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1、基因工程细胞因子现在学习的是第1页，共59页第一讲第一讲基因工程细胞因子类基因工程细胞因子类药物药物简介简介现在学习的是第2页，共59页基基因因工工程程细细胞胞因因子子类类药药物物是是利利用用DNA重重组组技技术术生生产产的的一一种种蛋蛋白白质质类类药药物物。它它是是随随DNA重重组组技技术术的的发发展展而而出出现现的的新新型型药药物物。利利用用基基因因工工程程技技术术，人人们们可可以以创创造造出出崭崭新新的的产产品品、生生产产出出过过去去常常规规技技术术难难以以获获得得的的大大量量产产品品或或更更有有效效地地生生产产现现有有产产品品。最最先先应应用用基基因工程技术的产业领域就是制药业，而其产
2、品主要又是细胞因子。因工程技术的产业领域就是制药业，而其产品主要又是细胞因子。现在学习的是第3页，共59页一人类细胞因子一人类细胞因子 现在学习的是第4页，共59页 1 1慨念慨念（1 1）细细胞胞因因子子是是体体内内细细胞胞之之间间相相互互作作用用的的主主要要介介质质，在在机机体体的的免免疫疫应应答答、炎炎症症反反应应、造血功能，乃至胚胎发生、生长发育等各个方面都起着关键作用。造血功能，乃至胚胎发生、生长发育等各个方面都起着关键作用。（2 2）是是一一大大类类调调节节细细胞胞功功能能的的蛋蛋白白质质，其其种种类类繁繁多多。而而且且随随着着人人们们对对其其的的研研究究的的深深入入不不断有新成员
3、发现。断有新成员发现。（3 3）曾曾用用名名单单核核细细胞胞因因子子、淋淋巴巴介介素素、白白细细胞胞介介素素等等等等。现现已已将将各各种种能能调调节节免免疫疫系系统统的的因子如白细胞介素类及生长因子类统称为细胞因子。因子如白细胞介素类及生长因子类统称为细胞因子。（4 4）细细胞胞因因子子是是一一类类化化学学信信使使，具具有有许许多多共共性性和和特特性性，有有别别于于如如激激素素类类的的其其它它活活性性蛋蛋白白，所有细胞因子都是低分子量的多肽，其分子量一般小于所有细胞因子都是低分子量的多肽，其分子量一般小于8080KDKD，常有糖基化修饰。常有糖基化修饰。现在学习的是第5页，共59页 2 2功能
4、及作用功能及作用（1 1）细细胞胞因因子子能能调调节节细细胞胞生生长长，其其中中有有些些具具有有抑抑制制生生长长或或细细胞胞毒毒作作用用，还还有有一一些些能能刺刺激多种细胞增殖，所以也称之为生长因子。激多种细胞增殖，所以也称之为生长因子。（2 2）细细胞胞因因子子的的作作用用方方式式是是以以自自分分泌泌方方式式作作用用于于分分泌泌它它们们的的细细胞胞，或或以以旁旁分分泌泌方方式式作作用用于于附附近近细细胞胞。其其作作用用是是首首先先和和细细胞胞表表面面的的受受体体结结合合，然然后后把把信信号号传传递递到到细细胞胞核核，从从而而触触发发或或者者抑抑制制某某些些基基因因的的转转录录，最最终终改改变
5、变细细胞胞中中蛋蛋白白质质合合成成的的模模式式。这这些些分分子子水水平平的的变变化化导导致致细细胞胞行行为为发发生变化。如细胞增殖、生长抑制、杀灭肿瘤细胞的活性增强和抗体产生增加等。生变化。如细胞增殖、生长抑制、杀灭肿瘤细胞的活性增强和抗体产生增加等。（3 3）是是一一种种多多功功能能调调节节剂剂，它它们们互互相相之之间间的的关关系系错错综综复复杂杂。它它们们在在体体内内的的作作用用不不是是孤孤立立的的,由由一一个个复复杂杂的的细细胞胞因因子子网网络络组组成成。在在该该网网络络中中,一一种种细细胞胞因因子子的的产产生生将将影影响响其其它它细细胞胞因子的产生或影响细胞对其它细胞因子的反应。因子的
6、产生或影响细胞对其它细胞因子的反应。（4 4）细细胞胞因因子子或或其其受受体体的的异异常常增增多多、减减少少，异异常常分分布布或或细细胞胞因因子子网网络络失失衡衡常常常与疾病相关。常与疾病相关。现在学习的是第6页，共59页二基因工程细胞因子类药物现状二基因工程细胞因子类药物现状 现在学习的是第7页，共59页 1 1由由于于基基因因工工程程药药物物具具有有广广泛泛的的应应用用价价值值和和发发展展前前景景，虽虽然然研研究究开开发发前前期期投投资资很很高高，但但其其产产品品增增值值量量大大，产产品品投投放放市市场场后后能能较较快快收收回回研研究究开开发发成成本本，可可很很快快产产生生巨巨大大的的经经
