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1、基础胰岛素简单有效起始之选第一页，讲稿共三十七页哦来自临床的挑战：口服药治疗失败，患者仍拒绝胰岛素起始治疗患者，女性，62岁，糖尿病史10年，高血压病史12年，合并糖尿病视网膜病变体查：身高 160cm，体重 67kg，BMI 26.2kg/m2,腰围 92cm治疗经过曾先后服用二甲双胍 500 mg tid，格列齐特 80 mg bid 治疗降压药：卡托普利50mg，bid实验室结果：近期 FPG 10-11mmol/L，PPG 14-15 mmol/L,HbA1c9%血压监测在120-130mmHg/80-90mmHg患者拒绝起始胰岛素治疗不方便担心上瘾，需终身注射第二页，讲稿共三十七页哦
2、68%的2型糖尿病患者未遵医嘱应用胰岛素或药物IntroDia研究即2型糖尿病患者早期对话研究是首次探讨在更好地管理、控制糖尿病过程中，非药物因素所起作用的研究。该研究于2013年12月2日启动，为迄今全球最大规模的糖尿病跨国统计调查，该调查涉及全球近1.7万例2型糖尿病患者，横跨全球26个国家和超过6700名诊治医生，我国有252名医生和1250名患者参与。调查医患之间在确诊和改良治疗时的对话，包括患者在就诊时得到的信息、患者的期望，医生给予患者的信息、有无达到预期效果、面临的挑战等。全球2型糖尿病早期对话调查IntroDia研究中国报告表明，未遵医嘱应用胰岛素或药物者未实现食物/饮食改变者
3、未通过体力运动改变者60%62%64%66%68%70%72%74%68%65%72%Ji LN.2015 CDS http:/ ZZ,et al.Chin Med J 2014;127(20):3530-353658%我国每5个医生建议其使用胰岛素的2型糖尿病患者中就有1个拒绝开始胰岛素治疗中国多中心研究显示，第四页，讲稿共三十七页哦在拒绝开始胰岛素治疗的患者中，高达64.3%源自使用不方便64.324.614.314.113.6不方便担心上瘾疼痛不良反应成本高Xiong ZZ,et al.Chin Med J 2014;127(20):3530-3536一项多中心、横断面调查。共入组29个
4、行政区域的50个医疗中心的6043例2型糖尿病患者，收集患者的特征，治疗方案以及对胰岛素治疗的态度。共有5961例(98.6%)患者的完整调查问卷纳入分析中。调查发现，58%的患者对胰岛素治疗持负面态度。在其医生建议其使用胰岛素的患者中，17.9%拒绝开始胰岛素治疗第五页，讲稿共三十七页哦起始胰岛素治疗，医生的考虑：首先让患者接受如何消除患者的顾虑，提高接受度提供高效的胰岛素治疗方案，增强患者信心治疗的首选目标：FPG or PPG安全性问题第六页，讲稿共三十七页哦提供患者简单、一天一次的起始胰岛素治疗方案基础胰岛素+口服降糖药方案注射：1次/天血糖监测：1次/天餐时胰岛素方案注射：3次/天血
5、糖监测：3次/天 预混胰岛素方案注射：2次/天血糖监测：2次/天中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）第七页，讲稿共三十七页哦Baxter MA.Acta Diabetol.2008,45:253268潘长玉 等.中华内分泌代谢杂志 2015,31(10):865-971根据FBG监测结果调整胰岛素方案，无需住院FPG(mmol/L)增加胰岛素剂量(U)FPG 3.9-23.9FPG6.1-6.18.9+4胰岛素剂量调整方案l起始给药剂量：10 U或 0.2 U/kg第八页，讲稿共三十七页哦基础胰岛素比预混胰岛素依从性更高甘精胰岛素比预混胰岛素依从性更高Baser O
