毒理学基本概念精选PPT.ppt

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1、关于毒理学基本概念课件第1页，讲稿共49张，创作于星期二第一节第一节 毒性和毒效应毒性和毒效应一、外源化学物和毒性一、外源化学物和毒性外源化学物（xenobiotics）是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。毒性（toxicity）是指化学物引起有害作用的固有的能力。化学物对机体健康引起的有害作用称为毒效应第2页，讲稿共49张，创作于星期二 中毒（poisoning）是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。毒物（toxic substance，poison,toxicant），是指在较

2、低的剂量下可导致机体损伤的物质，是法规管理的名词 Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandaremedy.-Paracelsus 第3页，讲稿共49张，创作于星期二第4页，讲稿共49张，创作于星期二毒物分类 按用途和分布范围分：工业化学品、食品添加剂、日用化学品、农用化学品、医用化学品、环境污染物、生物毒素、军事毒物、放射性物质 按化学结构、理化性质、毒性级别、毒作用性质和靶器官、毒作用生理生化机制等进行分类毒物分类目的：有助于了解毒物的化学和生物学特性、有

3、助于制定法规、有助于管理、有助于毒理学研究第5页，讲稿共49张，创作于星期二二、损害作用与非损害作用二、损害作用与非损害作用外源化学物对机体的损害作用（adverse effect），是指影响机体行为的生物化学改变,功能紊乱或病理损害,或者降低对外加环境应激的反应能力 外源化学物对机体的非损害作用（non-adverse effect）中，机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其它外界不利因素影响的易感性也不应增高 第6页，讲稿共49张，创作于星期二第二节第二节 外源化学物作用于外源化学物作用于人体的毒效应谱人体的毒效应谱一、毒效应谱一、毒效应谱(spectrum of to

4、xic effects)随剂量量增加可以表现为机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒甚至死亡 致癌、致突变和致畸胎作用 第7页，讲稿共49张，创作于星期二适应（adaptation）是机体对一种通常能引比有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低 抗性（resistance）用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性 耐受（tolerance）对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结果，导致对该化学物毒作用反应性降低的状态 第8页，讲稿共49张，创作于星期二二、毒作用分类二、毒作用分类 1.

5、速发性与迟发性作用(immediate effect and delayed effect)2.局部与全身作用(local effect and systemic effect)3.可逆与不可逆作用(reversible effect and irreversible effect)4.高敏感性(hypersensitivity)5.特异体质反应(idiosyncratic reaction)第9页，讲稿共49张，创作于星期二 三、选择性毒性、靶器官和三、选择性毒性、靶器官和高危险人群高危险人群选择性毒性(selective toxicity)是毒作用的普遍特点，可发生在物种之间、个体内(易感

6、器官为靶器官)和群体内(易感人群为高危险人群)靶器官(target organ):外源化学物可以直接发挥毒作用的器官 高危险人群(high risk group):易受环境因素损害的那部分易感人群 第10页，讲稿共49张，创作于星期二四、生物学标四、生物学标志生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志，效应标志和易感性标志 第11页，讲稿共49张，创作于星期二1.暴露生物学标志(biomarker of exposure)2.是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，

7、作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息 包括反映内剂量和生物效应剂量两类反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢物或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量如与外剂量相关或与毒作用效应相关，可评价暴露水平或建立生物阈限值 第12页，讲稿共49张，创作于星期二2.效应生物学标志（biomarker of effect）指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期生物效应（early bilological effect）、结构和/或功能改变（altered tructure/functon）、及疾病（disease）三类 提示与不同靶剂量的外源化学物

8、或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息3.易感生物学标志（biomarker of susceptibility）关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标 可用以筛检易感人群，保护高危人群第13页，讲稿共49张，创作于星期二Father of Modern ToxicologyFather of Modern ToxicologyParacelsus1564“Allthingsarepoisonous,onlythedosemakesitnon-poisonous.”DosealonedeterminestoxicityAll c

9、hemicalssynthetic or naturalhave the capacity to be toxic Dose THE KEY CONCEPT in Toxicology第三节第三节 剂量和剂量剂量和剂量-反应关系反应关系一、剂量和暴露特征一、剂量和暴露特征第14页，讲稿共49张，创作于星期二DoseThe magnitude of the toxic response is proportional to the concentration(how much)of the chemical at the target site.The concentration of a ch

