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1、关于细胞周期及其调控机制第1页，讲稿共20张，创作于星期二一、细胞周期概念一、细胞周期概念uu细胞周期细胞周期:指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束到指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程，它可分下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程，它可分为为4 个时相，个时相，即即G1、S、G2 G2 和和M 期。期。第2页，讲稿共20张，创作于星期二细胞周期进程的实现有赖于各级调控因细胞周期进程的实现有赖于各级调控因子对细胞周期精确而严密的调控，这些调控子对细胞周期精确而严密的调控，这些调控因子的核心是因子的核心是uu细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶
2、(Cyclin Dependent Kinase，CDK)uuCDK的正性调控因子的正性调控因子细胞周期蛋白细胞周期蛋白(Cyclin)uuCDK的负性调控因子的负性调控因子细胞周期蛋白依赖性蛋白细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂激酶抑制剂(CKI)第3页，讲稿共20张，创作于星期二二、CDKs 与细胞周期调控与细胞周期调控MPF(M-phase promoting factor，M 期促发因子期促发因子)：是：是M期细胞中的一些可诱导间期期细胞中的一些可诱导间期细胞提前进入分裂期的因子，它遍存于所有真核细胞提前进入分裂期的因子，它遍存于所有真核生物的生物的M 期细胞中。期细胞中。MPF的组成部
3、分是：的组成部分是：uu催化亚基催化亚基CDK：量保持恒定，受：量保持恒定，受Cyclin调节调节uu调节亚基调节亚基Cyclin：在细胞周期的不同时相中：在细胞周期的不同时相中周期性地积累与分解周期性地积累与分解第4页，讲稿共20张，创作于星期二 MPF=CDK2-cyclin A复合物复合物左为催化亚基左为催化亚基CDK2，右为调节亚基右为调节亚基cyclin A，cyclin A的保守的保守区插入到区插入到CDK2 的催化部位的催化部位,并以氢键结合并以氢键结合第5页，讲稿共20张，创作于星期二MPF活性、活性、Cdc13、Cdc2 的表达水平的表达水平第6页，讲稿共20张，创作于星期二
4、CDK1的激活需要的激活需要Thr14和和Tyr15去磷酸化和去磷酸化和Tyr161的磷酸化的磷酸化 第7页，讲稿共20张，创作于星期二三、三、CDK的正性调控因子的正性调控因子CyclinCyclin Cyclin 作为蛋白激酶复合体的调节亚基作为蛋白激酶复合体的调节亚基作为蛋白激酶复合体的调节亚基作为蛋白激酶复合体的调节亚基,对对对对CDKsCDKs起正性起正性起正性起正性调节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、积累，并与相调节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、积累，并与相调节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、积累，并与相调节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、
5、积累，并与相应的应的应的应的CDKCDK结合，激活结合，激活结合，激活结合，激活CDKCDK的蛋白激酶活性，从而调节细胞周期的蛋白激酶活性，从而调节细胞周期的蛋白激酶活性，从而调节细胞周期的蛋白激酶活性，从而调节细胞周期进程。进程。进程。进程。各亚型各亚型cyclin D1-3，在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功，在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功效。效。第8页，讲稿共20张，创作于星期二细胞在生长因子的刺激下，细胞在生长因子的刺激下，G1期期cyclin D表达，并与表达，并与CDK4、CDK6结合，结合，使下游的蛋白质如使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化的磷酸化，磷酸化的Rb释
