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1、关于细胞介导的体液免疫应答第1页，讲稿共78张，创作于星期二 外来抗原进入机体后诱导抗原特异性B细胞活化、增殖并最终分化为浆细胞，产生特异性抗体，存在于体液中，发挥重要的免疫效应作用，此过程称为特异特异性体液免疫应答。性体液免疫应答。B细胞识别的抗原包括TD-Ag和TI-Ag，B细胞对TD-Ag的应答需要Th细胞的辅助。第2页，讲稿共78张，创作于星期二第3页，讲稿共78张，创作于星期二4lB B细胞亚类细胞亚类w 分为分为B1B1细胞和细胞和B2B2细胞细胞 B1B1细胞：细胞：CD5CD5阳性阳性 B2B2细胞：细胞：CD5CD5阴性阴性4第4页，讲稿共78张，创作于星期二5B-1细胞细胞
2、lCD5+,sIgM+,sIgD-;l固有免疫细胞；固有免疫细胞；l活化不依赖活化不依赖ThTh的帮助；的帮助；lB-1BB-1B细胞接受抗原刺激后细胞接受抗原刺激后48h48h即可产生产生即可产生产生IgMIgM、IgAIgA为主为主的抗体的抗体,参与抗细菌感染的黏膜免疫应答，可产生自身抗参与抗细菌感染的黏膜免疫应答，可产生自身抗体；体；l不发生类别转换和记忆；不发生类别转换和记忆；l易发生交叉反应；易发生交叉反应；l天然抗体的主要产生细胞。天然抗体的主要产生细胞。第5页，讲稿共78张，创作于星期二6lCD5-,sIgM+,sIgD，通常所指的，通常所指的B细胞细胞;l占外周血淋巴细胞总数的
3、占外周血淋巴细胞总数的30；l主要位于周围免疫器官的淋巴滤泡主要位于周围免疫器官的淋巴滤泡中；中；l参与适应性免疫应答。参与适应性免疫应答。B2细胞细胞第6页，讲稿共78张，创作于星期二7MHC mitogen receptor第7页，讲稿共78张，创作于星期二lB细胞介导的体液免疫应答的第一步是BCR对抗原（主要TD抗原，还有TI抗原）的特异识别及两者的结合，启动B细胞激活信号；并在协同刺激分子产生的第二信号的作用下诱导B细胞激活、增殖、并分化为浆细胞或记忆细胞。第8页，讲稿共78张，创作于星期二91212CD40/CD40LB1 细胞细胞B2 细胞细胞Th细胞细胞TI-1 抗原抗原TD 抗
4、原抗原 TI与与TD抗原抗原CD4第9页，讲稿共78张，创作于星期二第一节第一节B细胞对细胞对TD抗原的免疫应答抗原的免疫应答一、一、B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别lBCR是B细胞识别特异性抗原的受体。BCR识别抗原对B细胞的激活有两个相互关联的作用：lBCR特异性结合抗原，产生B细胞活化的第一信号；B细胞内化与其BCR结合的抗原，并进行加工处理，形成抗原肽-MHC类分子复合物，提呈给抗原特异性Th细胞识别，而活化的Th细胞通过表达的CD40L与B细胞上CD40结合，又可提供B细胞活化的第二信号。第10页，讲稿共78张，创作于星期二lBCR识别抗原的作用：识别抗原的作用：lBCR特异性
5、结合抗原，产生B细胞活化的第一信号；lB细胞内化、加工处理所结合的抗原，形成抗原肽-MHC类分子复合物，提呈给抗原特异性Th细胞，活化的Th又可提供B细胞活化的第二信号。第11页，讲稿共78张，创作于星期二BCRBCR识别抗原的识别抗原的特点特点：lBCR不仅识别蛋白质抗原，还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类和小分子化合物；lBCR可特异性识别完整抗原的天然构象，或识别抗原降解所暴露的表位的空间构象；lBCR 识别的抗原无需经APC的加工和处理，也无MHC限制性。第12页，讲稿共78张，创作于星期二第13页，讲稿共78张，创作于星期二二、二、B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号l（一）（一）B