7、济济效效益。这就极大地促进了生物技术公司的发展。益。这就极大地促进了生物技术公司的发展。现在学习的是第8页，共59页2 2目前发展起来的基因工程细胞因子药物主要有：目前发展起来的基因工程细胞因子药物主要有：干扰素（干扰素（、）胰岛素生长因子胰岛素生长因子白细胞介素（白细胞介素（ILIL）系列系列肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNFTNF）促红细胞生成素（促红细胞生成素（EPOEPO）集落刺激因子（集落刺激因子（G-CSFG-CSF、M-CSFM-CSF、GM-CSFGM-CSF）表皮生长因子（表皮生长因子（EGFEGF）血小板生长因子（血小板生长因子（PDGFPDGF）成纤维细胞生长因子（成纤维
8、细胞生长因子（FGFFGF）神经生长因子（神经生长因子（NGFNGF）结蹄组织生长因子（结蹄组织生长因子（CTGFCTGF）及心钠素等。及心钠素等。现在学习的是第9页，共59页 3 3现现在在美美国国FDAFDA批批准准上上市市的的基基因因工工程程细细胞胞因因子子药药物物有有、干干扰扰素素、EPOEPO、G-CSFG-CSF、GM-CSFGM-CSF、IL-2IL-2等等1010多多种种，此此外外还还有有多多种种白白介介素素、集集落落刺刺激激因因子子、神神经经生生长长因因子子、成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子子、胰胰岛岛素素生生长长因因子子、干干扰扰素素等等数数十十种种产产品品已已分分别别进
9、进行行I I、IIII、IIIIII期临床研究，逐步投放市场期临床研究，逐步投放市场。现在学习的是第10页，共59页 4 4我我国国基基因因工工程程药药物物的的开开发发研研究究自自8080年年代代末末开开始始兴兴起起，9090年年代代逐逐步步进进入入发发展展高高峰峰，重重点点研研制制和和开开发发的的基基因因工工程程细细胞胞因因子子药药物物有有干干扰扰素素、新新型型干干扰扰素素（、）、促促红红细细胞胞生生成成素素（EPOEPO）、白白细细胞胞介介素素2 2、新新型型白白细细胞胞介介素素2 2、白白细细胞胞介介素素3 3、4 4、6 6、1111、1212、1313、肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子、集集
10、落落刺刺激激因因子子（G-CSFG-CSF、M-CSFM-CSF、GM-CSFGM-CSF）、人人表表皮皮生生长长因因子子、人人血血小小板板生生长长因因子子、结结蹄蹄组组织织生生长长因因子子、成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子子、神神经经生生长长因因子子、成成骨骨细细胞胞生生长长因因子子、血血管管生生成成抑抑制制因因子子、甲甲状状旁旁腺腺素素及及水水蛭蛭素素等。等。现在学习的是第11页，共59页 5 5集集落落刺刺激激因因子子是是目目前前我我国国研研制制开开发发最最为为活活跃跃的的重重组组细细胞胞因因子子，前前后后已已有有十十余余家家研研制制成成功功G-CSFG-CSF及及GM-CSFGM-C
11、SF获获得得新新药药证证书书和和生产文号，投放市场。生产文号，投放市场。现在学习的是第12页，共59页 三三 主要的细胞因子药物主要的细胞因子药物 1 1 重组人干扰素（重组人干扰素（rHu INFrHu INF）2 2重组人白细胞介素（重组人白细胞介素（rHu ILrHu IL）3 3 重组人集落刺激因子（重组人集落刺激因子（rHu CSFrHu CSF）现在学习的是第13页，共59页 1 1重组人干扰素（重组人干扰素（rHu INFrHu INF）（1 1）干干扰扰素素是是一一组组多多功功能能的的细细胞胞因因子子，根根据据其其结结构构和和来来源源分分为为INF-INF-、INF-INF-、
12、INF-INF-三种。三种。（2 2）干干扰扰素素为为多多基基因因产产物物，分分为为11、22等等许许多多亚亚型型。干干扰扰素素和和基基因因结结构构及及功功能能相相似似，其其氨氨基基酸酸组组成成上上有有近近30%30%的的同同源源性性，并并结结合合同同一一受受体体，在临床上的作用较为接近。在临床上的作用较为接近。（3 3）干干扰扰素素与与前前二二者者在在结结构构及及功功能能上上有有很很大大差差异异，在在氨氨基基酸酸水水平平上上有有99%99%的的差差异异，分分子子中中无无二二硫硫键键。INF-INF-是是一一种种免免疫疫干干扰扰素素，主主要要作作用用是是参参与与免疫调节，与免疫调节，与INF-