10、emical at the target site is proportional to the dose.Four important processes control the amount of a chemical that reaches the target site.AbsorptionTissue distributionMetabolismExcretion 第15页，讲稿共49张，创作于星期二DoseDetermines Whether a Chemical Will Be Beneficial or Poisonous Beneficial DoseToxic DoseA

11、spirin300 1,000 mg1,000 30,000 mgVitamin A5000 units/day50,000 units/dayOxygen20%(Air)50 80%(Air)第16页，讲稿共49张，创作于星期二给予剂量(administered dose),又称潜在剂量(potential dose)应用剂量(applied dose)内剂量(internal dose),又称吸收剂量(absorbed dose)送达剂量(delivered dose)生物有效剂量(biologically effective dose),又称靶剂量(target dose)暴露剂量以单位

12、体重暴露外源化学物的量(如mg/kg体重)或环境中浓度(mg/m3空气或mg/L水)来表示 第17页，讲稿共49张，创作于星期二暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素1.暴露途径:经口、吸入和经皮 2.暴露期限:将动物实验按染毒期限分成急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验四个范畴3.暴露频率:一次染毒可引起严重的毒作用，分次染毒而总量相同可能不引起毒作用 第18页，讲稿共49张，创作于星期二ExposureIn order for a chemical to produce a biological effect,it must first reach a target indi

13、vidual(exposure pathway).Then the chemical must reach a target site within the body(toxicokinetics).Toxicity is a function of the effective dose(how much)of a foreign chemical(xenobiotic)at its target site,integrated over time(how long).Individual factors such as body weight will influence the dose

14、at the target siteX=第19页，讲稿共49张，创作于星期二ExposureRoute of ExposureThe route(site)of exposure is an important determinant of the ultimate dosedifferent routes may result in different rates of absorption.Dermal(skin)Inhalation(lung)Oral ingestion(Gastrointestinal)InjectionThe route of exposure may be imp

15、ortant if there are tissue-specific toxic responses.Toxic effects may be local or systemic第20页，讲稿共49张，创作于星期二ExposureTime of ExposureHow long an organism is exposed to a chemical is importantDuration and frequency contribute to dose.Both may alter toxic effects.Acute Exposure=usually entails a single

16、 exposureChronic Exposures=multiple exposures over time (frequency)第21页，讲稿共49张，创作于星期二第22页，讲稿共49张，创作于星期二二、剂量二、剂量-反应关系和量反应、质反应反应关系和量反应、质反应1剂量-效应关系(dose-effect relationship)或剂量-反应关系(dose-response relationship)即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加 剂量-反应关系研究在毒理学中有重要的意义 第23页，讲稿共49张，创作于星期二2效应和反应效

17、应(effect)是量反应（gradual response），表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示。反应(response)是质反应(quantal response)，指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。第24页，讲稿共49张，创作于星期二第25页，讲稿共49张，创作于星期二三、量反应和剂量三、量反应和剂量-效应曲线效应曲线1在游离器官/组织的量反应 2在整体动物的量反应 剂量-效应关

18、系曲线一般可呈现上升或下降的不同类型的曲线，呈双曲线型、直线型或S-形曲线等多种形状 从剂量-效应关系确定受试物的LOAEL 和NOAEL 第26页，讲稿共49张，创作于星期二四、质反应和剂量四、质反应和剂量-反应曲线反应曲线剂量-反应关系曲线的基本类型是 S-形曲线剂量-反应曲线反映了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布S-形曲线反映个体对外源化学物毒作用易感性的不一致性 当纵坐标标识单位由概率单位表示时，对称S形曲线即转换为直线 第27页，讲稿共49张，创作于星期二实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图反应关系的模式图

19、个体易感性：个体易感性：A，完全相同；，完全相同；B，成正态分布；，成正态分布；C，成偏态分布，成偏态分布 第28页，讲稿共49张，创作于星期二S形剂量形剂量-反应曲线向直线的转换反应曲线向直线的转换 第29页，讲稿共49张，创作于星期二第30页，讲稿共49张，创作于星期二 U 型曲线通常被称为毒物兴奋性剂量-反应关系曲线,即在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋)反应,而在高剂量条件下表现为抑制作用。这种刺激作用通常是在最初的抑制性反应之后,表现为对动态平衡破坏后的一种适度补偿 毒物兴奋性的剂量-反应关系可以是反U型或J型 五、毒物兴奋效应五、毒物兴奋效应（hormesis）描述毒物兴奋效应的