6、细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号l1、第一活化信号经由、第一活化信号经由Ig/Ig传导入胞内传导入胞内lBCR被多价抗原交联后，活化Blk、Fyn或Lyn等酪氨酸激酶后Ig/Ig胞质区的ITAM模体中的酪氨酸磷酸化，募集并活化Syk，进而活化细胞内信号转导的级联反应，激活转录因子（NF-B,AP-1和NFAT等），参与并调控B细胞激活、增殖相关基因的表达。第14页，讲稿共78张，创作于星期二第15页，讲稿共78张，创作于星期二161、BCR识别抗原，识别抗原，Ig和和Ig传递信传递信号：号：其其ITAM活化，活化，招募招募Syk，活化信，活化信号转导的级联反号转导的级联反应应。（一）第一信
7、号（一）第一信号第16页，讲稿共78张，创作于星期二17活性封闭活性封闭B B细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型没有没有Th细胞的帮助细胞的帮助IFN-,IL-4,IL-5第第2信号信号ThB第第1信号信号第第1信号信号BBCR/抗原抗原活化活化CD40/CD40L第17页，讲稿共78张，创作于星期二l2、B细胞活化中共受体的作用细胞活化中共受体的作用lCD21能识别结合于抗原的补体成分C3d；CD19向胞内传递信号；CD81连接CD19和CD21，稳定CD19/CD21/CD81复合物；CD19分子传导的信号提高了B细胞对抗原刺激的敏感性。第18页，讲稿共78张，创作于星期二第19页，
8、讲稿共78张，创作于星期二PPPBCRCD79aCD79bC3dCD21CD19CD81抗原抗原相关激酶相关激酶激活下游激酶激活下游激酶细胞共受体在细胞活化中的作用细胞共受体在细胞活化中的作用加强加强BCR复合物转导的信号复合物转导的信号第20页，讲稿共78张，创作于星期二l（二）（二）B细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号lB细胞的第二活化信号也是由多种黏附分子对的相互作用所提供，其中最重要的是CD40/CD40L。lCD40主要表达在B细胞以及单核细胞和DC表面；lCD40L主要表达在活化的CD4T细胞和肥大细胞的表面。lCD40L与B细胞表面表达的CD40相互作用，向B细胞传递活化的第二
9、信号细胞传递活化的第二信号。第21页，讲稿共78张，创作于星期二（二）（二）B细胞活化的细胞活化的第二信号第二信号22第22页，讲稿共78张，创作于星期二第23页，讲稿共78张，创作于星期二第24页，讲稿共78张，创作于星期二第25页，讲稿共78张，创作于星期二l（三）（三）T、B细胞相互作用与细胞相互作用与B细胞免疫细胞免疫应答应答lB细胞对TD抗原的应答需要T细胞的辅助，这一协助需要T、B细胞间的相互作用来完成。l一方面，B细胞可以作为APC活化T细胞；另一方面，活化的T细胞可以提供B细胞活化的第二信号，并分泌多种细胞因子协助B细胞的进一步活分化。第26页，讲稿共78张，创作于星期二第27
10、页，讲稿共78张，创作于星期二第28页，讲稿共78张，创作于星期二三、三、B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化l被TD抗原诱导活化的B细胞迅速进入细胞周期，大量增殖，并进一步分化，最终形成浆细胞和记忆性B细胞。l在B细胞激活、增殖与终末分化过程中，均需Th细胞的辅助。l活化的Th细胞能分泌多种细胞因子，作用于B细胞。不同的细胞因子在诱导B细胞的增殖、分化中发挥着不同的作用。第29页，讲稿共78张，创作于星期二第30页，讲稿共78张，创作于星期二第31页，讲稿共78张，创作于星期二四、四、B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟l在外周淋巴器官的T细胞区激活的部分B细胞进入初级淋