13、INF-和和 INF-INF-有协调作用。有协调作用。现在学习的是第14页，共59页（4 4）干干扰扰素素和和分分别别由由白白细细胞胞和和成成纤纤维维细细胞胞产产生生。干干扰扰主主要要由由活活化化的的T T细细胞胞、NKNK细细胞胞产产生生。目目前前干干扰扰素素基基因因工工程程药药物物有有IFN-1bIFN-1b、-2a-2a、-2b-2b及及IFN-IFN-。（5 5）临床应用临床应用 1b 1b主要具有抗病毒作用，用于治疗乙型及丙型肝炎；主要具有抗病毒作用，用于治疗乙型及丙型肝炎；2a 2a主要用于毛细胞白血病和卡波氏肉瘤；主要用于毛细胞白血病和卡波氏肉瘤；2b 2b用于多发性骨髓瘤、恶性
14、黑色素瘤、毛细胞白血病及喉乳头状瘤；用于多发性骨髓瘤、恶性黑色素瘤、毛细胞白血病及喉乳头状瘤；IFN-IFN-除除具具有有抗抗病病毒毒和和抑抑制制细细胞胞生生长长活活性性外外，主主要要是是对对免免疫疫系系统统作作用用，临临床床应用于宫颈癌、生殖器疣、慢性肉芽肿和病毒感染及某些肿瘤。应用于宫颈癌、生殖器疣、慢性肉芽肿和病毒感染及某些肿瘤。现在学习的是第15页，共59页 2 2重组人白细胞介素（重组人白细胞介素（rHu ILrHu IL）（1 1）白细胞介素为介导白细胞间相互作用的一类细胞因子。白细胞介素为介导白细胞间相互作用的一类细胞因子。（2 2）此此外外，还还参参加加其其它它细细胞胞的的相相
15、互互作作用用，如如造造血血干干细细胞胞、血血管管内内皮细胞、成纤维细胞、神经细胞、成骨及破骨细胞等。皮细胞、成纤维细胞、神经细胞、成骨及破骨细胞等。现在学习的是第16页，共59页 （3 3）至今已发现和命名的有白介素）至今已发现和命名的有白介素1 1至至1818，还将有更多的白介素被发现。，还将有更多的白介素被发现。IL-1 IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8由单核巨噬细胞或成纤维细胞产生由单核巨噬细胞或成纤维细胞产生;IL-7 IL-7和和IL-11IL-11由骨髓基质细胞产生由骨髓基质细胞产生;IL-10 IL-10和和IL-12IL-12由由B B细胞产生细胞产生;其余的其余的
16、ILIL均由活化的均由活化的T T细胞产生。细胞产生。（4 4）目前重组）目前重组ILIL的研制和开发发展很快，其中主要有的研制和开发发展很快，其中主要有IL-2IL-2、IL-1IL-1、IL-3IL-3、IL-4IL-4、IL-6IL-6、IL-11IL-11、IL-12IL-12、IL-13IL-13和和IL-18IL-18。正式批准生产的仅有天然正式批准生产的仅有天然IL-2IL-2和新和新型型IL-2IL-2两种。两种。IL-1IL-1、IL-3IL-3、IL-4IL-4和和IL-6IL-6国外已进入临床试验，有的已进入试生产。国外已进入临床试验，有的已进入试生产。目前正在实验室研究
17、阶段的有目前正在实验室研究阶段的有IL-11IL-11、IL-12IL-12、IL-13IL-13和和IL-18IL-18，其中有的已进入其中有的已进入中试阶段。这些类型的白介素我国也正在开发研究之中。中试阶段。这些类型的白介素我国也正在开发研究之中。现在学习的是第17页，共59页 3 3重组人集落刺激因子（重组人集落刺激因子（rHu CSFrHu CSF）（1 1）集集落落刺刺激激因因子子（Colony Colony Stimulating Stimulating FactorFactor）是是一一组组控控制制粒粒细细胞胞、单单核核-巨噬细胞及相关造血细胞增殖和分化的糖蛋白。巨噬细胞及相关造
18、血细胞增殖和分化的糖蛋白。（2 2）有有四四种种不不同同的的CSFCSF，即即粒粒细细胞胞集集落落刺刺激激因因子子（G-CSFG-CSF）、巨巨噬噬细细胞胞集集落落刺刺激激因因子子（M-CSFM-CSF）、粒粒细细胞胞巨巨噬噬细细胞胞集集落落刺刺激激因因子子（G G M-CSFM-CSF）和和多多潜潜能能集集落落刺刺激激因因子子（Multi-CSFMulti-CSF）,后后者者又又称称为为白白细细胞胞介介素素3 3。这这四四种种CSFCSF的的DNADNA序序列列和和氨氨基基酸酸序序列列没没有有同同原原性性，其其作作用用的的细细胞胞受受体体也也不不相相同同。现现除除M-CSFM-CSF外外，其
