非营养物质代谢 (3)课件.ppt

《非营养物质代谢 (3)课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《非营养物质代谢 (3)课件.ppt（110页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。

1、目目 录录关于非营养物质代谢(3)第1页，此课件共110页哦目目 录录第一节第一节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用Biotransformation in the Liver第2页，此课件共110页哦目目 录录一、一、体内非体内非营营养性物养性物质质有内源性和外源有内源性和外源性两性两类类（一）非营养性物质定义：（一）非营养性物质定义：既既不是不是构建组织细胞的成分，又构建组织细胞的成分，又不能不能氧化供能，而且氧化供能，而且其中其中一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用，需经过各种代谢，需经过各种代谢后及时排出体外。后及时排出体外。（二）非营养性物质分

2、类：非营养性物质分类：内源性内源性物质：体内各种生物活性物质（如激素、神经递质）及物质：体内各种生物活性物质（如激素、神经递质）及 对机体有毒的代谢产物（如氨、胺类、胆红素等）。对机体有毒的代谢产物（如氨、胺类、胆红素等）。外源性外源性物质：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中物质：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中 细菌作用的产物等。细菌作用的产物等。第3页，此课件共110页哦目目 录录二、肝是非营养物质进行生物转化的主二、肝是非营养物质进行生物转化的主要器官要器官（一）不同部位肝细胞具有物质代谢的异质性（一）不同部位肝细胞具有物质代谢的异质性不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质

3、具有差异。不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。I 区：肝小叶门周区区：肝小叶门周区III区：肝小叶中央周区区：肝小叶中央周区II区：介于区：介于I区与区与III区之间区之间以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：条带：第4页，此课件共110页哦肝门管区肝门管区肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉中央静脉中央静脉终末微血管终末微血管肝细胞分带示意图肝细胞分带示意图箭头表示血流方向箭头表示血流方向I 区：肝小叶门周区区：肝小叶门周区III区：肝小叶中央周区区：肝小叶中央周区II区：介于区：介于I区与区与III区之间区之间第5页，此课件共11

4、0页哦目目 录录第6页，此课件共110页哦目目 录录（二）（二）肝细胞是机体物质代谢最活跃的器官之肝细胞是机体物质代谢最活跃的器官之一一肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒体、肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒体、溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。肝细胞含有肝细胞含有3个不同功能膜域（个不同功能膜域（membrane domain），即血窦域、胆小管域和与这两个膜域相连接），即血窦域、胆小管域和与这两个膜域相连接的侧域。的侧域。第7页，此课件共110页哦目目 录录三、肝的生物转化作用是机体的重要保护三、肝的生物转化作用是机体的重要保护机制机制生物转化的定义生物转

5、化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化程称为生物转化(biotransformation)。内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等非营养物质非营养物质生物转化的对象生物转化的对象第8页，此课件共110页哦目目 录录生物转化的意义生物转化的意义对对体体内内的的非非营营养养物物质质(xenobiotics)进进行行转转化化，使使其其灭灭活活(inactivate)，或或解解毒毒(detoxicate)；更更为为重重要要的的是是可可使使这这些些物物质的溶解度增加，易于排出体外。质的溶解度增加，易于排出体

6、外。生物转化的主要场所生物转化的主要场所肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能也有一定生物转化功能 。肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用（detoxification）第9页，此课件共110页哦目目 录录（一）肝的生物转化反应可分为两相（一）肝的生物转化反应可分为两相v概概 述述第一相反应：第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物物质质即即使使经经过过第第一一相相反反

7、应应后后，极极性性改改变变仍仍不不大大，必必须须与与某某些些极极性性更更强强的的物物质质结结合合,即即第第二二相相反反应应，才最终排出。才最终排出。第10页，此课件共110页哦目目 录录1.1.第第I I相反应包括氧化、还原和水解反应相反应包括氧化、还原和水解反应n存在部位：存在部位：微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网)n组成：组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素细胞色素 P450还原酶还原酶n 催化的基本反应：催化的基本反应：RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O1）细胞色素）细胞色素P450加单氧酶是氧化异源物的最重要的酶加单氧酶是氧化异源物的最

