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1、目录目录关于非营养物质代谢(2)第1页，此课件共99页哦目录目录第一节第一节生物转化作用生物转化作用 Biotransformation第2页，此课件共99页哦目录目录一、体内非营养物质有内源性和外源性两类一、体内非营养物质有内源性和外源性两类生物转化的定义生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化程称为生物转化(biotransformation)。内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等非营养物质非营养物质生物转化的对象生物转化的对象第3页，此课件共99页哦目录目录生物转化的主要场所生物转化的
2、主要场所肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒体、溶酶肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒体、溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。体和过氧化酶体含量最为丰富。肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能皮肤也有一定生物转化功能 。第4页，此课件共99页哦目录目录生物转化的意义生物转化的意义对对体体内内的的非非营营养养物物质质(xenobiotics)进进行行转转化化，使使其其灭灭活活(inactivate)，或或解解毒毒(detoxicate)；更更为为重重要要的的是是可可使使这这些些物物质的溶解度增加，易于排出体外。质的溶解度增加
3、，易于排出体外。肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用（detoxification）二、肝的生物转化作用不等于解毒作用二、肝的生物转化作用不等于解毒作用第5页，此课件共99页哦目录目录多环芳烃的生多环芳烃的生物转化过程物转化过程第6页，此课件共99页哦目录目录三、肝的生物转化作用包括两相反应三、肝的生物转化作用包括两相反应v概概 述述第一相反应：第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物物质质即即使使经经过过第第一一相相反反应应后后，极极性性改改变
4、变仍仍不不大大，必必须须与与某某些些极极性性更更强强的的物物质质结结合合,即即第第二二相相反反应应，才最终排出。才最终排出。第7页，此课件共99页哦目录目录 酶 类 辅酶或结合物 细胞内定位 第一相反应 氧化酶类 单加氧酶系 NADPH+H+、O2、细胞色素P450 内质网 胺氧化酶 黄素辅酶 线粒体 脱氢酶类 NAD+胞液或线粒体 还原酶类 硝基还原酶 NADH+H+或NADPH+H+内质网 偶氮还原酶 NADH+H+或NADPH+H+内质网 水解酶类 胞液或内质网第二相反应 葡糖醛酸基转移酶 活性葡糖醛酸（UDPGA）内质网 硫酸基转移酶 活性硫酸（PAPS）胞液 谷胱甘肽S-转移酶 谷胱
5、甘肽（GSH）胞液与内质网 乙酰基转移酶 乙酰CoA 胞液 酰基转移酶 甘氨酸 线粒体 甲基转移酶 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）胞液与内质网参与肝生物转化作用的酶类参与肝生物转化作用的酶类 第8页，此课件共99页哦目录目录（一）（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应氧化反应是最多见的生物转化第一相反应n存在部位：存在部位：微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网)n组成：组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素细胞色素 P450还原酶还原酶(CYP,MFO)n 催化的基本反应：催化的基本反应：RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O1.加单氧酶是氧化非营养物质
6、最重要的酶加单氧酶是氧化非营养物质最重要的酶第9页，此课件共99页哦目录目录能能直直接接激激活活氧氧分分子子，其其中中一一个个氧氧原原子子加加入入底底物物分分子子中中，另另一一氧氧原原子子被被还还原原为为水水，故故又又称称为为混混合功能氧化酶合功能氧化酶(MFO)。v基本特点：基本特点：第10页，此课件共99页哦目录目录第11页，此课件共99页哦目录目录v迄迄今今已已鉴鉴定定出出30余余种种人人类类编编码码CYP的的基基因因，编编码码14家家族族的的CYP。v按按氨氨基基酸酸序序列列同同源源性性在在40%以以上上分分类类，可可将将人人肝肝细细胞胞P450分为分为5个家族：个家族：CYP1、CY