6、et al.Clinicoecon Outcomes Res.2013;5:497505回顾性研究证实，一项针对美国患者的回顾性研究，对IMPACT数据库的2型糖尿病患者起始胰岛素治疗进行研究，共2502例患者，其中甘精胰岛素1668例，预混胰岛素834例。分别对血糖控制效果，低血糖反应，临床经济性和依从性进行了分析，追踪一年的结果。患者坚持治疗的百分比(%)治疗时间的第90百分点治疗时间的第75百分点010203040506045.423.455.928.1患者坚持胰岛素治疗的比例预混甘精P0.0001P=0.19第九页，讲稿共三十七页哦起始胰岛素治疗，医生的考虑：治疗方案的有效性如何消除患
7、者的顾虑，提高接受度提供高效的胰岛素治疗方案，增强患者信心治疗的首选目标：FPG or PPG安全性问题第十页，讲稿共三十七页哦Levin PA et al.J Manag Care Spec Pharm.2015;21(12):1172-81OAD失败后起始基础胰岛素治疗可显著改善HbA1c不同种OAD(1、2、3)治疗失败后起始胰岛素治疗，三组的HbA1c都显著降低数据分析了美国管理的IMPACT数据库，评价真实的胰岛素起始的疗效和安全性，随访OAD治疗失败后起始胰岛素治疗后一年随访的结果。共71988例患者纳入统计分析。从基线到1年随访HbA1c的平均下降百分比（包括继续和中断使用胰岛素
8、治疗的患者）1 OAD,N=3293;2 OADs,N=5397;3 OADs,N=4945。基础胰岛素在3组中的占比：甘精胰岛素68.9%-76.4%,地特胰岛素11.9%-14.5%,NPH 9.0%-19.0%,缓释/长效胰岛素 1%HbA1c平均下降水平(%)1 OAD2 OADs3 OADs0-0.2-0.4-0.6-0.8-1-1.2-1.4-1.6-1.8-1.33-1.57-1.06-1.05-1.22-0.8-0.86-0.94-0.693组HbA1c平均下降幅度平均下降幅度全部患者继续胰岛素治疗患者中断胰岛素治疗患者汇总研究证实，第十一页，讲稿共三十七页哦中国真实世界ORB
9、IT研究证实，起始长效基础胰岛素治疗3和6个月均可有效改善HbA1c基线3个月6个月0246810129.67.57.4平均HbA1c(%)1260504030201004341达标率(%)Ji LN et al.Diabetes Technol Ther.2015,17(10):735-44FBG7.0mmol/LHbA1c7%每次访视时的平均HbA1c(%)研究结束时的达标率中国ORBIT研究：ORBIT研究全称“基础胰岛素治疗的观察登记性研究”(Observational Registry for Basal Insulin Treatment)，为期6个月，研究纳入209家医院(中国不
10、同地区)口服降糖药治疗但血糖控制不佳（HbA1C7）的成年2型糖尿病患者(n=18,995)，随访三次(基线、3个月和6个月)，旨在评估基础胰岛素在临床实践中的使用情况-经口服降糖药物控制不佳的中国2型糖尿病患者接受基础胰岛素治疗6个月后的疗效和安全性第十二页，讲稿共三十七页哦Bretzel RG,et al.Lancet 2008,371:1073-1084Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-259循证研究证实，基础胰岛素联合口服药方案，有效降低HbA1c基础胰岛素联合口服药方案在保证良好控糖效果的情况下，注射次数更少1+OAD方案餐时胰岛素
11、方案1.71%-1.87%不同方案HbA1c降幅（%）比较P=NS不同方案HbA1c降幅（%）比较1+OAD方案预混方案1.64%1.31%P=0.0003APOLLO研究中，基础胰岛素联合口服药方案，HbA1c降幅与餐时胰岛素方案相当，且注射次数更少LAPTOP研究中，基础胰岛素联合口服药方案，HbA1c降幅明显优于预混方案第十三页，讲稿共三十七页哦LAPTOP研究证实，基础胰岛素联合口服药方案，带来血糖全面下降LAPTOP研究发现，甘精胰岛素联合OAD治疗后的空腹、午餐后、晚餐后及夜间血糖降幅均显著大于预混胰岛素治疗8点血糖谱中，两组基线时的血糖谱相似，但研究终点时，甘精胰岛素联合OAD治