8、重要的酶第11页，此课件共110页哦目目 录录能能直直接接激激活活氧氧分分子子，其其中中一一个个氧氧原原子子加加入入底底物物分分子子中中，另另一一氧氧原原子子被被还还原原为为水水，故故又又称称为为混混合合功功能氧化酶。能氧化酶。v基本特点：基本特点：第12页，此课件共110页哦目目 录录第13页，此课件共110页哦目目 录录v 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物v 举例：举例：苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚第14页，此课件共110页哦目目 录录多环芳烃的生多环芳烃的生物转化过程物转化过程第15页，此课件共110页哦目目 录录v迄今已鉴定出迄今已鉴定出30余种人类编码余种人类编码CYP的

9、基因。的基因。v按按氨氨基基酸酸序序列列同同源源性性在在40%以以上上分分类类，可可将将人人肝肝细细胞胞P450分分为为5个家族：个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和和CYP27。v在在同同一一家家族族中中，按按氨氨基基酸酸序序列列同同源源性性在在55%60%，又又可可进进一一步分为步分为A、B、C等亚族。等亚族。v对对异异生生素素进进行行生生物物转转化化的的主主要要CYP是是CYP1、CYP2和和CYP3。其其中中又又以以微微粒粒体体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和和CYP2E1的的含量最多。含量最多。第16页，此课件共110页哦目目 录录第17页，此课件共110页哦目

10、目 录录黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子 黄曲霉素黄曲霉素B B1 1经经CYPCYP作用生成的黄曲霉素作用生成的黄曲霉素2,3-2,3-环氧化物环氧化物可与可与DNADNA分子中鸟嘌呤结合，引起分子中鸟嘌呤结合，引起DNADNA突变。突变。黄曲霉素黄曲霉素B B1 12,3-2,3-环氧黄曲霉素环氧黄曲霉素DNA-DNA-鸟嘌呤鸟嘌呤环曲霉素与环曲霉素与DNADNA的的 结合产物结合产物第18页，此课件共110页哦目目 录录2 2）黄素）黄素-加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合物的加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合物的重要的酶重要的酶v黄素黄素-加单氧酶（加单氧酶

11、（flavin containing monooxygenase，FMO）是是依赖依赖NADPH和和FAD的黄酶，可氧化内源性和外源性的含的黄酶，可氧化内源性和外源性的含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的药物和其他异源物。氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的药物和其他异源物。v人肝微粒体含有三种人肝微粒体含有三种FMO同工酶，分别是同工酶，分别是FMO3、FMO4和和FMO5。其中，。其中，FMO3的活性占肝微粒体的活性占肝微粒体FMO总活性的总活性的70%90%。FMO1仅见于新生儿。仅见于新生儿。第19页，此课件共110页哦目目 录录黄素黄素-加单氧酶催化机制加单氧酶催化机制第20页，此课件共110页哦

12、目目 录录目目 录录甲巯咪唑甲巯咪唑三氟吡啦嗪三氟吡啦嗪甲基咪唑甲基咪唑N-羟基三氟吡啦嗪羟基三氟吡啦嗪第21页，此课件共110页哦目目 录录3）单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类）单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类v 存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内v 催化的反应：催化的反应：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)胺类物质胺类物质相应的醛相应的醛第22页，此课件共110页哦目目 录录目目 录录3,4,5-3,4,5-三甲氧基三甲氧基苯乙酸苯乙酸 麦斯卡林麦斯卡林3,4,5-三甲氧基三甲氧基苯乙醛苯乙醛第23页，

13、此课件共110页哦目目 录录4 4）醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸v 存在部位：存在部位：胞液中胞液中v 催化的反应：催化的反应：CH3CHO+NAD+H2O CH3COOH+NADH+H+醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛催化醇类氧化成醛醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸催化醛类生成酸CH3CH2OH+NAD+CH3CHO+NADH+H+第24页，此课件共110页哦目目 录录ADH是是乙乙醇醇代代谢谢的的调调节节酶酶。ALDH2活活性性低低下下，

14、是是该该人人群群饮饮酒酒后后乙乙醛醛在在体体内内堆堆积积，引引起起血血管管扩扩张张、面面部部潮潮红红、心心动动过过速速等等反应的重要原因。反应的重要原因。长长期期饮饮用用乙乙醇醇可可使使肝肝内内质质网网增增殖殖。大大量量的的乙乙醇醇可可稳稳定定内内质质网网内内CYP2E1的的活活性性和和增增加加其其mRNA的的含含量量，即即启启动动微微粒粒体体乙乙醇醇氧氧化化系系统统(microsomal ethanol oxidizing system,MEOS)。CYP2E1不不但但在在氧氧化化乙乙醇醇时时消消耗耗NADPH和和氧氧，而而且且还还催催化化脂脂质质过过氧氧化化，产产生生羟羟乙乙基基自自由由基