7、P2、CYP3、CYP7和和CYP27。v在在同同一一家家族族中中，按按氨氨基基酸酸序序列列同同源源性性在在55%60%，又又可可进进一一步步分分为为A、B、C等亚族。等亚族。v对对异异生生素素进进行行生生物物转转化化的的主主要要CYP是是CYP1、CYP2和和CYP3。其其中中又又以以微微粒粒体体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和和CYP2E1的的含量最多。含量最多。第12页，此课件共99页哦目录目录第13页，此课件共99页哦目录目录v 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物v 举例：举例：苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚第14页，此课件共99页哦目录目录黄曲霉素是致肝癌的重要危险
8、因子黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素黄曲霉素B1B1经经CYPCYP作用生成的黄曲霉素作用生成的黄曲霉素2,3-2,3-环氧化物环氧化物可与可与DNADNA分子中鸟嘌呤结合，引起分子中鸟嘌呤结合，引起DNADNA突变。突变。黄曲霉素黄曲霉素B B1 12,3-2,3-环氧黄曲霉素环氧黄曲霉素DNA-DNA-鸟嘌呤鸟嘌呤环曲霉素与环曲霉素与DNADNA的的 结合产物结合产物第15页，此课件共99页哦目录目录2.单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类v 存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内v 催化的反应：催化的反应：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H
9、2O单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)胺类物质胺类物质相应的醛相应的醛第16页，此课件共99页哦目录目录目目 录录3,4,5-3,4,5-三甲氧基三甲氧基苯乙酸苯乙酸 麦斯卡林麦斯卡林3,4,5-三甲氧基三甲氧基苯乙醛苯乙醛第17页，此课件共99页哦目录目录3.3.醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸v 存在部位：存在部位：胞液中胞液中v 催化的反应：催化的反应：CH3CHO+NAD+H2O CH3COOH+NADH+H+醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。催化醇类氧化成醛。
10、醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。催化醛类生成酸。CH3CH2OH+NAD+CH3CHO+NADH+H+第18页，此课件共99页哦目录目录ADH是是乙乙醇醇代代谢谢的的关关键键酶酶。ALDH2活活性性低低下下，是是该该人人群群饮饮酒酒后后乙乙醛醛在在体体内内堆堆积积，引引起起血血管管扩扩张张、面面部部潮潮红红、心心动动过过速速等等反应的重要原因。反应的重要原因。长长期期饮饮用用乙乙醇醇可可使使肝肝内内质质网网增增殖殖。大大量量的的乙乙醇醇可可稳稳定定内内质质网网内内CYP2E1的的活活性性和和增增加加其其mRNA的的含含量量，即即启启动动
11、肝肝微微粒粒体体乙乙醇醇氧氧化化系系统统(microsomal ethanol oxidizing system,MEOS)。CYP2E1不不但但在在氧氧化化乙乙醇醇时时消消耗耗NADPH和和氧氧，而而且且还还催催化化脂脂质质过过氧氧化化，产产生生羟羟乙乙基基自自由由基基。后后者者可可进进一一步步促促进进脂质过氧化和肝损伤。脂质过氧化和肝损伤。第19页，此课件共99页哦目录目录ADH（醇脱氢酶）醇脱氢酶）与MEOS（微粒体乙醇氧化系微粒体乙醇氧化系统）统）之间的比较ADHMEOS肝细胞内定位胞液微粒体底物与辅酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2对乙醇的 Km值2mmol/L8.6mmol/L
12、乙醇的诱导作用无有与乙醇氧化相关的能量变化 氧化磷酸化释能耗能第20页，此课件共99页哦目录目录（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶的主要还原酶v硝基还原酶硝基还原酶(nitroreductase):硝基苯硝基苯亚硝基苯亚硝基苯氨基苯氨基苯羟氨苯羟氨苯还原产物：相应胺类还原产物：相应胺类第21页，此课件共99页哦目录目录v偶氮还原酶偶氮还原酶(azoreductase):甲基红甲基红邻氨基苯邻氨基苯甲酸甲酸N-二甲基氨二甲基氨基苯胺基苯胺第22页，此课件共99页哦目录目录（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生