6、放出转录因子释放出转录因子E2F，促进许多基因的，促进许多基因的转录，如编码转录，如编码cyclinE、A和和CDK1的基因。的基因。第9页，讲稿共20张，创作于星期二Cyclin的周期性变化的周期性变化第10页，讲稿共20张，创作于星期二四、四、CDK的负性调控因子的负性调控因子CKIuuCKI：通过与：通过与：通过与：通过与Cyclin Cyclin 对对对对CDK的竞争性结合，拮抗的竞争性结合，拮抗的竞争性结合，拮抗的竞争性结合，拮抗Cyclin 的作用，从而调节细胞周期的进程。的作用，从而调节细胞周期的进程。的作用，从而调节细胞周期的进程。的作用，从而调节细胞周期的进程。CKI单独与单
7、独与CDK结合或与结合或与CDK-cyclin复合物结合以调节复合物结合以调节CDK活性活性第11页，讲稿共20张，创作于星期二五、细胞周期的关卡调控五、细胞周期的关卡调控 细胞关卡：检测早期细胞周期事件的顺利完成和细细胞关卡：检测早期细胞周期事件的顺利完成和细胞的完整性，并在细胞周期进展过程中对胞的完整性，并在细胞周期进展过程中对DNADNA损伤损伤或其它事件产生延迟反应的细胞监控系统称为细胞关或其它事件产生延迟反应的细胞监控系统称为细胞关卡，由感受异常事件的感受器、信号传导通路和效应卡，由感受异常事件的感受器、信号传导通路和效应器构成，主要包括器构成，主要包括uuG1/SG1/S关卡关卡u
8、uS期关卡期关卡期关卡期关卡uuG2/MG2/M关卡关卡关卡关卡uu中中中中-后期关卡（纺锤体组装检验点）：后期关卡（纺锤体组装检验点）：后期关卡（纺锤体组装检验点）：后期关卡（纺锤体组装检验点）：第12页，讲稿共20张，创作于星期二四个主要的检验点四个主要的检验点第13页，讲稿共20张，创作于星期二ATM（ataxia telangiectasia-mutated gene）ATM：是与：是与DNA损伤检验有关的一个重要基因损伤检验有关的一个重要基因，它编码一个蛋白激酶，结合在损伤的，它编码一个蛋白激酶，结合在损伤的DNA上，上，能将某些蛋白磷酸化，中断细胞周期。其信号能将某些蛋白磷酸化，中
9、断细胞周期。其信号通路有两条：通路有两条：uu激活激活Chk1，抑制，抑制M-CDK的活性的活性 uu激活激活Chk2，抑制，抑制G1-S期期CDK的活性的活性第14页，讲稿共20张，创作于星期二ATM蛋白参与蛋白参与G1/S、S期、期、G2/M 的关卡调控的关卡调控第15页，讲稿共20张，创作于星期二P21cip1除能抑除能抑制制CDK的激酶活性，的激酶活性，使细胞使细胞G1 期阻滞不期阻滞不进入进入S期，还能与期，还能与DNA聚聚合酶合酶的辅助因子的辅助因子PCNA（proliferating cell nuclear antigen）结合，）结合，直接抑制直接抑制DNA的的合成合成。第1
10、6页，讲稿共20张，创作于星期二p53 基因活化引起靶基因基因活化引起靶基因p21 转录，使细胞阻滞在转录，使细胞阻滞在G1 期；期；p53 蛋白水平增蛋白水平增加加,细胞停滞在细胞停滞在G2 M期期泛素（泛素（Ub)能通过共价键与能通过共价键与cyclinB 形成耦合物而被蛋白酶水解形成耦合物而被蛋白酶水解,使细胞由使细胞由中期进入后期中期进入后期第17页，讲稿共20张，创作于星期二Rb 基因基因是人类研究的第一个抑癌基因，去磷酸化是人类研究的第一个抑癌基因，去磷酸化Rb 与促进细胞与促进细胞分裂的某些转录因子分裂的某些转录因子(E2F，CAB-1 蛋白等蛋白等)结合，转录因子活性被抑制，结
11、合，转录因子活性被抑制，细胞周期停滞于细胞周期停滞于G1 期；期；cyclinD/CDK 4等激酶复合体使等激酶复合体使Rb 磷酸化失活磷酸化失活,失活的失活的Rb 释放释放E2F 等转录因子，促使细胞进入等转录因子，促使细胞进入S 期。期。第18页，讲稿共20张，创作于星期二p16 特异性结合特异性结合CDK4从而抑制从而抑制cyclinD-CDK4 的活性，的活性，P16 蛋白可阻止蛋白可阻止Rb 的磷酸化，的磷酸化，从而调节细胞周期，阻滞从而调节细胞周期，阻滞G1 S 期的转变。期的转变。p27 可与可与cyclinE-CDK2、cyclinA-CDK2、cyclinD-CDK4 复合物结合抑制其对底物复合物结合抑制其对底物的磷酸化作用，使细胞不能发生的磷酸化作用，使细胞不能发生G1 S 期的转换，期的转换，停滞于停滞于G1期。期。第19页，讲稿共20张，创作于星期二感谢大家观看第20页，讲稿共20张，创作于星期二