19、其余余3 3种种CSFCSF的的重组产品均已研制成功，重组产品均已研制成功，G-CSFG-CSF及及GM-CSFGM-CSF重组制品已大量投放市场。重组制品已大量投放市场。现在学习的是第18页，共59页（3 3）以以GM-CSFGM-CSF为为例例，人人的的GM-CSFGM-CSF全全基基因因长长约约2.52.5kb,kb,含含有有4 4个个外外显显子子和和3 3个个内内含含子子，定定位位于于人人第第5 5号号染染色色体体长长臂臂IL-3IL-3基基因因下下游游。非非糖糖基基化化的的GM-CSFGM-CSF由由127127个个氨氨基基酸酸组组成成，rHu rHu CSFCSF的分子量为的分子量
20、为1450014500。1985 1985年克隆到人年克隆到人GM-CSFGM-CSF的的cDNAcDNA，并在哺乳类动物细胞中得到表达。并在哺乳类动物细胞中得到表达。（4 4）临床作用及应用情况）临床作用及应用情况 rHu rHu CSFCSF能能促促进进骨骨髓髓内内嗜嗜中中性性粒粒细细胞胞、单单核核细细胞胞、巨巨核核细细胞胞系系的的发发育育、成成熟熟和和增增殖殖，增增加加外外周周血血成成熟熟的的粒粒细细胞胞、单单核核吞吞噬噬细细胞胞的的功功能能，增增强强T T细细胞胞介介导导的的细细胞胞毒毒作作用用，并并对对免免疫疫效应细胞产生复杂的调节作用。效应细胞产生复杂的调节作用。主主要要用用于于肿
21、肿瘤瘤化化疗疗和和放放疗疗后后所所致致的的造造血血障障碍碍、艾艾滋滋病病、骨骨髓髓移移植植、骨骨髓髓异异常常增增生生综合症综合症(MDS)MDS)、再生障碍性贫血及免疫功能低下等症的治疗。再生障碍性贫血及免疫功能低下等症的治疗。现在学习的是第19页，共59页四结语四结语现在学习的是第20页，共59页 随随着着基基因因工工程程细细胞胞因因子子类类药药物物的的不不断断深深入入研研究究及及开开发发，已已经经显显示示出出其其广广阔阔的的应应用用前景及巨大的社会效益与经济效益。其发展带动了整个制药业的快速发展。前景及巨大的社会效益与经济效益。其发展带动了整个制药业的快速发展。1 1、重组新发现的与人类疾
22、病密切相关的细胞因子，开发新药；、重组新发现的与人类疾病密切相关的细胞因子，开发新药；2 2、现现有有产产品品从从基基因因改改造造到到载载体体和和菌菌种种选选择择、构构建建高高效效表表达达系系统统及及革革新新发发酵酵、纯纯化化程序，提高产量降低成本；程序，提高产量降低成本；3 3、扩大临床应用及与其它药物联合使用；、扩大临床应用及与其它药物联合使用；4 4、构构建建双双基基因因表表达达系系统统即即细细胞胞因因子子融融合合蛋蛋白白，扩扩大大临临床床应应用用范范围围，并并可可提高其生物学作用提高其生物学作用1010到到2020倍。倍。5 5、在肿瘤治疗方面的应用发展很快，出现了新的希望。、在肿瘤治
23、疗方面的应用发展很快，出现了新的希望。可可以以预预见见，随随着着分分子子生生物物学学技技术术的的迅迅猛猛发发展展，基基因因工工程程细细胞胞因因子子类类药药物物在在新新世世纪纪中中将会显示出更为重要的作用。将会显示出更为重要的作用。现在学习的是第21页，共59页 第二讲第二讲 用于治疗肿瘤的用于治疗肿瘤的 基因工程细胞因子基因工程细胞因子现在学习的是第22页，共59页细细 胞胞 因因 子子 与与 肿肿 瘤瘤 一、细胞因子与肿瘤的发生密切相关一、细胞因子与肿瘤的发生密切相关 二、细胞因子与肿瘤转移二、细胞因子与肿瘤转移 三、可望用于肿瘤治疗的细胞因子三、可望用于肿瘤治疗的细胞因子 四、结四、结 语
24、语现在学习的是第23页，共59页 肿瘤的流行病学研究揭示肿瘤的流行病学研究揭示,肿瘤是一个细胞的后代经过肿瘤是一个细胞的后代经过各自互不依赖的变化各自互不依赖的变化,多步骤累积而产生的结果。恶性细多步骤累积而产生的结果。恶性细胞转化的关键是从正常生长调控机制中摆脱。转化细胞的胞转化的关键是从正常生长调控机制中摆脱。转化细胞的生长因子依赖性和接触性抑制丧失。生长因子依赖性和接触性抑制丧失。现在学习的是第24页，共59页 细细胞胞因因子子是是由由造造血血系系统统、免免疫疫系系统统或或炎炎症症反反应应中中的的活活化化细细胞胞产产生生的的能能调调节节细细胞胞分分化化、增增殖殖和和诱诱导导细细胞胞发发挥