11、巴小结，分裂增殖，形成生发中心（抗原刺激后一周左右）。l生发中心中绝大多数B细胞发生凋亡，部分B细胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化发育，在生发中心中完成Ig亲合力成熟及类别转换，最终形成浆细胞及记忆性B细胞。第32页，讲稿共78张，创作于星期二33生生 发发 中中 心心浆细胞浆细胞 B B记忆记忆 细胞细胞暗区暗区明区明区树突细胞树突细胞初级淋初级淋巴小结巴小结早期生发早期生发中心中心生发生发中心中心B B细胞活化，淋巴小结成为生发中心。细胞活化，淋巴小结成为生发中心。明区：较多的网状细胞、明区：较多的网状细胞、M M、FDCFDC；暗区：淋巴母细胞。暗区：淋巴母细胞。第33页，讲稿共78张
12、，创作于星期二B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟第34页，讲稿共78张，创作于星期二l（一）体细胞高频突变和（一）体细胞高频突变和Ig亲合力成熟亲合力成熟l在抗原的诱导下，分裂中的生发中心母细胞的突变频率增大，主要是点突变，常发生在编码IgV区中CDR的核苷酸序列易发生突变，称为体细胞高频突变体细胞高频突变。l即生发中心淋巴母细胞的轻链和重链V基因发生的高频率点突变。第35页，讲稿共78张，创作于星期二l高频突变的结果产生多种不同亲和力的BCR，只有表达高亲和力BCR的B细胞，才能有效地结合抗原，被抗原选择出来，在Th细胞的辅助下分化增殖，产生高亲和力的Ig，称之抗体亲和力成熟
13、。抗体亲和力成熟。l在B细胞扩增过程中，由于Ig基因V（D）J的高频突变，使得宿主体内的抗原特异性抗体与抗原的亲和力随着时间推移而逐渐增高的现象。第36页，讲稿共78张，创作于星期二37亲和力成熟的机制亲和力成熟的机制（1）DNA复制中，复制中，Ig基因基因V（D）J外显子的超外显子的超高频点变；高频点变；（2）抗原驱动的选择：）抗原驱动的选择：B细胞增殖依赖于抗原细胞增殖依赖于抗原刺激，亲和力成熟程度与抗原量成负相关；刺激，亲和力成熟程度与抗原量成负相关；（3）具有较高亲和力受体的突变克隆的扩增。）具有较高亲和力受体的突变克隆的扩增。第37页，讲稿共78张，创作于星期二l（二）（二）Ig的类
14、别转换的类别转换l细胞在Ig V区基因重排完成后，其子代细胞均表达同一个Ig V区基因，但Ig C区基因的表达在子代细胞受抗原刺激而成熟并增殖的过程中是可变的。l在在B淋巴细胞的扩增过程中，其所合成淋巴细胞的扩增过程中，其所合成Ig的重链恒定区发生改变，但可变区和轻的重链恒定区发生改变，但可变区和轻链不变，从而保持抗原特异性不变的现链不变，从而保持抗原特异性不变的现象。象。第38页，讲稿共78张，创作于星期二l每个B细胞开始时一般均表达IgM，在免疫应答中首先分泌IgM，但随后可表达IgG、IgA、或IgE，而其Ig V区不发生改变，这种V区相同而Ig类别发生变化的过程称为Ig的类别转换的类别
15、转换或同种型转换同种型转换。l机制：机制：Ig基因二次重排。基因二次重排。第39页，讲稿共78张，创作于星期二40（二）（二）Ig的类别转换的类别转换第40页，讲稿共78张，创作于星期二lIg的类别转换在抗原诱导下发生，而Th细胞分泌的多种细胞因子则直接调节Ig类别的转换。第41页，讲稿共78张，创作于星期二l（三）浆细胞的形成（三）浆细胞的形成l浆细胞又称抗体形成细抗体形成细胞，是B细胞分化的终末细胞。l浆细胞的主要特点浆细胞的主要特点是能够分泌大量抗体；l不能再与抗原起反应；l失去了与Th细胞相互作用的能力，因浆细胞表面不再表达BCR和MHC类分子。第43页，讲稿共78张，创作于星期二44