13、物转化的主要水解酶主要水解酶v 存在部位：存在部位：肝细胞内质网和胞液中肝细胞内质网和胞液中v 催化的反应催化的反应酯酶酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强的酸和醇。水溶性较强的酸和醇。酰胺酶酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。可水解各种酰胺类。环氧化物水解酶环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝细胞微粒主要存在于肝细胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该酶水解体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇环氧化物产生邻二醇 。第23页，此课件共99页哦目录
14、目录CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COH 苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥晚期卵巢腺癌乳腺癌 异烟肼异烟肼异烟酸异烟酸肼肼苯并芘苯并芘苯并芘苯并芘-7,8-二醇二醇DHEP-BP第24页，此课件共99页哦目录目录v结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。物或激素均可发生结合反应。v结合剂：结合剂：葡糖醛酸、硫酸葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。酸、乙酰基、甲基等物质或基团
15、。（四）结合反应是生物转化的第二相反应（四）结合反应是生物转化的第二相反应第25页，此课件共99页哦目录目录1.1.葡糖醛酸结合是最重要和最普遍的结合反应葡糖醛酸结合是最重要和最普遍的结合反应尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)是葡糖醛酸基的是葡糖醛酸基的直接供体。直接供体。2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶第26页，此课件共99页哦目录目录v 催化酶：催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferases,UGT)举例：举例：+UDPGA苯酚苯酚+UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷第27页，此课件共99页哦目录目录vUDP
16、GA作作为为葡葡糖糖醛醛酸酸的的活活性性供供体体，在在肝肝微微粒粒体体的的UDP-葡葡糖糖醛醛酸酸基基转转移移酶酶（UDP-glucuronyl transferases,UGT）催催化化下下，可可将将具具有有多多个个羟羟基基和和可可解解离离羧羧基基的的葡葡糖糖醛醛酸酸基基转转移移到到醇醇、酚酚、胺胺、羧羧酸酸类类化化合合物物的的羟羟基基、氨氨基基及及羧羧基基上上形形成成相相应应的的-D葡葡糖糖醛醛酸酸苷苷，使使其其极极性性增增加加易排出体外。易排出体外。v据据研研究究，有有数数千千种种亲亲脂脂的的内内源源物物和和异异源源物物可可与与葡葡糖糖醛醛酸酸结结合合,如如胆胆红红素素、类类固固醇醇激激
17、素素、吗吗啡啡和和苯苯巴巴比比妥妥类类药药物物等等均均可可在在肝肝与与葡葡糖糖醛醛酸酸结结合合进进行行生生物物转转化化，进进而而排出体外。排出体外。第28页，此课件共99页哦目录目录第29页，此课件共99页哦目录目录雌酮雌酮2.2.硫酸结合也是常见的结合反应硫酸结合也是常见的结合反应n硫酸供体硫酸供体:3-磷酸腺苷磷酸腺苷5-磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)v催化酶：催化酶：硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase)举例举例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯X-OH+PAPS X-OSO3H+PAP第30页，此课件共99页哦目录目录 3.乙酰化是某些含胺非营养物质的重要转化反
18、应乙酰化是某些含胺非营养物质的重要转化反应异烟肼异烟肼乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰异烟肼乙酰异烟肼辅酶辅酶A磺胺磺胺N-乙酰磺胺乙酰磺胺第31页，此课件共99页哦目录目录4.4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要 防御反应防御反应黄曲霉素黄曲霉素B1-8,9-谷胱谷胱甘肽甘肽谷胱甘肽结合产物谷胱甘肽结合产物环氧化物环氧化物v催化这类反应的酶称为催化这类反应的酶称为谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶（转移酶（glutathione S-transferase,GST）。第32页，此课件共99页哦目录目录5.甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应甲基化反应是代谢内源
