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1、关于抗胆碱酯酶药和胆碱酶复活药01.04.20231现在学习的是第1页，共46页01.04.20232一、胆碱酯酶一、胆碱酯酶（cholinesterase,chE)真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶胆碱能神经末梢突触间隙胆碱能神经末梢突触间隙神经元神经元红细胞红细胞对对Ach特异性高特异性高底物：乙酰胆碱，乙酰底物：乙酰胆碱，乙酰 甲胆碱甲胆碱假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶神经胶质细胞神经胶质细胞血浆血浆肝、肾、肠肝、肾、肠对对Ach特异性低特异性低底物：丁酰胆碱，乙酰胆底物：丁酰胆碱，乙酰胆 碱，琥珀酰胆碱，普鲁碱，琥珀酰胆碱，普鲁卡因卡因现在学习的是第2页，共46页01.04.20233带负电荷的阴离子
2、部位丝氨酸羟基酸性作用点组氨酸咪唑环碱性作用点ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳共价结合，形成Ach与AchE的复活物 ACh与ChE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化ChE 乙酰化ChE迅速水解，分离出乙酸，并使AchE游离，使酶的活性恢复 现在学习的是第3页，共46页01.04.20234二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药v抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶活性，使胆碱能神抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，产生拟经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，产生拟胆碱作用胆碱作用。v根据与乙酰胆碱酯酶结合
3、后水解速度的快慢分类：根据与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢分类：易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明等）易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明等）难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）现在学习的是第4页，共46页01.04.20235抗胆碱酯酶药作用机制季胺阳离子与AChE阴离子部位结合羰基炭与AChE酯解部位丝氨酸羟基共价结合现在学习的是第5页，共46页01.04.20236（一）易逆性抗（一）易逆性抗AChE药药【药理作用药理作用】（-）AChEACh 1.M样作用：样作用：1）眼）眼 缩瞳，眼内压下降，调节痉挛；缩瞳，眼内压下降，调节痉挛；2）腺体分泌增加）腺体分泌增加 3
4、）平滑肌兴奋）平滑肌兴奋 胃肠道、支气管、泌尿道胃肠道、支气管、泌尿道 4）心血管系统）心血管系统：心率减慢，心输出量减少等心率减慢，心输出量减少等现在学习的是第6页，共46页01.04.20237【药理作用药理作用】2.N样作用：样作用：骨骼肌兴奋骨骼肌兴奋抗抗AChE药药+骨骼肌直接兴奋作用；骨骼肌直接兴奋作用；3.中枢神经系统作用：中枢神经系统作用：兴奋中枢，高剂量常引起抑制或麻痹兴奋中枢，高剂量常引起抑制或麻痹现在学习的是第7页，共46页01.04.20238【临床应用临床应用】2、腹气胀和尿潴留、腹气胀和尿潴留新斯的明新斯的明 3、青光眼、青光眼毒扁豆碱毒扁豆碱 4、解救竞争性神经肌
5、肉阻滞药过量中毒、解救竞争性神经肌肉阻滞药过量中毒新斯的明等新斯的明等 5、阿尔茨海默病、阿尔茨海默病他克林他克林 原发性痴呆症：进行性认知障碍和记忆力损害为主的原发性痴呆症：进行性认知障碍和记忆力损害为主的 中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病表现：受累骨骼肌极易疲劳；表现：受累骨骼肌极易疲劳；病因：抗病因：抗AchAch受体的抗体；受体的抗体；处理：新斯的明等处理：新斯的明等1、重症肌无力、重症肌无力新斯的明、吡斯的明、安贝氯胺新斯的明、吡斯的明、安贝氯胺现在学习的是第8页，共46页01.04.20239常用易逆性抗常用易逆性抗AChE药药v新斯的明新斯的明v毒扁豆碱毒扁豆碱现在学
6、习的是第9页，共46页01.04.202310新斯的明新斯的明【作用特点作用特点】1.1.与酶结合后形成的氨基甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶与酶结合后形成的氨基甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，恢复也较慢的抑制作用较持久，恢复也较慢2.2.选择性高选择性高骨骼肌骨骼肌 胃肠道和膀胱平滑肌胃肠道和膀胱平滑肌 心血管、腺体、眼和支气管平心血管、腺体、眼和支气管平滑肌滑肌 *抑制抑制AChE AChE *直接激动骨骼肌细胞膜上的直接激动骨骼肌细胞膜上的N NM M-R-R *促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放AChACh3.3.本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过
7、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用角膜，对眼睛无明显作用现在学习的是第10页，共46页01.04.2023114 4、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大1010倍以上。临床倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后510min510min起作用，维持起作用，维持2-4h2-4h5 5、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排现在学习的是第11页，共46页01.04.2023
8、12【临床应用临床应用】1 重症肌无力重症肌无力是一种神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病是一种神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病病因：患者血清中存在抗病因：患者血清中存在抗AchAch受体的抗体，与受体的抗体，与AchAch受体结受体结合后，抑制合后，抑制AchAch与受体的结合，从而发生神经肌肉传递与受体的结合，从而发生神经肌肉传递障碍障碍表现：骨骼肌进行性肌无力：眼睑下垂、肢体无力、表现：骨骼肌进行性肌无力：眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重者可导致呼吸困难咀嚼和吞咽困难，严重者可导致呼吸困难治疗：皮下或肌内注射科迅速改善症状，但一般采用口服治疗：皮下或肌内注射科迅速改善症状，但