12、疗的日均血糖改善显著优于预混胰岛素组，甘精组自10.1mmol/L下降至7.6mmol/L，而预混组从10.2mmol/L下降至8.4mmol/L，两组间比较P0.0001。从图中可以看出，甘精组的空腹、晚餐后、晚餐前后以及夜间血糖降幅显著优于预混组。Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-259LAPTOP研究中，364例口服药控制不佳的2型糖尿病患者，随机分组接受甘精胰岛素联合OAD或预混胰岛素治疗24周，并分析两种治疗方案对FPG的改善情况。研究结果显示：甘精胰岛素联合OAD治疗对FPG的改善更好，患者的FPG降幅显著大于预混胰岛素治疗。以F
13、PG5.6mmol/L为达标标准时，甘精胰岛素联合OAD治疗的FPG达标率也显著高于预混胰岛素治疗。空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前夜间468101214甘精-OADs（治疗前）预混胰岛素（治疗前）甘精-OADs（治疗后）预混胰岛素（治疗后）血糖(mmol/L)与治疗前对比，P0.05第十四页，讲稿共三十七页哦基础和预混胰岛素疗效相当研究胰岛素种类HbA1c降幅达到HbA1c目标INITIATE1预混基础LAPTOP2预混基础4-T3预混=基础=DUABLE4预混基础RCT5预混=基础=1 Raskin P et al.Diabetes Care 2005;28:2602652 Jank
14、a HU et al.Diabetes Care 2005;28:2542593 Holman RR et al.N Engl J Med 2009;361:173617474 Buse JB et al.Diabetes Care 2009;32:100710135 Strojek K et al.Curr Med Res Opin 2009,25:2887-2894汇总各项研究证实，第十五页，讲稿共三十七页哦起始胰岛素治疗，医生的考虑：确定治疗目标FPG or PPG？如何消除患者的顾虑，提高接受度提供高效的胰岛素治疗方案，增强患者信心治疗的首选目标：FPG or PPG安全性问题第十六页
15、，讲稿共三十七页哦空腹和餐后血糖：流行与经典的变奏空腹血糖是心血管事件的独立危险因素，是全天血糖的基础，餐后血糖依附于空腹血糖FPGPPG餐后血糖则受多种因素影响，近十年来学术界一直在热衷于探讨餐后血糖与糖尿病心血管并发症的关系PPG：餐后血糖，FPG：空腹血糖Monnier L,et al.Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S25-S32第十七页，讲稿共三十七页哦Heart2D研究显示：FPG与PPG对心血管并发症的影响无差异Heart2D研究旨在比较餐时和空腹血糖治疗对2型糖尿病患者血糖控制和心血管结局的影响结果发现，尽管餐时组餐后血糖控制更好，
16、但平均HbA1c与基础组无显著差异(7.70.1 vs.7.80.1%;P0.4)，且在降低心血管事件风险方面两组无显著差异HR 0.9895%CI 0.8-1.21无复合主要终点事件的患者比例(%)1.00.80.90.70.50.60200 400 600 800 1000 1200 14001600时间(天)基础(n=558)餐时(n=557)P=0.4HbA1c(%)10897560 3 6 9 121824时间(月)303642485460基础餐时Raz I,et al.Diabetes Care 2009,32:381386HEART2D是一项多国家、随机、对照试验，比较餐后和空腹