19、化合物的重要反应v甲基的供体：甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)烟酰胺烟酰胺N-甲基烟酰胺甲基烟酰胺第33页，此课件共99页哦目录目录儿茶酚儿茶酚O-甲基儿茶酚甲基儿茶酚第34页，此课件共99页哦目录目录6.6.甘氨酸主要参与含羧基非营养物质的生物转化甘氨酸主要参与含羧基非营养物质的生物转化苯甲酸苯甲酸苯甲酰苯甲酰CoA甘氨酸甘氨酸苯甲酰苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸苯甲酰甘氨酸第35页，此课件共99页哦目录目录四、生物转化作用受许多因素的影响四、生物转化作用受许多因素的影响年龄对生物转化作用的影响很明显年龄对生物转化作用的影响很明显;某些生物转化反应有明显的性别差异某些生物转化反应
20、有明显的性别差异;营养状况对生物转化作用亦产生影响营养状况对生物转化作用亦产生影响;疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用;遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。（一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生（一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响物转化产生明显影响第36页，此课件共99页哦目录目录 遗遗传传变变异异可可引引起起个个体体之之间间生生物物转转化化酶酶类类分分子子结结构构的的差差异异或或酶合成量的差异。酶合成量的差异。变变异异产产生生的的低低活活性性酶酶可可因因影影响响药药物物代代谢
21、谢而而造造成成药药物物在在体体内内积积留留；高高活活性性酶酶可可缩缩短短药药物物的的作作用用时时间间或或药药物物代代谢谢的的毒毒性性产产物物的的增多。增多。人肝生物转化酶有一个发育的过程人肝生物转化酶有一个发育的过程 老年人肝的生物转化能力仍属正常老年人肝的生物转化能力仍属正常第37页，此课件共99页哦目录目录（二）许多异源物可诱导生物转化的酶类（二）许多异源物可诱导生物转化的酶类许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其他异源物速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其他异源物的生物转化。的生物转化。由于多种物质在体
22、内转化常由同一酶系的催化，由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化，因此同时服用多种药物时可出现药物之间对同一因此同时服用多种药物时可出现药物之间对同一转化酶系的竞争性抑制作用，使多种药物的生物转化酶系的竞争性抑制作用，使多种药物的生物转化作用相互抑制，可导致某些药物药理作用强转化作用相互抑制，可导致某些药物药理作用强度的改变。度的改变。此外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的非营此外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的非营养物质。养物质。第38页，此课件共99页哦目录目录v巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不仅升高各巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不仅升高各种种CYP和和UGT的活性，还可引起肝肿
23、大和增的活性，还可引起肝肿大和增加滑面内质网的数量。加滑面内质网的数量。v多环芳香烃主要诱导芳香烃羟化酶（多环芳香烃主要诱导芳香烃羟化酶（aryl hydrocarbons hydroxylase，AHH）活性。）活性。第39页，此课件共99页哦目录目录第二节第二节胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids第40页，此课件共99页哦目录目录v胆汁的成分：胆汁的成分：胆汁酸盐（胆汁酸盐（bile saltsbile salts）、无机盐、粘蛋白、磷脂、无机盐、粘蛋白、磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类胆色素、胆固醇、多种酶类一、一、胆汁的主
24、要固体成分是胆汁酸盐胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐胆道系统胆道系统肝胆汁肝胆汁（hepatic bile）肝细胞分泌肝细胞分泌成人每日分泌量约8001000ml 胆囊胆汁胆囊胆汁（gallbladder bile）肝胆汁经胆囊浓缩肝胆汁经胆囊浓缩3050毫升 第41页，此课件共99页哦目录目录肝胆汁胆囊胆汁比重1.0091.0131.0261.032pH7.18.55.57.7水96978086固体成分341420无机盐0.20.90.51.1粘蛋白0.10.914胆汁酸盐0.521.510胆色素0.050.170.21.5总脂类0.10.51.84.7胆固醇0.050.170.20.9磷脂0.