16、（三）浆（三）浆细胞的形细胞的形成成 第44页，讲稿共78张，创作于星期二l（四）记忆性（四）记忆性B细胞的产生细胞的产生l生发中心中存活下来的B细胞，或分化发育成浆细胞，或成为记忆性B细胞。l大部分记忆性B细胞离开生发中心进入血液参与再循环。l记忆性B细胞不产生Ig，但再次与同一抗原相遇时可迅速活化，产生大量抗原特异性的Ig。l记忆性B细胞为长寿细胞。第45页，讲稿共78张，创作于星期二46四、记忆性四、记忆性B B细胞的产生细胞的产生生发中心的生发中心的B B细胞绝大多数细胞绝大多数发生凋亡，存活下来的分化发生凋亡，存活下来的分化发育为浆细胞或发育为浆细胞或BmBm，BmBm离离开生发中心
17、，进入血液，开生发中心，进入血液，参与再循环。不产生参与再循环。不产生IgIg，再次遇到同一抗原，可迅，再次遇到同一抗原，可迅速活化，产生大量抗原特异速活化，产生大量抗原特异性性AbAb。第46页，讲稿共78张，创作于星期二Th B7MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1APCThThBCD40L CD40分泌细胞因子ThBBBTh 细胞活化、增殖B 细胞扩增浆细胞BCR抗原TD 抗 原 诱 导 体 液 免 疫 应 答 的 过 程Bm CD28第47页，讲稿共78张，创作于星期二第二节第二节B细胞对细胞对TI抗原的免疫应答抗原的免疫应答l某些抗原，如细菌多糖、多聚蛋白质及脂多糖等，
18、能激活初始B细胞，而无需Th细胞的辅助，称为胸腺非依赖性抗原胸腺非依赖性抗原（TI-Ag）。可诱导抗体产生，而不引起T细胞应答。l根据激活B细胞方式的不同，TI抗原又可分为TI-1抗原和TI-2抗原两类。第48页，讲稿共78张，创作于星期二一、一、B细胞对细胞对TI-1抗原发生的应答抗原发生的应答lTI-1抗原抗原不仅能与BCR能结合，还能通过其丝裂原成分与B细胞上的丝裂原受体结合，引起B细胞的增殖和分化，故TI-1抗原又常被称为B细胞丝裂原细胞丝裂原，如LPS。l成熟或不成熟的B细胞均可被TI-1抗原激活，诱导产生低亲和力的IgM。第49页，讲稿共78张，创作于星期二LPS LPS 受体多效
19、价抗原多效价抗原TI-1 和和 TI-2 抗 原 TI-1 抗原抗原 TI-2 抗原抗原 信号转导信号转导 信号转导信号转导B 细胞第50页，讲稿共78张，创作于星期二l高浓度高浓度TI-1抗原抗原经丝裂原受体与B细胞结合，诱导多克隆B细胞增殖和分化；l低浓度低浓度TI-1抗原抗原能激活抗原特异性B细胞。因无需Th细胞预先致敏与克隆扩增，故机体对TI-1抗原刺激所产生的应答发生较早，这在抗某些胞外病原体感染中发挥重要作用。第51页，讲稿共78张，创作于星期二高浓度抗原高浓度抗原抗原诱导细胞的激活（）抗原诱导细胞的激活（）第52页，讲稿共78张，创作于星期二低浓度抗原低浓度抗原抗原诱导细胞的激活
20、（）抗原诱导细胞的激活（）第53页，讲稿共78张，创作于星期二第54页，讲稿共78张，创作于星期二二、二、B细胞对细胞对TI-2抗原发生的应答抗原发生的应答lTI-2抗原抗原多为细菌胞壁与荚膜多糖，具有高度重复的结构。lTI-2抗原只能激活成熟的B细胞。l对TI-2抗原发生应答的主要是B-1细胞。lTI-2抗原通过其高度重复的抗原表位使B细胞的mIg广泛交联而被激活。第55页，讲稿共78张，创作于星期二第56页，讲稿共78张，创作于星期二l大多数胞外菌有胞壁多糖，能抵抗吞噬细胞的吞噬消化。B细胞针对此类TI-2抗原所产生的抗体，可发挥调理作用，促进吞噬细胞对病原体的吞噬，并有利于巨噬细胞将抗原
21、提呈给特异性T细胞。lTI-2抗原可直接激活B-1细胞，并可发生抗体类别转换，可产生IgM及IgG。第57页，讲稿共78张，创作于星期二58B B细胞细胞对对TITI2 2抗抗原的原的应答应答第58页，讲稿共78张，创作于星期二1212CD40/CD40LB1 细胞细胞B2 细胞细胞Th细胞细胞TI-1 抗原抗原TD 抗原抗原 TI 与与 TD 抗抗 原原CD4第59页，讲稿共78张，创作于星期二第60页，讲稿共78张，创作于星期二第61页，讲稿共78张，创作于星期二 TDTD、TI TI 抗抗 原原 的的 比比 较较 TD抗原抗原TI抗原抗原抗原组成抗原组成细胞性，细胞性，蛋白质蛋白质主要为