17、血糖对急性心肌梗塞后2型糖尿病患者心血管结局的影响。共1,115患者进行随机化分组，餐时组557例，采用三餐前给予赖脯胰岛素，餐后2小时血糖控制目标为7.5 mmol/l以下；基础组 558例，给予NPH 一天二次或甘精胰岛素一天一次，空腹血糖控制目标是6.7 mmol/l以下。主要结局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中风、冠状动脉重建术或因急性冠脉综合征住院）第十八页，讲稿共三十七页哦整体血糖的组成2型糖尿病患者的血糖主要由三部分构成：正常血糖、基础高血糖和餐后高血糖；餐后高血糖是在基础高血糖之上的进一步增高Monnier L,et al.Diabetes Technol Ther
18、2011,13(Suppl 1):S25-S32葡萄糖浓度（mmol/L）早餐午餐晚餐餐后4h时间（h）餐后4h餐后4h正常血糖基础高血糖餐后高血糖第十九页，讲稿共三十七页哦对未使用胰岛素治疗的患者，基础高血糖对总体高血糖贡献度随HbA1c升高而增大Monnier研究提示：基础高血糖对总体高血糖贡献度随HbA1c升高而增大Monnier L,et al.Diabetes care 2003,26:881-885总的高血糖比例(%)5.6mmol/L作为高血糖标准计算。总的高血糖比例(%)8.08.0-8.58.5-9.09.0-9.59.5020406080100767879798024222
19、12120FPG和PPG分别对HbA1c的贡献度基础高血糖贡献度餐后高血糖贡献度Riddle M,et al.Diabetes Care 2011,34(12):2508-2514HbA1c(%)第二十一页，讲稿共三十七页哦对于胰岛素治疗的患者，治疗后FPG对HbA1c贡献依然占据优势经过24/28周的胰岛素后，FPG对HbA1c贡献依然占据绝对优势总的高血糖比例(%)6.56.5-7.07.0-7.57.5-5.6mmol/L作为高血糖标准计算。第二十二页，讲稿共三十七页哦亚洲人群的研究结果提示：当HbA1c8%时，餐后高血糖与HbA1c的相关性减弱结果提示：当HbA1c8时，HbA1c与基
20、础高血糖的相关性明显，而与餐后高血糖相关性减弱 Kikuchi K,et al.Endocrine Journal 2010,57(3):259-266一项日本研究中，共纳入66例未接受过餐时/预混胰岛素或-糖苷酶抑制剂治疗的2型糖尿病患者，并对患者的空腹（7:30 AM)、餐后(10:30AM、2:30PM、8:30PM）及吸收后（11:30AM、5:30PM）的血糖水平进行监测，以评估空腹高血糖、餐后高血糖与HbA1c之间的关系HbA1c(%)HbA1c(%)餐后高血糖-血糖曲线下面积（mghr/dL）基础高血糖-血糖曲线下面积（mghr/dL）基础高血糖与HbA1c的关系 餐后高血糖与H
21、bA1c的关系 第二十三页，讲稿共三十七页哦基础高血糖可预测餐后血糖升幅基础高血糖与餐后血糖密切相关对2型糖尿病患者的餐前与餐后血糖进行监测，结果显示：基础高血糖与餐后血糖及其增幅有关，相关系数分别高达0.89和0.7Carroll MF,et al.Diabetes Care.2002,25(7):1247-1248基础血糖与餐后血糖的相关系数30分钟1h2h3h4h基础高血糖与餐后血糖水平的相关系数0.86(P0.001)0.9(P0.001)0.89(P0.001)0.84(P0.001)0.89(P0.001)基础高血糖与餐后血糖增幅的相关系数 0.55(P=0.01)0.7(P0.0