9、一般采用口服给药。给药。现在学习的是第12页，共46页01.04.2023132 腹气胀和尿潴留腹气胀和尿潴留3 阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速4 非除极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒非除极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒【临床应用临床应用】现在学习的是第13页，共46页01.04.202314【不良反应不良反应】禁忌症：机械性肠梗阻禁忌症：机械性肠梗阻 尿路闭塞尿路闭塞 支气管哮喘支气管哮喘 胆碱能危象胆碱能危象 (cholinergic crisis)(cholinergic crisis)：重症肌无力的：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现病人，短时间内反复给药，造
10、成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力现在学习的是第14页，共46页01.04.202315毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品为从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已能人工合成本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压现在学习的是第15页，共46页01.04.202316特点：1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药2、作用快、强、持久，可维持12天
11、。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。现在学习的是第16页，共46页01.04.2023174、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。现在学习的是第17页，共46页01.04.202318毛果芸香碱毛果芸香碱毒扁豆碱毒扁豆碱作用作用降低眼内压降低眼内压降低眼内压降低眼内压机理机理（+）M-R（-）AChE用途用途1-2%溶液滴眼溶液滴眼治疗青光眼治疗青光眼0.05%溶液滴眼溶液滴眼治疗青光眼治疗青光眼特点特点
12、性质稳定，刺激性弱；性质稳定，刺激性弱；滴眼后滴眼后10-15分钟起效，分钟起效，30-40分钟达高峰，分钟达高峰，可维时可维时4-8小时小时性质不稳定，易分解，应性质不稳定，易分解，应避光保存，刺激性强；滴避光保存，刺激性强；滴眼后眼后5分钟起效，分钟起效，1-2小时小时达高峰，维时达高峰，维时12-36小时小时不良反应不良反应收缩睫状肌，调节收缩睫状肌，调节痉挛，可致视力模糊痉挛，可致视力模糊调节痉挛，常有眼痛、调节痉挛，常有眼痛、头痛、视力模糊头痛、视力模糊现在学习的是第18页，共46页01.04.202319 依酚氯胺(edrophonium choride)特点：v1、抗AchE作用
13、较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。515min后作用消失，故不作为治疗用药v2、主要用于诊断重症肌无力现在学习的是第19页，共46页01.04.202320v方法：快速静脉注射依酚氯胺方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒后未秒后未见药效再静脉注射见药效再静脉注射8mg，出现短暂肌肉收缩而未，出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。防毒性反应。现在学习的是第20页，共46页01.04.202321vv安贝氯铵(a
14、mbenonium chloride,酶抑宁)特点：抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者现在学习的是第21页，共46页01.04.202322 加兰他敏(galanthamine)特点：特点：v抗抗AchE作用只有毒扁豆碱的作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎(小儿小儿麻痹症麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状。后遗症的治疗，以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救也用于非去极化肌松药中毒的解救现在学习的是第22页，共46页01.04.202323 地美溴铵(de
15、mecarium bromide)特点：vv抗AchE作用快、持久，滴眼后1560分钟使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者现在学习的是第23页，共46页01.04.202324 他克林(tacrine)特点：vv1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。vv2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer s disease，早老痴呆病)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好现在学习的是第24页，共46页01.04.
16、202325vv3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALT高，如出现黄疸时，应立即停药现在学习的是第25页，共46页01.04.202326常用抗常用抗AChE药用途的比较药用途的比较 现在学习的是第26页，共46页01.04.202327医疗用药类：乙硫磷、异氟磷医疗用药类：乙硫磷、异氟磷 剧毒类：对硫磷、内吸磷剧毒类：对硫磷、内吸磷（LD50 40 40 心心心心 率率率率 120120次次次次/分分分分 脉搏快而有力脉搏快而有力脉搏快而有力脉搏快而有力 心动过速心动过速心动过速心动过速现在学习的是第45页，共46页01.04.2023感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第46页，共46页