25、050.080.20.5 两种胆汁的百分组成和部分性质两种胆汁的百分组成和部分性质 第42页，此课件共99页哦目录目录胆汁酸胆汁酸(bile acids)的概念：的概念：胆胆汁汁酸酸是是存存在在于于胆胆汁汁中中一一大大类类胆胆烷烷酸酸的的总总称称，以以钠钠盐盐或或钾钾盐盐的的形形式式存存在在，即即胆胆汁汁酸酸盐盐，简简称称胆胆盐盐(bile salts)。按按结构结构分分:游离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)二、胆汁酸有游离型、结合型及二、胆汁酸有游离型、结合型及 初级、次级之分初级、次级之分第43页，此课件共99
26、页哦目录目录游离胆汁酸游离胆汁酸例：胆酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸第44页，此课件共99页哦目录目录结合胆汁酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH第45页，此课件共99页哦目录目录v 按按来源来源分：分：初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸：初级胆汁酸：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次
27、级胆汁酸：次级胆汁酸：在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧后生成羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。第46页，此课件共99页哦目录目录7-羟基脱氧羟基脱氧胆酸胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸第47页，此课件共99页哦目录目录7-羟基羟基脱氧脱氧鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸第48页，此课件共99页哦目录目录三、胆汁酸的主要生理功能三、胆汁酸的主要生理功能（一）促进脂类物质的消化与吸收（一）促进脂类物质的消化与吸收 胆胆汁汁酸酸分分子子内内部部既既含含
28、有有亲亲水水性性的的羟羟基基和和羧羧基基，又又含含有有疏疏水水性性的的烃烃核核和和甲甲基基，而而且且羟羟基基和和羧羧基基的的空空间间配配位位又又全全是是型型，位位于于分分子子的的同同一一侧侧构构成成亲亲水水面面，而而分分子子的的另另一一侧侧构构成成疏疏水水面面，所所以以胆胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水两个侧面。汁酸的立体构型具有亲水和疏水两个侧面。这这种种结结构构特特点点赋赋予予胆胆汁汁酸酸很很强强的的界界面面活活性性，成成为为较较强强的的乳乳化化剂剂，能能够够降降低低油油/水水两两相相之之间间的的界界面面张张力力，使使脂脂类类在在水水中中乳乳化化成细小微团，增加了脂肪酶的附着面积，有利于脂肪
29、的消化。成细小微团，增加了脂肪酶的附着面积，有利于脂肪的消化。脂脂类类的的消消化化产产物物又又与与胆胆汁汁酸酸盐盐结结合合，并并汇汇入入磷磷脂脂等等形形成成混混合合微微团团，利利于于通通过过小小肠肠黏黏膜膜的的表表面面水水层层，促促进进脂脂类类物物质质的的吸收。吸收。第49页，此课件共99页哦目录目录v促进脂类的消化与吸收（最重要功能）促进脂类的消化与吸收（最重要功能）疏水侧疏水侧甘氨胆酸的甘氨胆酸的立体构型立体构型亲水侧亲水侧第50页，此课件共99页哦目录目录胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值值 10101 1。v胆汁酸还有许多其他生理作用胆汁酸还有许
30、多其他生理作用 （二）（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出 第51页，此课件共99页哦目录目录四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成部位：部位：肝细胞的胞液和微粒体中肝细胞的胞液和微粒体中原料：原料：胆固醇胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 关键酶：胆固醇关键酶：胆固醇7-羟化酶羟化酶第52页，此课件共99页哦目录目录胆固醇胆固醇(27C)7-羟化胆固醇羟化胆固醇初级胆汁酸初级