22、01)0.59(P=0.005)0.6(P=0.004)第二十四页，讲稿共三十七页哦基础高血糖影响餐后胰岛素分泌持续基础高血糖可能会继续激活胰岛素颗粒释放，消耗即刻释放颗粒池储备，影响一相胰岛素分泌，最终会影响二相胰岛素分泌http:/ 储备池静息状态停驻待发准备释放即刻释放质膜质膜储备池激活状态 Ca+新停驻待发准备释放胞吐移位血糖水平(+)10,23071555第二十五页，讲稿共三十七页哦基础高血糖成因相对简单，易于管理2型糖尿病患者FPG升高主要源于基础肝糖输出增加Defronzo RA,et al.Diabetes 2009,58(4):773-795FPG(mg/dL)对照组2型糖尿
23、病对照组 2型糖尿病基础肝糖输出(mg/kg分钟)基础肝糖输出(mg/kg分钟)P0.001vvvvr=0.85,P0.0011002003002.02.53.04.03.52.82.42.01.6左图：对照组患者在空腹状态下，肝葡萄糖产生HGP约为每分钟2.0mg/kg，而T2DM患者的基础HGP约为2.5mg/kg。右图：基础HGP的增加与空腹高血糖的程度密切相关，相关系数r=0.85，P0.001，基础HGP增加是完全由肝糖异生增加引起。对77例正常体重的T2DM患者、73例年龄及体重均与糖尿病患者相匹配的健康个体对照组采用3H标记葡萄糖的方法，研究糖尿病患者及健康者的肝糖输出情形，研究
24、结果如图。研究显示：在伴有明显空腹高血糖的2型糖尿病患者，肝糖输出增加是导致空腹高血糖的主要原因。第二十六页，讲稿共三十七页哦餐后血糖成因相对复杂，受肝糖输出以及进餐的影响Maggs D,et al.Diabetes Obes Metab 2008,10(1):18-33-30 0 60 120 1801601208040混合餐（加85g 葡萄糖）时间（分）血浆葡萄糖（mg/dL）0.40.20-0.2-0.4-30 0 60 120 180时间（分）清除葡萄糖摄取利用总量来自肝脏的葡萄糖来自食物的葡萄糖出现葡萄糖流量（g/min）混合餐（加85g 葡萄糖）餐后血糖成因复杂，影响因素多5例健康
25、受试者、7例糖尿病患者在15分钟之内进食混合餐（含有45%的氘标葡萄糖、35%的脂肪和20%的氨基酸），采集进食前30、20、10、0分钟和进食后20、30、45、60、90、120、150、180、210、240、300、360、420、480分钟的血样，并检测内源（氚标）的肝糖和外源（氘标）葡萄糖的水平，分析进餐后血糖的变化。研究结果显示：进食后餐后血糖逐渐升高：一部分来自肝糖输出，一部分来自食物的葡萄糖。第二十七页，讲稿共三十七页哦Hirsch IB,et al.Clinical Diabetes 2005,23(2):78-86降低基础高血糖，餐后血糖也随之下降使用基础胰岛素降低基础高
26、血糖的同时，餐后血糖也随之下降，即“水落船低”06:0006:0010:0014:0018:0022:0002:00治疗后进餐进餐进餐201510 5 0治疗前时间（h）血糖水平（mmol/L）使用基础胰岛素正常血糖基础高血糖一项汇总研究证实，第二十八页，讲稿共三十七页哦基础胰岛素的优势在于降低FPG，同时带来血糖全面下降综合考虑各项因素，首选控制FPGFPG贡献度大FPG成因简单PPG成因复杂FPG下降，PPG随之下降FPG与PPG对心血管并发症的影响无差异首选控制FPG第二十九页，讲稿共三十七页哦起始胰岛素治疗，医生的考虑：安全性如何消除患者的顾虑，提高接受度提供高效的胰岛素治疗方案，增强
27、患者信心治疗的首选目标：FPG or PPG安全性问题第三十页，讲稿共三十七页哦常见的安全性顾虑低血糖体重增加安全性顾虑第三十一页，讲稿共三十七页哦Levin PA et al.J Manag Care Spec Pharm.2015;21(12):1172-81OAD基础上加用基础胰岛素未增加低血糖发生率P值代表基线和随访组间的差异，*P 0.050,*P 0.010,*P 0.001数据分析了美国管理的IMPACT数据库，评价真实的胰岛素起始的疗效和安全性，随访OAD治疗失败后起始胰岛素治疗后一年随访的结果。共71988例患者纳入统计分析。从基线到1年随访HbA1c的平均下降百分比（包括继
