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1、关于抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药(2)现在学习的是第1页，共36页第一节 胆碱酯酶（Cholinesterase ChE）分类：乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE)假性胆碱酯酶(seudocholinesterase PChE）：现在学习的是第2页，共36页乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE)真性胆碱酯酶,为糖蛋白，在于胆碱能神经末梢突触间隙，效应器接头，活性高，1个酶分子 1分钟水解6105 分子ACh。现在学习的是第3页，共36页AChE 通过三个步骤水解ACh：现在学习的是第4页，共36页乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与ACh结合
2、的活性部位，即阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基,酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。现在学习的是第5页，共36页 ACh季铵阳离子头，以静电引力 与 酶的 阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。现在学习的是第6页，共36页假性胆碱酯酶(seudocholinesterase PChE）：特点(1)存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠;(2)对ACh特异性低，也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱,先天性
3、缺少PchE的人琥珀胆碱易中毒。现在学习的是第7页，共36页第 二节 抗AChE药定义：能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用。现在学习的是第8页，共36页难逆性抗AChE药：非竞争性与AChE结合，抑制AChE的活性，通过“老化”作用，使胆碱酯酶不可恢复活性。此过程不可逆。代表药物有有机磷酸酯类。易逆性抗AChE药：竞争性与AChE结合，抑制AChE的活性，使胆碱能神经末梢释放的Ach水解减少，突触间隙Ach堆积，表现出M样和N样作用。此过程可逆。代表药物有毒扁豆碱、新斯的明。现在学习的是第9页，共36页药理作用1.胃肠道平
4、滑肌：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。2.输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛，排尿3.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。一、易逆性抗AChE药 现在学习的是第10页，共36页4.骨骼肌神经肌肉接头：（1）抑制神经肌肉接头的AChE，间接使Ach增加。（2）直接兴奋骨骼肌（如新斯的明）。现在学习的是第11页，共36页5.腺体:分泌增加：如支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。现在学习的是第12页，共36页6.心血管系统:主要有心率减慢，心输出量减少。7.中枢神经系统：有一定的兴奋作用，但高剂量时引起抑制或麻痹。现在学习的是第13页，共36页临床应
5、用1 重症肌无力：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵。重症肌无力属于自身免疫反应，机体于神经肌肉接头处产生Ach受体的抗体，使肌肉的收缩能力下降。2 腹气胀和尿潴留：新斯的明（手术或其他原因引起的）现在学习的是第14页，共36页3 青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵（滴眼时要压迫内眦，防止药物被吸收入血，产生全身反应）。4 竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒：新斯的明、依酚氯铵5 阿尔茨海默病 本疾病主要是胆碱能神经功能下降所致。现在学习的是第15页，共36页选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和 眼前房常用易逆性抗AChE药新斯的明
6、（neostigmine）特点：现在学习的是第16页，共36页现在学习的是第17页，共36页1治疗重症肌无力：重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少70%-90）新斯的明：(-)AchE;直接(+)N-R;(+)运动N末梢释放Ach2减轻腹气胀3减轻术后尿潴留4阵发性、室上性心动过速。5非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱 用途：现在学习的是第18页，共36页给药途径：口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉注射(0.25-1.0mg/次,3次/日)禁忌症：机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等不良反应：主要为胆碱能N过度兴奋。现在学习的是第19
7、页，共36页毒扁豆碱（physostigmine）又叫依色林（eserine）来源：原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。主要用于青光眼的治疗，滴眼时压迫内眦。现在学习的是第20页，共36页毛果芸香碱毒扁豆碱作用：作用机理用途起效作用维持刺激性 浓度性质不良反应降低眼内压(+)虹膜括约肌MR直接作用青光眼30-40min4-8 h 弱12%稳定调节痉挛降低眼内压(-)AChE间接作用青光眼5 min1-2天强0.05%不稳定，易分解，避光保存调节痉挛毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别现在学习的是第21页，共36页双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的
8、瞳孔会缩小？兔现在学习的是第22页，共36页 常用抗AChE药用途的比较青光眼毒扁豆碱地美溴铵新斯的明吡斯的明 重症肌无力腹气胀尿潴留+其他24h高峰，维持9天，无晶体青光眼。非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒现在学习的是第23页，共36页药 名青光眼重症肌无力腹气胀尿潴留其 它依酚氯铵安贝氯铵加兰他敏他克林诊断或鉴别诊断起效快,维持短，Iv2mg,30-45秒症状不改善再iv 8mg,症状改善舌肌无收缩，可诊断；应准备阿托品防中毒不能耐受新斯的明和吡斯的明患者脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松药中毒中枢浓度高，阿尔茨海默病现在学习的是第24页，共36页难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类:
9、杀虫剂 化学武器现在学习的是第25页，共36页北京消息(记者蓝燕)：2003.11月20日-11月19日至20日，在北京举行了为期两天的“中国国家预防自杀计划”研讨会，吸引了大批中外精神卫生问题专家。这个针对中国自杀人群特征草拟的计划，呼吁建立广泛的社会支持系统；使企图自杀的人不易获得自杀工具，特别是农药.自杀是中国重要的公共卫生问题。每年大约有287万人自杀，至少有200万人自杀未遂；农村自杀率是城市的3倍，尤以农村年轻女性最高；农药是主要的自杀工具，58的自杀死亡者是服用农药而且难以成功抢救。会上有关领导指出：农药是中国主要的自杀工具。研究发现，80以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民，每
10、年有15万人服用农药自杀死亡，50万人服用农药自杀未遂。其中，75是服用家中存放的农药自杀的。因此，农业部参与制定有效的措施来限制农药的不恰当使用，是国家预防自杀计划的必要组成部分。现在学习的是第26页，共36页难逆性抗AChE药中毒机制：非竞争性与AChE结合，抑制AChE的活性，通过“老化”作用，使胆碱酯酶不可恢复活性，从而造成Ach在体内的大量堆积，引发中毒症状。此过程不可逆。代表药物有敌百敌、乐果、敌敌畏等有机磷酸酯类。现在学习的是第27页，共36页中毒表现：由于Ach的堆积，造成M样、N样反应。急性中毒：胆碱能神经系统突触、神经肌肉接头、中枢神经系统反应。慢性中毒：多发于长期接触农药
11、的人。现在学习的是第28页，共36页中毒防治：1、消除药物 敌百敌口服不能用碱液洗胃，因为在碱性溶液中可转化为毒性更大敌敌畏。2、解毒药物 及早、快速、足量的给予阿托品+AchE复活药+安定类。现在学习的是第29页，共36页有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶治疗有机磷中毒的药物：解磷定复活胆碱酯酶1.阿托品对抗M样症状现在学习的是第30页，共36页解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（NOH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性。现在学习的是第31页，共36页1.2.与有机磷酸酯类直接结合：解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。现在学习的是第32页，共36页氯解磷定化学结构现在学习的是第33页，共36页现在学习的是第34页，共36页不良反应 心悸、烦躁、头痛、血压升高甚至脑出血心律失常心室纤颤禁忌证脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病、甲亢等。高血压、现在学习的是第35页，共36页感谢大家观看现在学习的是第36页，共36页