15、基。后后者者可可进进一一步步促促进进脂脂质过氧化和肝损伤。质过氧化和肝损伤。第25页，此课件共110页哦目目 录录5）硝基还原酶类和偶氮还原酶类是第）硝基还原酶类和偶氮还原酶类是第I相反应的相反应的主要还原酶主要还原酶v硝基还原酶硝基还原酶(nitroreductase):硝基苯硝基苯亚硝基苯亚硝基苯氨基苯氨基苯羟氨苯羟氨苯还原产物：相应胺类还原产物：相应胺类第26页，此课件共110页哦目目 录录v偶氮还原酶偶氮还原酶(azoreductase):甲基红甲基红邻氨基苯邻氨基苯甲酸甲酸N-二甲基氨二甲基氨基苯胺基苯胺第27页，此课件共110页哦目目 录录6 6）酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物

16、转化的主要）酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物转化的主要水解酶水解酶v 存在部位：存在部位：肝细胞内质网和胞液中肝细胞内质网和胞液中v 催化的反应催化的反应酯酶酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强的酸和醇。性较强的酸和醇。酰胺酶酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。可水解各种酰胺类。环氧化物水解酶环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝细胞微主要存在于肝细胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇酶水解环氧化物产生

17、邻二醇。第28页，此课件共110页哦目目 录录CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COH 苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥异烟肼异烟肼异烟酸异烟酸肼肼苯并芘苯并芘苯并芘苯并芘-7,8-二醇二醇DHEP-BP第29页，此课件共110页哦目目 录录v结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。毒物或激素均可发生结合反应。v结合剂：结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。

18、氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。2.2.第第相反应是结合反应相反应是结合反应第30页，此课件共110页哦目目 录录1 1）葡萄糖醛酸结合反应是最普遍存在的结合反应）葡萄糖醛酸结合反应是最普遍存在的结合反应尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)是葡萄糖醛是葡萄糖醛酸基的直接供体。酸基的直接供体。2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶第31页，此课件共110页哦目目 录录v 催化酶：催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferases,UGT)举例：举例：+UDPGA苯酚苯酚+UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷第32页，此课件共

19、110页哦目目 录录第33页，此课件共110页哦目目 录录雌酮雌酮2 2）硫酸结合也是常见的结合反应）硫酸结合也是常见的结合反应n硫酸供体硫酸供体:3-磷酸腺苷磷酸腺苷5-磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)v催化酶：催化酶：硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase)举例举例:PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯X-OH+PAPS X-OSO3H+PAP第34页，此课件共110页哦目目 录录3）谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护的重要反应）谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护的重要反应黄曲霉素黄曲霉素B1-8,9-谷胱谷胱甘肽甘肽谷胱甘肽结合产物谷胱甘肽结合产物环氧化物环氧化物v催化这类反应

20、的酶称为催化这类反应的酶称为谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶（转移酶（glutathione S-transferase,GST）。第35页，此课件共110页哦目目 录录4 4）某些氨基酸可以与异源物的羧基结合）某些氨基酸可以与异源物的羧基结合 苯甲酸苯甲酸苯甲酰苯甲酰CoA甘氨酸甘氨酸苯甲酰苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸苯甲酰甘氨酸第36页，此课件共110页哦目目 录录5）甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应）甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应v甲基的供体：甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺第37页，此课件共110页哦目目 录录儿茶酚儿茶酚O

21、-甲基儿茶酚甲基儿茶酚第38页，此课件共110页哦目目 录录 6）酰基化反应是某些含胺异源物的重要代谢途径酰基化反应是某些含胺异源物的重要代谢途径异烟肼异烟肼乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰异烟肼乙酰异烟肼辅酶辅酶A磺胺磺胺N-乙酰磺胺乙酰磺胺第39页，此课件共110页哦目目 录录四、生物转化反应具有连续性、多样性四、生物转化反应具有连续性、多样性 及双重性的特点及双重性的特点（一）生物转化的第一相与第二相反应往往是（一）生物转化的第一相与第二相反应往往是连续进行的连续进行的（二）非营养物质可经多种反应实现生物转化（二）非营养物质可经多种反应实现生物转化（多样性）（多样性）（三）生物转化反应具有解毒与致