28、续和中断使用胰岛素治疗的患者）1 OAD,N=3293;2 OADs,N=5397;3 OADs,N=4945。基础胰岛素在3组中的占比：甘精胰岛素68.9%-76.4%,地特胰岛素11.9%-14.5%,NPH 9.0%-19.0%,缓释/长效胰岛素 1%OAD治疗不达标的患者，在OAD基础上增加基础胰岛素治疗，低血糖发生率没有增加患者比例(%)1 OAD2 OADs3 OADs00.511.522.533.544.554.73.83.33.73.53.1低血糖患者的比例低血糖患者的比例基线1年后*汇总研究证实，第三十二页，讲稿共三十七页哦基础胰岛素相比预混胰岛素安全性优势明显研究胰岛素种类
29、低血糖P值体重(kg)P值胰岛素剂量(U)P值INITIATE1预混3.40.055.40.0178.5-基础0.73.551.3LAPTOP2预混9.870.00012.10.08564.5-基础4.071.428.24-T3预混3.00.0015.70.005790.008基础1.73.6105.5DUABLE4预混28.00.0073.60.00010.470.001基础23.12.50.40RCT5预混300.0341.74NS0.32-基础4.81.670.291 Raskin P et al.Diabetes Care 2005;28:2602652 Janka HU et al.
30、Diabetes Care 2005;28:2542593 Holman RR et al.N Engl J Med 2009;361:173617474 Buse JB et al.Diabetes Care 2009;32:100710135 Strojek K et al.Curr Med Res Opin 2009,25:2887-2894汇总各项研究证实，NS:无差异；-：原文未报告P值第三十三页，讲稿共三十七页哦Meta分析显示，长效基础胰岛素相比NPH安全性更佳meta分析显示，基础胰岛素相比NPH低血糖发生率更低Duckworth W et al.J Diab&Comp.200
31、7,21:196-204Ref低血糖发生率(%)甘精胰岛素NPHP值Fonseca et al.(2004)46600.05Rosenstock et al.(2001)61.466.80.0581HOE 901/2004 Study Investigators Group(20032532.4NSYki-Jarvinen et al.(2000)33430.04Fritsche et al.(2003)43580.002Riddle et al.(2003)13.917.70.02Ryysy et al.(2004)5.58.00.05NS:无差异第三十四页，讲稿共三十七页哦基础胰岛素直击主
32、要问题，满足患者所需基础胰岛素简单，一天一次基础胰岛素有效控制血糖治疗目标首选控制FPG基础胰岛素安全性良好如何消除患者的顾虑，提高接受度提供高效的胰岛素治疗方案，增强患者信心治疗的首选目标：FPG or PPG安全性问题第三十五页，讲稿共三十七页哦患者接受基础胰岛素治疗基础胰岛素提供患者每天只打一针且高效、安全性好的胰岛素第三十六页，讲稿共三十七页哦Nathan DM et al.Diabetes Care 2009:32;193-203潘长玉 等.中华内分泌代谢杂志 2015,31(10):865-971FPG明显下降，介于6-7 mmol/LHbA1c 下降，介于7%-8%基础胰岛素治疗甘精胰岛素 10 U或0.2U/kgPPG 明显下降，介于8-11mmol/L饮食控制调整口服药：加用拜糖平 50mg tid继续甘精胰岛素（+2 U）基础胰岛素治疗后1个月1个月后复查血糖指标变化治疗方案调整第三十七页，讲稿共三十七页哦