25、挥功功能能，具具有有高高活活性性多多功功能能的的低低分分子子量量多多肽肽、蛋蛋白白质质或或糖糖蛋蛋白白，细细胞胞因因子子单单体体的的分分子子量量从从5 5KDKD到到6060KDKD不不等等，一一般般不不超超过过8080KDKD。细细胞胞因因子子之之间间相相互互诱诱导导、相相互互调调节节、相相互互拮拮抗抗、相相加加或或协协同同作作用用构构成成了了细细胞胞因因子子网网络络。细细胞胞因因子子网网络络的的调调节节作作用用在在免免疫疫应应答答和和炎炎症症反反应应的的发发生生、发发展展和和转转归归、造造血血系系统统的的分分化化发发育育以以及及肿肿瘤瘤的发生、发展等方面起着重要作用。的发生、发展等方面起着
26、重要作用。现在学习的是第25页，共59页 肿肿瘤瘤的的发发生生、发发展展和和细细胞胞因因子子有有着着密密不不可可分分的的联联系系。许许多多细细胞胞因因子子参参与与了了肿肿瘤瘤发发生生和和转转归归的的信信号号传传递递途途径径。有有的的癌癌基基因因则则与与细细胞胞因因子子或或是是细细胞胞因因子子受受体体基基因因有有同同源源性性。另另一一方方面面，许许多多细细胞胞因因子子则则又又具具有有抑抑制制细细胞胞转转化化，阻阻止止恶恶性性细胞转移或者是直接杀伤肿瘤细胞的能力。细胞转移或者是直接杀伤肿瘤细胞的能力。现在学习的是第26页，共59页一、一、细胞因子与肿瘤的发生密切相关细胞因子与肿瘤的发生密切相关现在
27、学习的是第27页，共59页 研研究究已已经经发发现现了了很很多多生生长长因因子子型型的的癌癌基基因因，它它们们包包括括v-sisv-sis，int-1int-1与与int-2int-2以及以及hsthst等多种癌基因。等多种癌基因。1.1.v-sisv-sis基因基因-猿猴肉瘤病毒癌基因猿猴肉瘤病毒癌基因.2.2.int-1int-1与与int-2int-2癌基因癌基因-逆转录病毒的整合位点。逆转录病毒的整合位点。3.3.人人hsthst基因基因-人类胃癌或人类胃癌或kaposikaposi肉瘤中寻找新的癌基因时发现。肉瘤中寻找新的癌基因时发现。另另外外，一一部部分分生生长长因因子子基基因因在
28、在一一定定条条件件下下可可能能起起到到癌癌基基因因的的作作用用。这这些些基基因因包包括括FGF-5FGF-5基基因因，碱碱性性FGFFGF基基因因，TGF-TGF-基基因因，EGFEGF基基因因等。等。现在学习的是第28页，共59页二、二、细胞因子与肿瘤转移细胞因子与肿瘤转移现在学习的是第29页，共59页 肿瘤侵袭是一种主动过程，需要肿瘤细胞的运动。肿瘤侵袭是一种主动过程，需要肿瘤细胞的运动。1.1.自自泌泌运运动动因因子子(AMF)-AMF)-刺刺激激肿肿瘤瘤细细胞胞的的运运动动,如如黑黑色色素素瘤瘤自自泌泌运动因子。运动因子。2.2.胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子(IGF)-IGF)-刺
29、激人黑色素瘤细胞刺激人黑色素瘤细胞.3.3.神经生长因子神经生长因子(NGF)-NGF)-刺激小鼠胚胎癌细胞刺激小鼠胚胎癌细胞.现在学习的是第30页，共59页三、可望用于肿瘤治疗的细胞因子三、可望用于肿瘤治疗的细胞因子现在学习的是第31页，共59页 已经证实很多细胞因子具有治疗肿瘤的作用，包括已经证实很多细胞因子具有治疗肿瘤的作用，包括IFN-IFN-，IFN-IFN-，IL-2IL-2，IL-4IL-4，IL-6IL-6，IL-12IL-12，IL-18IL-18，GM-CSFGM-CSF，G-CSFG-CSF，M-CSFM-CSF，TNF-TNF-等，其中等，其中IFN-IFN-，IFN-
30、IFN-，IL-2IL-2，GM-CSF GM-CSF，G-G-CSFCSF，TNF-TNF-已批准上市用于肿瘤治疗。已批准上市用于肿瘤治疗。现在学习的是第32页，共59页表表1:1:用于治疗肿瘤的细胞因子现状制剂名称用于治疗肿瘤的细胞因子现状制剂名称 制剂名称制剂名称 开发厂家开发厂家 适应症适应症(开发现状和时间开发现状和时间)IL-2 日盐野义,美Chiro 血管肉瘤(上市92)，肾细胞癌(94),HIV（96）IL-3 SENDO 小细胞肺癌化疗后血小板减少(95)IL-3/GM-CSF 美 Immunex 肉瘤化疗后造血（94）IL-3/白喉毒素 美 Minnesoda 大学 急性髓
31、样白血病（开发96）IL-4 美先灵 非小细胞肺癌，胃癌，HIV(96)IL-6 美Serono Lab.多发性骨髓瘤，急性髓样白血病（96）IL-6/白喉青素 美Seragen 骨髓瘤 Kaposi肉瘤（临床前研究93）IL-7瘤苗 美Targeted Genetics 恶性黑色素瘤（96）IL-11 山之内，美Genetics 化疗,放疗后血小板减少(96,FDA生产认可审查)IL-12 山之内,美Genetics 瑞士Hoffmann-La,抗癌,HIV(临床试验96)肾细胞癌(临床试验95)现在学习的是第33页，共59页制剂名称制剂名称 开发厂家开发厂家 适应症适应症(开发现状和时间开