31、胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸结合型初级胆汁酸7-羟化酶羟化酶v 过程：过程：复杂复杂第53页，此课件共99页哦目录目录 （二）次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成（二）次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成熊脱氧酸熊脱氧酸脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸胆酸胆酸 脱脱7-羟基羟基 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 脱脱7-羟基羟基 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 脱脱7-羟基转变为羟基转变为7-羟基羟基 第54页，此课件共99页哦目录目录（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁 酸库存循环利用酸库存循环利用胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，
32、在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。肠腔的过程。胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环(enterohepatic circulation of bile acid)胆汁酸池（胆汁酸池（bile acid pool）机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约3 3 5g5g。第55页，此课件共99页哦目录目录胆固醇胆固醇结合胆汁酸结合胆汁酸（合成（合成0.40.6g/d代谢池代谢池35g/d）v胆汁酸肠肝胆汁酸肠肝循环的过程循环的过程第56页，此课件共99页哦目录目录v 胆汁酸肠肝循环的生理意义：胆汁酸
33、肠肝循环的生理意义：将有限的胆汁酸反复利用以满足人体将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。对胆汁酸的生理需要。第57页，此课件共99页哦目录目录第三节第三节 血红素的生物合成血红素的生物合成Biosynthesis of Heme第58页，此课件共99页哦目录目录血红素的化学结构血红素的化学结构v血红素属铁卟啉化合物，由卟啉环与血红素属铁卟啉化合物，由卟啉环与Fe2+螯合而成。螯合而成。v卟啉环为四吡咯环结构卟啉环为四吡咯环结构,其还原型为卟啉原类化合物其还原型为卟啉原类化合物（porphyrinogens），氧化型为卟啉（），氧化型为卟啉（porphyrin）类化合物。）类化合
34、物。v卟啉原类化合物无色，对光敏感，极易氧化，主要包括原卟啉卟啉原类化合物无色，对光敏感，极易氧化，主要包括原卟啉原、尿卟啉原和粪卟啉原。原、尿卟啉原和粪卟啉原。v卟啉类化合物有色的，包括卟啉、尿卟啉和粪卟啉。卟啉类化合物有色的，包括卟啉、尿卟啉和粪卟啉。v若血红素合成障碍，导致卟啉类化合物或其前体在体内蓄积，导致排泄若血红素合成障碍，导致卟啉类化合物或其前体在体内蓄积，导致排泄增多，所引起的疾病称为卟啉症（增多，所引起的疾病称为卟啉症（porphyria）。）。第59页，此课件共99页哦目录目录第60页，此课件共99页哦目录目录一一.血红素的生物合成过程血红素的生物合成过程v合成的组织和亚细
35、胞定位：合成的组织和亚细胞定位：参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成。细胞和网织红细胞中合成。v合成原料：合成原料：甘氨酸、琥珀酰甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+合成的起始和终末阶段均在线粒体内进行，而合成的起始和终末阶段均在线粒体内进行，而中间阶段在胞浆内进行。中间阶段在胞浆内进行。v合成部位：合成部位：第61页，此课件共99页哦目录目录v血红素合成过程：血红素合成过程：-氨氨基基-酮酮戊戊酸酸(-aminolevulinic acid,ALA)的的生生成成：由由ALA合酶合酶(ALA synthase)催化，是血红素合成的关键
36、酶。催化，是血红素合成的关键酶。+HSCoA+CO2ALA合酶合酶（磷酸吡哆醛）（磷酸吡哆醛）第62页，此课件共99页哦目录目录v反应部位在线粒体内；反应部位在线粒体内；v催化此反应的酶是催化此反应的酶是ALAALA合酶合酶(ALA synthase)(ALA synthase)，其辅酶，其辅酶是磷酸吡哆醛。此酶是血红素合成的关键酶，受血是磷酸吡哆醛。此酶是血红素合成的关键酶，受血红素的反馈调节。红素的反馈调节。vALAALA生成后从线粒体进入胞液。生成后从线粒体进入胞液。第63页，此课件共99页哦目录目录胆色素原胆色素原(prophobilinogen，PBG)的生成：的生成：ALA脱水酶脱
37、水酶2H2Ov在在ALA脱水酶脱水酶(ALA dehydrase)催化下，二分子催化下，二分子 ALA 脱水缩合生成一分子脱水缩合生成一分子PBG。-氨基氨基-酮戊酸脱水酶活性下降：铅中毒及其他重金属中毒。需酮戊酸脱水酶活性下降：铅中毒及其他重金属中毒。需要检查的人群：有心悸要检查的人群：有心悸,头痛头痛,眩晕眩晕,晕厥晕厥,昏迷昏迷,癫痫和癫痫样发作癫痫和癫痫样发作,共济失调共济失调,呼吸异常呼吸异常,恶心与呕吐恶心与呕吐,腹痛等症状的人群腹痛等症状的人群;喜欢玩铅笔的小孩。铅中毒引起的溶喜欢玩铅笔的小孩。铅中毒引起的溶血性贫血。血性贫血。第64页，此课件共99页哦目录目录 尿卟啉原尿卟啉原