22、毒的双重性（三）生物转化反应具有解毒与致毒的双重性第40页，此课件共110页哦目目 录录五、生物转化作用受许多因素的调节和五、生物转化作用受许多因素的调节和影响影响(一一)许多生物转化的酶类是诱导酶许多生物转化的酶类是诱导酶许多异源物可以诱导一些生物转化酶的生物合成许多异源物可以诱导一些生物转化酶的生物合成来加速其自身的代谢，或影响其他异源物的生物转化。来加速其自身的代谢，或影响其他异源物的生物转化。第41页，此课件共110页哦目目 录录巴巴比比妥妥酸酸、苯苯巴巴比比妥妥、苯苯妥妥英英等等不不仅仅升升高高各各种种CYP和和UGT的的活活性性，还还可可引引起起肝肝肿肿大大和和增增加加滑滑面内质网

23、的数量。面内质网的数量。多多 环环 芳芳 香香 烃烃 主主 要要 诱诱 导导 芳芳 香香 烃烃 羟羟 化化 酶酶（aryl hydrocarbons hydroxylase，AHH）活性。）活性。个基本类型的诱导作用：个基本类型的诱导作用：巴比妥酸型诱导作用巴比妥酸型诱导作用：多环芳香烃型诱导作用：多环芳香烃型诱导作用：第42页，此课件共110页哦目目 录录（二）遗传因素可显著影响生物转化酶的活性（二）遗传因素可显著影响生物转化酶的活性 遗遗传传变变异异可可引引起起个个体体之之间间生生物物转转化化酶酶类类分分子结构的差异或酶合成量的差异。子结构的差异或酶合成量的差异。变变异异产产生生的的低低活

24、活性性酶酶可可因因影影响响药药物物代代谢谢而而造造成成药药物物在在体体内内积积留留；高高活活性性酶酶可可缩缩短短药药物物的作用时间或药物代谢的毒性产物的增多。的作用时间或药物代谢的毒性产物的增多。第43页，此课件共110页哦目目 录录（三）年龄、营养、疾病等均可对生物转化作（三）年龄、营养、疾病等均可对生物转化作用产生影响用产生影响1人肝生物转化酶有一个发育的过程人肝生物转化酶有一个发育的过程 2许多药物可以影响肝葡糖醛酸化的能力许多药物可以影响肝葡糖醛酸化的能力3老年人肝的生物转化能力仍属正常老年人肝的生物转化能力仍属正常4某些生物转化反应有性别差异某些生物转化反应有性别差异 5食品对肝生物

25、转化活性也有影响食品对肝生物转化活性也有影响 6疾病可对肝生物转化作用产生影响疾病可对肝生物转化作用产生影响 第44页，此课件共110页哦目目 录录第二节第二节胆汁酸的代谢胆汁酸的代谢Metabolism of and Bile Acids第45页，此课件共110页哦目目 录录v胆汁的成分：胆汁的成分：胆汁酸盐（胆汁酸盐（bile salts）、无机盐、黏蛋白、磷脂、无机盐、黏蛋白、磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类胆色素、胆固醇、多种酶类一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆道系统胆道系统肝胆汁肝胆汁（hepatic bile）肝细胞分泌肝细胞分泌胆囊胆汁胆囊胆汁（gal

26、lbladder bile）肝胆汁经胆囊浓缩肝胆汁经胆囊浓缩第46页，此课件共110页哦目目 录录肝胆汁胆囊胆汁比重1.0091.0131.0261.032pH7.18.55.57.7水96978086固体成分341420无机盐0.20.90.51.1黏蛋白0.10.914胆汁酸盐0.521.510胆色素0.050.170.21.5总脂类0.10.51.84.7胆固醇0.050.170.20.9磷脂0.050.080.20.5 两种胆汁的百分组成和部分性质两种胆汁的百分组成和部分性质 第47页，此课件共110页哦目目 录录二、胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的消二、胆汁酸的主要功能是促进脂类物质