22、主要为脂多糖脂多糖、多糖、多糖结构特点结构特点结构复杂，结构复杂，T表位表位+B表位，表位，有载体决定簇有载体决定簇结构简单，多重复结构简单，多重复B表位，表位，无载体决定簇无载体决定簇M等等APC参与参与需要需要不需要不需要T细胞辅助细胞辅助需要需要不需要不需要免疫应答类型免疫应答类型体液体液+细胞免疫细胞免疫体液体液免疫免疫产生产生Ig类型类型IgG等各类型等各类型Ig只有只有IgM抗体亲和力成熟抗体亲和力成熟有有无无Bm形成形成,记忆性记忆性有，有，再次再次应答应答无，只有初次应答无，只有初次应答抗体发生时期抗体发生时期迟迟早早诱导免疫耐受诱导免疫耐受难难易易抗抗原原实实例例白喉毒素、病
23、毒血凝素、白喉毒素、病毒血凝素、PPD等等百日咳等百日咳等G菌胞壁脂多糖，菌胞壁脂多糖，荚膜荚膜多糖、多糖、SPA第62页，讲稿共78张，创作于星期二第三节第三节体液免疫应答抗体产生的一体液免疫应答抗体产生的一般规律般规律l外来抗原进入机体后诱导B细胞活化并产生特异性抗体，发挥重要的体液免疫作用。l特定抗原初次刺激机体所引发的应答称为初次应答初次应答；l初次应答中所形成的记忆淋巴细胞当再次接触相同抗原刺激后可迅速、高效、持久的应答，称为再次应答再次应答或称回忆应回忆应答答。第63页，讲稿共78张，创作于星期二64一、初次免疫应答一、初次免疫应答概念：概念：特定抗原初次刺激机体所引发的应答。过程
24、：过程：潜伏期、对数期、平台期、下降期。特点：特点：潜伏期为数小时数周，具体取决于抗原性质、进入途径、佐剂及机体状态；早期为低亲和力的IgM，后期以IgG为主。第64页，讲稿共78张，创作于星期二第65页，讲稿共78张，创作于星期二第66页，讲稿共78张，创作于星期二67二、再次免疫应答二、再次免疫应答概念：概念：初次应答所形成的记忆淋巴细胞再次接触相同 抗原后产生的迅速、高效、持久的应答。特点：特点：潜伏期短，约为初次免疫应答的一半；所需抗原剂量低；抗体浓度升高快；高峰浓度高，维持时间长；以高亲和力的IgG为主。第67页，讲稿共78张，创作于星期二第68页，讲稿共78张，创作于星期二第69页
25、，讲稿共78张，创作于星期二70第70页，讲稿共78张，创作于星期二B B细胞应答的效应细胞应答的效应中和作用中和作用免疫调理作用免疫调理作用 激活补体激活补体抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）分泌型分泌型IgA的局部抗感染作用的局部抗感染作用免疫损伤作用免疫损伤作用第71页，讲稿共78张，创作于星期二72Ab的生物学效应的生物学效应巨噬细胞巨噬细胞上皮细胞上皮细胞NK靶细胞靶细胞C1qr2s2A.A.A.A.中和作用中和作用中和作用中和作用C.C.C.C.介导介导介导介导ADCCADCCADCCADCCD.D.D.D.经典途径激经典途径激经典途径激经典
26、途径激活补体活补体活补体活补体B.B.B.B.调理作用调理作用调理作用调理作用E.E.参与免疫病理反应参与免疫病理反应第72页，讲稿共78张，创作于星期二第73页，讲稿共78张，创作于星期二74Neutralization（中和作用）（中和作用）第74页，讲稿共78张，创作于星期二75激活补体（经典途径），造成微生物或被感染的靶激活补体（经典途径），造成微生物或被感染的靶细胞的溶解杀伤细胞的溶解杀伤第75页，讲稿共78张，创作于星期二76Opsonization（调理作用）（调理作用）第76页，讲稿共78张，创作于星期二77Antibody-dependentcellularmediatedcytotoxity,ADCC抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用第77页，讲稿共78张，创作于星期二感谢大家观看第78页，讲稿共78张，创作于星期二