20、假想的剂量-反应曲线 第31页，讲稿共49张，创作于星期二第32页，讲稿共49张，创作于星期二六、时间因素六、时间因素发生效应前的时间 效应持续的时间 第33页，讲稿共49张，创作于星期二第四节第四节 毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值一、毒性参数和安全限值一、毒性参数和安全限值 一类为毒性上限参数，是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数。另一类为毒性下限参数，即观察到有害作用最低水平及最大无有害作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。毒性参数的测定是毒理学试验剂量效应关系和剂量反应关系研究的重要内容 第34页，讲稿共49张，创作于星期二1.致死剂量或浓度 指在急性毒

21、性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示绝对致死剂量或浓度(absolute lethal dose or concentration,LD100或LC100)半数致死剂量或浓度(median lethal dose or concentration,LD50或LC50)最小致死剂量或浓度(minimal lethal dose or concentration,MLD，LD01或MLC，LC01)最大非致死剂量或浓度(maximum non-lethal dose or concentration LD0或LC0)第35页，讲稿共49张，

22、创作于星期二第36页，讲稿共49张，创作于星期二2.观察到有害作用的最低水平(lowest observed adverse effect level,LOAEL)在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常（对照）机体是可以区别的。3.未观察到有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL)在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。第37页，讲稿共49张，创作于星期二第38页，讲稿共49张，创

23、作于星期二4.观察到作用的最低水平(lowest observed effect level,LOEL)在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种作用非有害作用（如治疗作用）的最低剂量或浓度 5.未观察到作用水平(no observed effect level，NOEL)在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害作用或非有害作用）的最高剂量或浓度 第39页，讲稿共49张，创作于星期二6.阈值（Threshold）u 一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到于阈值时

24、效应将发生 u 有害效应阈值应NOAEL和LOAEL之间，非有害效应阈值应NOEL和LOEL之间 第40页，讲稿共49张，创作于星期二u一般认为，外源化学物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用的剂量-反应关系是有阈值的(非零阈值)，而遗传毒性致癌物和性细胞致突变物的剂量-反应关系是否存在阈值尚没有定论，通常认为是无阈值(零阈值)第41页，讲稿共49张，创作于星期二7.安全限值(safety limit)指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，低于此种浓度和暴露时间内，根据现有知识，不

25、会观察到任何直接和或间接的有害作用 可是每日容许摄入量(ADI)、可耐受摄入量（TI）、参考剂量(RfD)、参考浓度(RfC)和最高容许浓度(MAC)第42页，讲稿共49张，创作于星期二低 高 安全限值 NOEL 阈 LOEL NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL LD0 MLD LD50 LD100 或VSD LD01 慢性 急性 各种毒性参数和安全限各种毒性参数和安全限值值的的剂剂量量轴轴第43页，讲稿共49张，创作于星期二二、剂量二、剂量-反应关系比较反应关系比较1比较剂量-反应关系 第44页，讲稿共49张，创作于星期二毒作用带（toxic effect zone）：表

26、示化学物质毒作用特点的参数 急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Z ac=LD50Lim ac 慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Z ch Lim acLim ch毒作用范围（Margin of toxic effect，MOT）MOTac=LD50NOAELac MOTch NOAELacNOAELch第45页，讲稿共49张，创作于星期二2药物的治疗指数和安全范围治疗指数（Therapeutic index，TI）TI=LD50/ED50

27、 安全范围（margin of safety，MOS）MS=LD01/ED99 第46页，讲稿共49张，创作于星期二3安全范围和暴露范围暴露范围（margin of exposure，MOE）MOS=NOAEL/人群暴露量安全范围（margin of safety，MOS）MOE=人群暴露量/安全限值 低 高 安全限值 人群“暴露量”NOAEL NOAEL LD50 或VSD 估计值 慢性 急性 安全范围 暴露范围 慢性毒作用范围 急性毒作用范围 安全范围、暴露范围和毒作用带（范围）的关系示意图第47页，讲稿共49张，创作于星期二第48页，讲稿共49张，创作于星期二感谢大家观看第49页，讲稿共49张，创作于星期二