27、的消化与吸收和排泄胆固醇化与吸收和排泄胆固醇 胆汁酸胆汁酸(bile acids)的概念的概念胆胆汁汁酸酸是是存存在在于于胆胆汁汁中中一一类类胆胆烷烷酸酸的的总总称称，以以钠钠盐盐或或钾钾盐盐的的形形式式存存在在，即即胆胆汁汁酸酸盐盐，简简称称胆胆汁酸盐汁酸盐(bile salts)。第48页，此课件共110页哦目目 录录v促进脂类的消化与吸收（最重要功能）促进脂类的消化与吸收（最重要功能）疏水侧疏水侧甘氨胆酸的甘氨胆酸的立体构型立体构型亲水侧亲水侧第49页，此课件共110页哦目目 录录v排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值

28、胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 101。v胆汁酸还有许多其他生理作用胆汁酸还有许多其他生理作用 第50页，此课件共110页哦目目 录录三、胆汁酸按其来源可分为初级胆汁酸和次三、胆汁酸按其来源可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸级胆汁酸（一）初级胆汁酸在肝内生成（一）初级胆汁酸在肝内生成v胆固醇是合成胆汁酸的原料。胆固醇是合成胆汁酸的原料。v胆汁酸的生物合成包括胆固醇核的羟化、侧链的胆汁酸的生物合成包括胆固醇核的羟化、侧链的缩短和胆汁酸的结合反应。缩短和胆汁酸的结合反应。第51页，此课件共110页哦目目 录录2.胆固醇胆固醇7-羟化酶是调节胆汁酸合成的关键酶羟化酶是调节胆汁酸合成的关键酶1.1.

29、初级胆汁酸有两条合成途径初级胆汁酸有两条合成途径中性途径中性途径(neutral pathway)酸性途径酸性途径(acidic pathway)产物：胆酸、鹅脱氧胆酸产物：胆酸、鹅脱氧胆酸产物：鹅脱氧胆酸产物：鹅脱氧胆酸第52页，此课件共110页哦目目 录录 （二）次级胆汁酸是肠菌作用的产物（二）次级胆汁酸是肠菌作用的产物熊脱氧酸熊脱氧酸脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸胆酸胆酸 脱脱7-羟基羟基 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 脱脱7-羟基羟基 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 脱脱7-羟基转变为羟基转变为7-羟基羟基 第53页，此课件共110页哦目目 录录v按按来源来源分分初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bi

30、le acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)（三）肝细胞将几乎所有的胆汁酸均转变成结合（三）肝细胞将几乎所有的胆汁酸均转变成结合型胆汁酸型胆汁酸第54页，此课件共110页哦目目 录录初级胆汁酸：初级胆汁酸：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧后羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。第55页，此课件共110页

31、哦目目 录录游离胆汁酸游离胆汁酸例：胆酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸第56页，此课件共110页哦目目 录录结合胆汁酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH第57页，此课件共110页哦目目 录录7-羟基脱氧羟基脱氧胆酸胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸第58页，此课件共110页哦目目 录录7-羟基羟基脱氧脱氧鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸第59页，此课件共110页哦目目 录录四、胆汁酸的肠肝循环利于机体对胆汁酸四、胆汁酸的肠肝循环利于机体对胆汁

32、酸的再利用的再利用胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。程。（一）胆汁酸的肠肝循环增加机体胆盐的储备（一）胆汁酸的肠肝循环增加机体胆盐的储备胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环(enterohepatic circulation of bile acid)胆汁酸池（胆汁酸池（bile acid pool）机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约3 3 5g5g。第60页，此课件共110页哦目目 录录

33、（二）肝细胞对胆汁酸盐的分泌是主动转运过程（二）肝细胞对胆汁酸盐的分泌是主动转运过程肝肝细细胞胞的的胆胆小小管管域域存存在在众众多多的的转转运运蛋蛋白白，可可对对抗抗100倍倍浓浓度度梯梯度度，将将胆胆盐盐和和其其他他有有机机化化合合物物转转运运到到胆胆小小管管。这这些些转转运运蛋蛋白白多多属属于于ATP结结合合盒盒(ATP-binding cassette,ABC)转运蛋白超家族。转运蛋白超家族。第61页，此课件共110页哦目目 录录1.1.胆盐输出泵专一转运胆汁酸盐胆盐输出泵专一转运胆汁酸盐 2.2.多耐药相关蛋白多耐药相关蛋白2 2转运多价有机阴离子转运多价有机阴离子 v胆盐输出泵（胆盐