38、与粪卟啉原与粪卟啉原的生成：的生成：4x 胆色素原胆色素原线状四吡咯线状四吡咯尿卟啉原尿卟啉原粪卟啉原粪卟啉原尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原脱羧酶脱羧酶v反应部位：胞液反应部位：胞液v反应生成的粪卟啉原反应生成的粪卟啉原再进入线粒体。再进入线粒体。第65页，此课件共99页哦目录目录 血红素的生成：血红素的生成：v反应部位：线粒体反应部位：线粒体粪卟啉原粪卟啉原原卟啉原原卟啉原原卟啉原卟啉血红素血红素粪卟啉原粪卟啉原氧化脱羧酶氧化脱羧酶亚铁螯合酶亚铁螯合酶原卟啉原原卟啉原氧化酶氧化酶第66页，此课件共99页哦目录目录第67页，此课件共99页哦目录目录 合
39、合成成的的主主要要部部位位是是骨骨髓髓和和肝肝脏脏，但但成成熟熟红红细细胞胞不不能合成；能合成；合合成成的的原原料料简简单单：琥琥珀珀酰酰CoA、甘甘氨氨酸酸Fe2+等小分子物质；等小分子物质；合合成成过过程程的的起起始始与与最最终终过过程程在在线线粒粒体体，中中间间过程在胞液。过程在胞液。v血红素合成的特点血红素合成的特点：第68页，此课件共99页哦目录目录v血红素对血红素对ALA合酶的别构反馈抑制合酶的别构反馈抑制 高铁血红素强烈抑制高铁血红素强烈抑制v许多物质可诱导许多物质可诱导ALA合酶的合成合酶的合成 二二、血红素生物合成的调节：血红素生物合成的调节：ALA合酶是血红素合成途径的关键
40、酶合酶是血红素合成途径的关键酶 ：某些固醇类激素可诱导其生成某些固醇类激素可诱导其生成第69页，此课件共99页哦目录目录v与膜受体结合，加速有核红细胞的成熟以及血红与膜受体结合，加速有核红细胞的成熟以及血红素和的合成促使原始红细胞的繁殖和分化。素和的合成促使原始红细胞的繁殖和分化。重金属可敏感抑制重金属可敏感抑制ALA脱水酶与亚铁螯合酶脱水酶与亚铁螯合酶可被血红素可被血红素、重金属等抑制，亚铁螯合酶还需要还原剂、重金属等抑制，亚铁螯合酶还需要还原剂(如谷胱甘肽如谷胱甘肽)。促红细胞生成素促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是红细胞生是红细胞生成的主要调节剂成的主要调节剂 第7
41、0页，此课件共99页哦目录目录第第 四四 节节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice第71页，此课件共99页哦目录目录胆色素（胆色素（bile pigmentbile pigment）是体内铁卟啉类化合物的）是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素（主要分解代谢产物，包括胆绿素（biliverdinbiliverdin）、胆红）、胆红素（素（bilirubinbilirubin）、胆素原（）、胆素原（bilinogenbilinogen）和胆素（）和胆素（bilinbilin）。）。这些化合物主要随胆汁排出
42、体外，其中胆红素居于这些化合物主要随胆汁排出体外，其中胆红素居于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素，呈橙黄胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素，呈橙黄色。色。第72页，此课件共99页哦目录目录体内的铁卟啉化合物体内的铁卟啉化合物血红蛋白血红蛋白、肌红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。约约8080来自衰老红细胞中血红蛋白的分解来自衰老红细胞中血红蛋白的分解红细胞的寿命平均120天,每天约有20亿个红细胞破坏。一、胆红素是一、胆红素是铁卟啉类化合物的降解产物铁卟啉类化合物的降解产物（一）胆红素主要源自衰老红细胞的破坏（一）胆红素主要源自衰
43、老红细胞的破坏v胆红素胆红素(bilirubin)来源来源第73页，此课件共99页哦目录目录（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成素的生成v 部位部位肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中与胞液中v 过程过程血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素v 胆红素的性质胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用亲脂疏水，对大脑具有毒性作用第74页，此课件共99页哦目录目录胆胆红红素素的的生生成成过过程程第75页，此课件共99页哦目录目录v胆红素空间结胆红素空间结构示意图构示意图胆胆红