32、发现状和时间)IFN-2a 美Hoffmann-La，日武田 抗癌(上市,适应症增加或批准生产部门88-96)IFN-2b 日先灵等 抗癌 慢性髓样白血病,多发性骨髓瘤 (上市,适应症增加 88-92)IFN-美 Scrono 恶性肿瘤(II 96)IFN-美Connective,美Vlagene,神经母细胞瘤(I 95),日 盐野义 肾细胞癌(上市 90)GM-CSF 美 Immunex HIV(III 96)M-CSF 日 绿十字 肿瘤化疗后中性粒细胞减少(上市 91)G-CSF 日 中外制药、麒麟啤酒，抗癌(肺,卵巢,睾丸,淋巴瘤等)(上市 91)美 AmgenEPO(静脉注射)日 中外
33、制药 多发性骨髓瘤(新适应症 93-95)TNF(局部用药)美 Genetics;肉瘤,恶性黑色素瘤(95);日旭化成工业;大日本制药 脑肿瘤(申请准备中);皮肤癌(批准生产 90)现在学习的是第34页，共59页 表表2 2 细胞因子基因治疗情况细胞因子基因治疗情况细胞因子细胞因子 载体载体 导入方式导入方式 治疗疾病治疗疾病 IL-2 逆转录病毒 自身肿瘤细胞 晚期肿瘤，脑肿瘤，肠癌，小细胞肺癌，成纤维细胞 骨髓瘤，肾细胞癌，神经胶质瘤 胸腔注射 肺癌 腺病毒 自身肿瘤细胞 神经胶质瘤 瘤体内注射 肠癌，肺癌 脂质体 自身肿瘤细胞 晚期肿瘤，乳腺癌，卵巢癌，成纤维细胞 前列腺癌 胸腔注射 A
34、AV 自身肿瘤细胞 卵巢癌，前列腺癌IL-2+IFN-逆转录病毒 自身肿瘤细胞 晚期肿瘤IL-4 逆转录病毒 自身肿瘤细胞 晚期肿瘤，脑肿瘤，骨髓瘤IL-7 逆转录病毒 自身肿瘤细胞 骨髓瘤IL-12 逆转录病毒 成纤维细胞 晚期肿瘤现在学习的是第35页，共59页 1 1干扰素系列干扰素系列 干干扰扰素素是是一一族族具具有有抗抗病病毒毒，影影响响细细胞胞生生长长、分分化化和和调调节节免免疫疫功功能能等等活活性性的的蛋蛋白白质质。根根据据干干扰扰素素蛋蛋白白质质的的氨氨基基酸酸结结构构，抗抗原原性性和和细细胞胞来来源源，可可将将其其分分为为三三类类：IFN-IFN-，IFN-IFN-，IFN-I
35、FN-。干干扰扰素素是是得得到到FDAFDA批批准准用用于于临临床床治治疗疗肿肿瘤瘤的的第第一一个个细细胞胞因因子子。研究已证实研究已证实IFN-IFN-，IFN-IFN-具有治疗肿瘤的作用。具有治疗肿瘤的作用。现在学习的是第36页，共59页 IFN-IFN-是是一一组组能能够够诱诱导导一一系系列列细细胞胞内内蛋蛋白白表表达达，继继而而发发挥挥抗抗病病毒，抗细胞增殖和调节免疫应答的细胞因子。毒，抗细胞增殖和调节免疫应答的细胞因子。目目前前，国国内内生生产产的的IFN-IFN-制制剂剂主主要要是是重重组组人人IFN-DIFN-D，IFN-AIFN-A。19891989年年，预预防防医医科科院院病
36、病毒毒所所和和长长春春生生物物制制品品所所合合作作，IFN-1IFN-1投入工业化生产。投入工业化生产。现在学习的是第37页，共59页 IFN-IFN-的的主主要要功功能能包包括括抗抗病病毒毒，抗抗细细胞胞增增殖殖和和免免疫疫调调节节。FDAFDA已已批批准准IFN-IFN-用用于于治治疗疗毛毛细细胞胞白白血血病病，AIDSAIDS病病kaposikaposi肉肉瘤瘤，黑黑色色素素瘤瘤，尖尖锐锐湿湿疣疣，慢慢性性丙丙型型肝肝炎炎，亚亚急急性性硬硬化化性性脑脑炎炎和和T T细细胞白血病。胞白血病。在在IFN-IFN-的的临临床床研研究究方方面面，它它被被首首选选用用于于治治疗疗肿肿瘤瘤，主主要要
37、应应用用于：于：（1 1）造血系统恶性变和淋巴瘤造血系统恶性变和淋巴瘤-白血病白血病.多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 （2 2）实体瘤实体瘤-黑色素瘤黑色素瘤.肉瘤肉瘤.胃肠道肿瘤胃肠道肿瘤.肾细胞癌肾细胞癌现在学习的是第38页，共59页 2 2、白介素系列、白介素系列 目目前前已已知知的的可可能能具具有有治治疗疗肿肿瘤瘤作作用用的的白白介介素素主主要要包包括括：IL-IL-2 2，IL-4IL-4，IL-6IL-6，IL-12IL-12，IL-18IL-18等等，而而对对于于它它们们在在肿肿瘤瘤治治疗疗方方面面的的研究多仅限于临床实验，只有及少数的因子获得上市用于肿瘤的治疗研究多仅限于临床实验，只