34、输出泵（bile salt export pump，BSEP，ABCB11）是依赖）是依赖ATP的胆盐转运蛋白。的胆盐转运蛋白。肝细胞膜胆小管域还存在转运其他有机化合物的肝细胞膜胆小管域还存在转运其他有机化合物的转运蛋白。转运蛋白。第62页，此课件共110页哦目目 录录（三）胆汁酸主要在回肠被主动重吸收（三）胆汁酸主要在回肠被主动重吸收胆胆汁汁分分泌泌入入胆胆小小管管后后，经经胆胆总总管管排排入入十十二二指指肠肠。胆胆盐盐在在小小肠肠内内发发挥挥其其促促进进脂脂类类消消化化、吸吸收收的的功功能能。在在小小肠肠下下段段，初初级级胆胆汁汁酸酸在在肠肠菌菌的的作作用用下下，生生成成次次级级胆胆汁汁酸

35、酸。98%的的胆胆汁汁酸酸在在回回肠肠被被主主动动重重吸吸收收，经经门门静静脉脉入入肝肝。回回肠肠黏黏膜膜柱柱状状上上皮皮细细胞胞的的顶顶端端Na+依依赖赖的的 胆胆 盐盐 转转 运运 蛋蛋 白白（apical sodium-dependent bile salt transporter,ASBT）介导此吸收过程。介导此吸收过程。少量未结合的胆盐也可在小肠远端被动吸收。少量未结合的胆盐也可在小肠远端被动吸收。第63页，此课件共110页哦目目 录录（四）肝细胞对胆汁酸的摄取也是主动转运过程（四）肝细胞对胆汁酸的摄取也是主动转运过程v有机阴离子转运多肽（有机阴离子转运多肽（OATP）vNa+-牛磺

36、胆酸共转运多肽（牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）可将可将80%以上的牛磺胆酸和以上的牛磺胆酸和40%的胆酸转运入肝的胆酸转运入肝细胞，细胞，NTCP的底物不限于胆盐，还包括类固醇的硫的底物不限于胆盐，还包括类固醇的硫酸酯、溴硫酞、甲状腺激素等。酸酯、溴硫酞、甲状腺激素等。其其中中以以OATP-C和和OATP-A为为主主，其其次次是是OATP8，OATP-C还有从肝血窦摄取未结合胆红素的功能。还有从肝血窦摄取未结合胆红素的功能。第64页，此课件共110页哦目目 录录胆胆汁汁酸酸肠肠肝肝循循环环的的过过程程第65页，此课件共110页哦目目 录录v胆汁酸肠肝循环的生理意义胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限

37、的胆汁酸反复利用以满足人体对胆将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。汁酸的生理需要。第66页，此课件共110页哦目目 录录五、很多胆结石的组成部分中含有胆固醇五、很多胆结石的组成部分中含有胆固醇（一）胆固醇主要随胆汁排泄（一）胆固醇主要随胆汁排泄（二）胆汁胆固醇、磷脂酰胆碱和胆汁酸盐比例失（二）胆汁胆固醇、磷脂酰胆碱和胆汁酸盐比例失衡导致胆固醇胆石生成衡导致胆固醇胆石生成第67页，此课件共110页哦目目 录录胆结石（胆结石（gallstone）胆固醇结石（胆固醇结石（cholesterol stone）黑色素结石（黑色素结石（black pigment stone）棕色素结石（棕

38、色素结石（brown pigment stone）第68页，此课件共110页哦目目 录录第三节第三节 血红素的生物合成血红素的生物合成Biosynthesis of Heme第69页，此课件共110页哦目目 录录 血血 红红 素素(heme)为为 体体 内内 一一 类类 含含 血血 红红 素素 蛋蛋 白白（hemoprotein）的的辅辅基基，此此类类蛋蛋白白几几乎乎都都与与细细胞胞氧氧的的运运输输和和利利用用有有着着密密切切关关系系，如如血血红红蛋蛋白白（hemoglobin，Hb）、肌肌红红蛋蛋白白（myoglobin）、细细胞胞色色素素（cytochrome）、过过氧化氢酶（氧化氢酶（c