44、红素素的的特特有有结结构构赋赋予予其其亲亲脂脂疏疏水水的的性性质质,易易自自由由透透过过细细胞胞膜膜进进入入血液。血液。第76页，此课件共99页哦目录目录v血红素加氧酶血红素加氧酶(HO)有有3种同工酶：种同工酶：HO-1、HO-2和和HO-3。vHO-1（32 kDa）是一种诱导酶，为热激蛋白）是一种诱导酶，为热激蛋白32（HSP32）。主要）。主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老红细胞的组织器官。存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老红细胞的组织器官。vHO-2（36 kD）是组成型酶，仅受糖皮质激素诱导，主要存在于大）是组成型酶，仅受糖皮质激素诱导，主要存在于大脑及睾丸组织内，其功能多认为与脑及睾
45、丸组织内，其功能多认为与CO的神经信使作用有关。的神经信使作用有关。vHO-3（33 kDa）与）与HO-2有有90%的同源性，亦属组成型表达，的同源性，亦属组成型表达，其功能尚未明晰。其功能尚未明晰。第77页，此课件共99页哦目录目录vHO-1在血红素代谢中居重要地位，其生物合成可被其底物血红素在血红素代谢中居重要地位，其生物合成可被其底物血红素迅速激活，以及时清除循环系统中的血红素。迅速激活，以及时清除循环系统中的血红素。vHO-1亦是迄今所知的诱导物最多的诱导酶。亦是迄今所知的诱导物最多的诱导酶。缺氧、高氧、内缺氧、高氧、内毒素、重金属、白细胞介素毒素、重金属、白细胞介素-10（IL-1
46、0）、一氧化氮（）、一氧化氮（NO）、促）、促红细胞生成素（红细胞生成素（EPO）、炎症细胞因子等许多能引发细胞氧化应激）、炎症细胞因子等许多能引发细胞氧化应激（oxidative stress）的因素均可诱导此酶的表达）的因素均可诱导此酶的表达,从而增加从而增加CO、胆、胆绿素和继之胆红素的产生。绿素和继之胆红素的产生。第78页，此课件共99页哦目录目录v许许多多疾疾病病亦亦表表现现HO-1的的表表达达增增加加，例例如如肿肿瘤瘤、动动脉脉粥粥样样硬硬化化、心肌缺血、阿尔茨海默病等。心肌缺血、阿尔茨海默病等。vHO-1作作为为一一种种应应激激蛋蛋白白，其其诱诱导导因因素素的的多多样样性性是是对
47、对细细胞胞的的一一种重要保护机制。种重要保护机制。vHO-1在在上上述述诸诸多多有有害害环环境境刺刺激激和和疾疾病病存存在在条条件件下下所所呈呈现现的的对对机机体体保保护护作作用用，主主要要是是通通过过其其催催化化生生成成的的产产物物来来实实现现的的，这这些些产产物物主主要要是是CO与胆红素。与胆红素。第79页，此课件共99页哦目录目录二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输而运输v 意义意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。自由通过生物膜产生毒性作用。v 竞争结合剂竞争结合剂如磺胺药，水杨
48、酸，胆汁酸等。如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。v 运输形式运输形式胆红素清蛋白复合体胆红素清蛋白复合体第80页，此课件共99页哦目录目录新生儿生理性黄疸新生儿生理性黄疸v新生儿出生时血清未结合胆红素水平在新生儿出生时血清未结合胆红素水平在1735 mol/L,约约50%的新生儿在出生后的新生儿在出生后5天内肉眼可见黄疸。天内肉眼可见黄疸。v黄疸一般在生后黄疸一般在生后2-3天开始出现。天开始出现。v黄疸逐渐加深，在第黄疸逐渐加深，在第4-6天达高峰天达高峰80100 mol/L，以后逐渐，以后逐渐减轻减轻,一周后逐渐下降至一周后逐渐下降至1520 mol/L。v足月出生的新生儿，黄疸一般在生后足月
49、出生的新生儿，黄疸一般在生后2周消退，早产儿一般在生后周消退，早产儿一般在生后3周消退。周消退。v黄疸程度一般不深，皮肤颜色呈淡黄色，黄疸常只限于面黄疸程度一般不深，皮肤颜色呈淡黄色，黄疸常只限于面部和上半身，黄疸时孩子的一般情况良好，体温正常，食欲部和上半身，黄疸时孩子的一般情况良好，体温正常，食欲正常，大小便的颜色正常，生长发育正常。正常，大小便的颜色正常，生长发育正常。v化验血清胆红素超过正常化验血清胆红素超过正常2mg/dl，但小于，但小于12mg/d1。v持续时间过长，由于新生儿的脑血屏障还未完全形成，胆红素有可持续时间过长，由于新生儿的脑血屏障还未完全形成，胆红素有可能透过它造成脑
50、损伤。因此要进行治疗，国际上通行的疗法是光疗，能透过它造成脑损伤。因此要进行治疗，国际上通行的疗法是光疗，用蓝光照射婴儿的皮肤。在光线作用下，不溶于水的胆红素转变成用蓝光照射婴儿的皮肤。在光线作用下，不溶于水的胆红素转变成能溶于水的异构体，通过尿液排出体外。能溶于水的异构体，通过尿液排出体外。第81页，此课件共99页哦目录目录v病理性黄疸有一些特征与生理性黄疸不同：病理性黄疸有一些特征与生理性黄疸不同：vv黄疸出现时间过早，于生后黄疸出现时间过早，于生后24小时内出现。小时内出现。v黄疸消退时间过晚，持续时间过长，超过正常的消退时间，或黄疸消退时间过晚，持续时间过长，超过正常的消退时间，或黄疸