38、有及少数的因子获得上市用于肿瘤的治疗。现在学习的是第39页，共59页 (1)(1)IL-2IL-2 IL-2IL-2的的临临床床应应用用主主要要包包括括两两方方面面：一一是是IL-2IL-2单单独独或或与与其其它它细细胞胞因因子子合合用用治疗疾病，二是用治疗疾病，二是用IL-2IL-2诱导的淋巴细胞诱导的淋巴细胞(LAKLAK或或TIL)TIL)进行过继免疫疗法。进行过继免疫疗法。已已用用IL-2IL-2治治疗疗的的肿肿瘤瘤包包括括：卵卵巢巢癌癌，乳乳腺腺癌癌，神神经经母母细细胞胞瘤瘤，髓髓样样母母细细胞胞白白血血病病，内内分分泌泌肿肿瘤瘤，小小细细胞胞肺肺癌癌和和非非小小细细胞胞肺肺癌癌，毛
39、毛细细胞胞白白血血病病，鳞鳞状状细细胞胞癌癌，膀膀胱胱癌癌，神神经经胶胶质质瘤瘤，霍霍奇奇金金淋淋巴巴瘤瘤，肉肉瘤瘤和和肝肝细细胞胞癌癌等等。只只有有肾肾细细胞胞癌获得批准治疗。癌获得批准治疗。运运用用IL-2IL-2自自体体瘤瘤苗苗，腺腺病病毒毒介介导导IL-2IL-2的的基基因因治治疗疗以以及及IL-2IL-2与与肿肿瘤瘤浸浸液液淋淋巴巴细细胞胞共共同同治治疗疗癌癌症症已已成成为为研研究究热热点点。特特别别是是运运用用CD8(+)CD8(+)肿肿瘤瘤浸浸液液淋淋巴巴细细胞胞合合并并重重组组IL-2IL-2治治疗疗转移肾细胞癌的研究已进入转移肾细胞癌的研究已进入期临床。期临床。现在学习的是第
40、40页，共59页（2 2）IL-12IL-12 IL-12IL-12主主要要由由活活化化的的巨巨噬噬细细胞胞，树树突突状状细细胞胞和和中中性性粒粒细细胞胞产产生生，有致炎作用和免疫调节作用。有致炎作用和免疫调节作用。目目前前国国外外对对于于IL-12IL-12的的研研究究主主要要着着眼眼于于表表达达IL-12IL-12的的自自体体肿肿瘤瘤疫疫苗苗和和表表达达IL-12IL-12的的重重组组腺腺病病毒毒载载体体所所介介导导的的抗抗肿肿瘤瘤免免疫疫两两个个方面。方面。现在学习的是第41页，共59页（3 3）IL-18IL-18 IL-18IL-18的的主主要要生生物物学学活活性性是是诱诱导导ThT
41、h细细胞胞产产生生IFN-IFN-，诱诱导导T T细细胞产生胞产生GM-CSFGM-CSF，促进促进T T细胞增殖和增强细胞增殖和增强NKNK细胞活性。细胞活性。现在学习的是第42页，共59页 IL-18IL-18能能通通过过抑抑制制血血管管生生成成切切断断肿肿瘤瘤营营养养供供应应，从从而而导导致致肿肿瘤瘤细细胞胞的的死死亡，亡，IL-18IL-18尚可促进尚可促进FasFas配体的表达，通过配体的表达，通过Fas-FasLFas-FasL途径介导肿瘤细胞凋亡。途径介导肿瘤细胞凋亡。目目前前对对IL-18IL-18治治疗疗肿肿瘤瘤的的研研究究仍仍然然停停留留在在小小鼠鼠水水平平，主主要要的的方
42、方法法是是运运用用IL-18,IL-12,IL-1,IFNIL-18,IL-12,IL-1,IFN等等几几种种细细胞胞因因子子进进行行合合并并治治疗疗。有有两两种种方方法法：一一种种是是合合并并几几种种细细胞胞因因子子的的cDNAcDNA进进行行基基因因治治疗疗，另另外外一一种种是是使使用用IL-12IL-12进进行行基因转染，同时使用基因转染，同时使用IL-18IL-18进行全身注射。进行全身注射。现在学习的是第43页，共59页3 3、集落刺激因子系列、集落刺激因子系列 集落刺激因子为能诱导骨髓细胞或造血细胞在半固体琼集落刺激因子为能诱导骨髓细胞或造血细胞在半固体琼脂系统中呈克隆生长的细胞因
43、子脂系统中呈克隆生长的细胞因子,包括包括G-CSF,M-CSF,GM-G-CSF,M-CSF,GM-CSFCSF。现在学习的是第44页，共59页(1)GM-CSF(1)GM-CSF GM-CSFGM-CSF能促进骨髓和外周血干细胞的扩增和转运，诱能促进骨髓和外周血干细胞的扩增和转运，诱导中性粒细胞的增加，另外，它还能通过促进肿瘤细胞导中性粒细胞的增加，另外，它还能通过促进肿瘤细胞分化，补充白细胞数量以增加化疗药物的疗效和增强机分化，补充白细胞数量以增加化疗药物的疗效和增强机体的免疫能力达到抗肿瘤的目的。体的免疫能力达到抗肿瘤的目的。现在学习的是第45页，共59页 （2 2）G-CSFG-CSF