39、atalase）及过氧化物酶）及过氧化物酶(peroxidase)等。等。第70页，此课件共110页哦目目 录录一、血红素的化学结构一、血红素的化学结构v血红素属铁卟啉化合物，由卟啉环与血红素属铁卟啉化合物，由卟啉环与Fe2+螯合而成。螯合而成。v卟啉环为四吡咯环结构卟啉环为四吡咯环结构,其还原型为卟啉原类化合物其还原型为卟啉原类化合物（porphyrinogens），氧化型为卟啉（），氧化型为卟啉（porphyrin）类化合物。）类化合物。v卟啉原类化合物无色，对光敏感，极易氧化，主要包括原卟啉原、卟啉原类化合物无色，对光敏感，极易氧化，主要包括原卟啉原、尿卟啉原和粪卟啉原。尿卟啉原和粪卟啉

40、原。v卟啉类化合物有色的，包括卟啉原、尿卟啉和粪卟啉原。卟啉类化合物有色的，包括卟啉原、尿卟啉和粪卟啉原。v若血红素合成障碍，导致卟啉类化合物或其前体在体内蓄积，导致排泄若血红素合成障碍，导致卟啉类化合物或其前体在体内蓄积，导致排泄增多，所引起的疾病称为卟啉症（增多，所引起的疾病称为卟啉症（porphyria）。）。第71页，此课件共110页哦目目 录录第72页，此课件共110页哦目目 录录二、血红素的生物合成及调节二、血红素的生物合成及调节*合成的组织和亚细胞定位合成的组织和亚细胞定位参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成细胞和

41、网织红细胞中合成*合成原料合成原料甘氨酸、琥珀酰甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+（一）血红素合成过程分为（一）血红素合成过程分为4个阶段个阶段 第73页，此课件共110页哦目目 录录*合成过程合成过程血红素合成首先在线粒体生成血红素合成首先在线粒体生成-氨基氨基-酮戊酸酮戊酸(-aminolevulinic acid,ALA)：由由ALA合酶合酶(ALA synthase)催化，是血红素合成的关键酶催化，是血红素合成的关键酶+HSCoA+CO2 ALA合酶合酶（磷酸吡哆醛）（磷酸吡哆醛）第74页，此课件共110页哦目目 录录ALA在细胞质内生成胆色素原：在细胞质内生成胆色素原：ALA生成后从线粒

42、体进生成后从线粒体进入胞质入胞质ALA脱水酶脱水酶2H2O第75页，此课件共110页哦目目 录录胆色素原在胞质生成尿卟啉原胆色素原在胞质生成尿卟啉原及粪卟啉原及粪卟啉原 4x 胆色素原胆色素原线状四吡咯线状四吡咯尿卟啉原尿卟啉原粪卟啉原粪卟啉原尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原脱羧酶脱羧酶第76页，此课件共110页哦目目 录录粪卟啉原粪卟啉原在线粒体生成血红素：在线粒体生成血红素：胞液中的粪卟啉胞液中的粪卟啉原原再进入线粒体再进入线粒体粪卟啉原粪卟啉原原卟啉原原卟啉原原卟啉原卟啉血红素血红素粪卟啉原粪卟啉原氧化脱羧酶氧化脱羧酶亚铁螯合酶亚铁螯合酶原卟啉原原

43、卟啉原氧化酶氧化酶第77页，此课件共110页哦目目 录录第78页，此课件共110页哦目目 录录 合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细胞不能合成；胞不能合成；合成的原料简单：琥珀酰合成的原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸、甘氨酸Fe2+等小等小分子物质；分子物质；合成过程的起始与最终过程在线粒体，中间过程合成过程的起始与最终过程在线粒体，中间过程在胞液。在胞液。*血红素合成的特点血红素合成的特点第79页，此课件共110页哦目目 录录1ALA合酶是血红素合成途径的调节酶，合酶是血红素合成途径的调节酶，是血红素合是血红素合成的限速酶成的限速酶受血红素反馈抑制受血红

44、素反馈抑制高铁血红素强烈抑制高铁血红素强烈抑制某些固醇类激素可诱导其生成某些固醇类激素可诱导其生成(二二)血红素的合成受多种因素的调节血红素的合成受多种因素的调节第80页，此课件共110页哦目目 录录3EPO是红细胞生成的主要调节剂是红细胞生成的主要调节剂 与膜受体结合，加速有核红细胞的成熟以与膜受体结合，加速有核红细胞的成熟以及血红素和的合成促使原始红细胞的繁殖和分及血红素和的合成促使原始红细胞的繁殖和分化。化。2ALA脱水酶与亚铁螯合酶对重金属的抑制敏脱水酶与亚铁螯合酶对重金属的抑制敏感感 可被血红素可被血红素 、重金属等抑制，亚铁螯合酶、重金属等抑制，亚铁螯合酶还需要还原剂还需要还原剂(

