治疗；4.继续研究亚低温治疗，以及亚低温合并药物继续研究亚低温治疗，以及亚低温合并药物治疗的疗效研究。治疗的疗效研究。第28页，讲稿共30张，创作于星期二国外正在研究的有潜在前景的国外正在研究的有潜在前景的神经保护药神经保护药1.红细胞生成素红细胞生成素 8.左乙拉西坦左乙拉西坦2.别嘌醇别嘌醇 9.大麻素大麻素 10.兴奋性氨基酸拮抗剂兴奋性氨基酸拮抗剂3.氙氙11，氧自由基清除剂，氧自由基清除剂 11.氧自由基清除剂氧自由基清除剂4.褪黑素褪黑素5.N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸6.a2-肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 可乐定，右美托咪啶可乐定，右美托咪啶7.托吡酯托吡酯第29页，讲稿共30张，创作于星期二感谢大家观看第30页，讲稿共30张，创作于星期二