45、如谷胱甘肽如谷胱甘肽)。第81页，此课件共110页哦目目 录录第四节第四节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸 Metabolism of Bile Pigments and Jaundice第82页，此课件共110页哦目目 录录胆色素胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物的是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。和胆素等。一、胆色素铁卟啉化合物的分解代谢产一、胆色素铁卟啉化合物的分解代谢产物物第83页，此课件共110页哦目目 录录体内的铁卟啉化合物体内的铁卟啉化合物血红蛋白血红蛋白、肌红蛋白、肌红蛋

46、白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。约约8080来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。（一）胆红素主要来自红细胞的破坏（一）胆红素主要来自红细胞的破坏v胆红素胆红素(bilirubin)来源来源二、胆红素的生成及空间结构二、胆红素的生成及空间结构第84页，此课件共110页哦目目 录录（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成素的生成v 部位部位肝、脾、骨髓单核肝、脾、骨髓单核-噬细胞系统细胞微粒体与胞液噬细胞系统细胞微粒体与胞液中中v 过程过程血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基

47、酸氨基酸胆红素胆红素v 胆红素的性质胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用亲脂疏水，对大脑具有毒性作用第85页，此课件共110页哦目目 录录胆胆红红素素的的生生成成过过程程第86页，此课件共110页哦目目 录录（三）血红素的空间结构赋予其疏水亲脂的特性（三）血红素的空间结构赋予其疏水亲脂的特性v胆红素分子中虽然含有羧基、羟基和亚氨基等极性基团，胆红素分子中虽然含有羧基、羟基和亚氨基等极性基团，但由于胆红素分子形成脊瓦状的刚性折叠，使极性基团但由于胆红素分子形成脊瓦状的刚性折叠，使极性基团包埋于分子内部，而疏水基团则暴露在分子表面，因此包埋于分子内部，而疏水基团则暴露在分子表面，因此胆红素具有

48、疏水亲脂性质，极易透过生物膜。胆红素具有疏水亲脂性质，极易透过生物膜。v成人体内尚有成人体内尚有5%-胆红素（胆红素（-甲烯桥断裂所生成），甲烯桥断裂所生成），不能形成分子内氢键而呈水溶性。不能形成分子内氢键而呈水溶性。第87页，此课件共110页哦目目 录录胆胆红红素素空空间间结结构构示示意意图图第88页，此课件共110页哦目目 录录第89页，此课件共110页哦目目 录录（四）血红素加氧酶在体内有其特殊的生理（四）血红素加氧酶在体内有其特殊的生理作用作用人体内存在人体内存在3 3种血红素加氧酶同工酶种血红素加氧酶同工酶3种血红素加氧酶同工酶：种血红素加氧酶同工酶：HO-1HO-2HO-3第90

49、页，此课件共110页哦目目 录录1.1.一氧化碳通过激活鸟苷酸环化酶而发挥作用一氧化碳通过激活鸟苷酸环化酶而发挥作用胆红素是人体含量最丰富的内源性抗氧化剂，胆红素是人体含量最丰富的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。是血清中抗氧化活性的主要成分。CO可与细胞内鸟苷酸环化酶分子中的可与细胞内鸟苷酸环化酶分子中的血红素结合，激活血红素结合，激活cGMP的生成。的生成。2.2.胆红素具有抗氧化作用胆红素具有抗氧化作用第91页，此课件共110页哦目目 录录第92页，此课件共110页哦目目 录录三、血液中的血红素主要与血清蛋白结三、血液中的血红素主要与血清蛋白结合而运输合而运输v 意义意义增加

50、胆红素在血浆中的溶解度，限制胆增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。红素自由通过生物膜产生毒性作用。v 竞争结合剂竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。v 运输形式运输形式胆红素胆红素-清蛋白复合体清蛋白复合体第93页，此课件共110页哦目目 录录四、胆红素在肝细胞中生成结合型胆红四、胆红素在肝细胞中生成结合型胆红素并分泌入胆小管素并分泌入胆小管（一）胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取（一）胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取与清蛋白结合的胆红素在肝细胞膜血窦域分与清蛋白结合的胆红素在肝细胞膜血窦域分解出游离的胆红素，并被肝细胞摄取。解出游离的胆红素，