44、 G-CSFG-CSF的主要作用是促进骨髓造血细胞增殖分化形成粒细胞的主要作用是促进骨髓造血细胞增殖分化形成粒细胞集落集落,诱导中性粒细胞的终末分化和增强中性粒细胞的功能。诱导中性粒细胞的终末分化和增强中性粒细胞的功能。对对G-CSFG-CSF用用于于治治疗疗髓髓样样白白血血病病和和AMLAML进进行行了了临临床床研研究究。发发现现AMLAML病病人人接接受受G-CSFG-CSF治治疗疗后后，能能刺刺激激胚胚系系前前体体细细胞胞更更新新和和终终末分化，但是治疗效果因人而异。末分化，但是治疗效果因人而异。现在学习的是第46页，共59页(3)(3)M-CSFM-CSF M-CSFM-CSF能能加加
45、速速造造血血功功能能的的恢恢复复，显显著著增增加加巨巨噬噬细细胞胞的的数数量量及及功功能能。M-CSFM-CSF在在动动物物实实验验中中有有促促进进肿肿瘤瘤细细胞胞分分化化，使使白白血血病病细细胞胞增增殖殖能能力力下下降降，另另外外它它还还能能增增强强巨巨噬噬细细胞胞对对肿肿瘤瘤的的杀杀伤伤能能力力。用用M-CSFM-CSF治治疗疗转转移移性性黑黑色色素素瘤瘤病病人人的的I I期期临临床床实实验验表表明明，仅仅有有少少数数病病人人在在用用药药后后发发生生肿肿瘤瘤转转归归。用用M-CSFM-CSF治治疗疗肿肿瘤瘤的的临临床实验仍需进一步深入床实验仍需进一步深入.。现在学习的是第47页，共59页
46、4 4、TNFTNF 肿瘤坏死因子是能够引起肿瘤组织出血坏死，并具有多方肿瘤坏死因子是能够引起肿瘤组织出血坏死，并具有多方面功能的细胞因子。目前临床应用研究得较多的是面功能的细胞因子。目前临床应用研究得较多的是TNF-TNF-。现在学习的是第48页，共59页 TNF-TNF-主主要要通通过过对对肿肿瘤瘤区区域域血血管管的的影影响响引引起起移移植植肿肿瘤瘤的的出出血血坏坏死死。在在临临床床上上合合用用TNF-TNF-和和IFN-IFN-，IL-2IL-2或或其其它它化化疗疗药药物物可可能能有有更更好好的的效效果果。TNF-TNF-的的临临床床应应用用研研究究表表明明TNF-TNF-的的全全身身副
47、副作作用用大大，应应当当局局部部用用药药，而而且且局局部部用用药药的的疗疗效效也也明明显显高高于于全全身身用用药药。已已经经运运用用TNF-TNF-试试治治了了黑黑色色素素瘤瘤，结结肠肠癌癌，kaposikaposi肉肉瘤瘤，B B淋淋巴巴细胞瘤，非小细胞肺癌，卵巢癌，神经胶质瘤等细胞瘤，非小细胞肺癌，卵巢癌，神经胶质瘤等现在学习的是第49页，共59页 5.5.血管生成抑制因子血管生成抑制因子（endostatin,angiostatin,Pgn K5 endostatin,angiostatin,Pgn K5）除除了了以以上上所所介介绍绍的的一一些些细细胞胞因因子子具具有有治治疗疗肿肿瘤瘤的
48、的作作用用外外，还还有有新新的的细细胞胞因因子子不不断断被被发发现现。近近年年来来，从从小小鼠鼠肿肿瘤瘤内内分分离离到到一一种种新新的的血血管管生生 成成 抑抑 制制 因因 子子endostatinendostatin。纤纤 溶溶 酶酶 原原（plasminogen plasminogen Pgn)angiostatinPgn)angiostatin。现在学习的是第50页，共59页 血血管管发发生生在在实实体体瘤瘤的的生生长长维维持持及及转转移移中中起起重重要要作作用用。当当肿肿瘤瘤内内的的一一细细胞胞亚亚群群通通过过血血管管生生成成因因子子与与抑抑制制因因子子的的相相互互协协调调作作用用而而
49、使使其其转转化化为为血血管管生生成成表表型型后后，肿肿瘤瘤就就快快速速生生长长，通通过过血血管管转转移移至至全全身身各各处处。人人们们可可以以通通过过外外加加血血管管生生成成抑抑制制因因子子的的方方法法，抑抑制制血血管管发发生生从从而而阻阻止止肿肿瘤瘤的的生长及扩散。生长及扩散。EndostatinEndostatin的的开开发发为为肿肿瘤瘤的的治治疗疗带带来来了了新新的的希希望望。是是一一种种理理想想的的、潜潜在在和和可可开开发发的新型抗血管生成药物。的新型抗血管生成药物。现在学习的是第51页，共59页四、四、结语结语现在学习的是第52页，共59页 如一细胞受生长因子刺激，突变即在这一单个细
50、胞内逐步积累；一方面使正作用基因如一细胞受生长因子刺激，突变即在这一单个细胞内逐步积累；一方面使正作用基因失控，另一方面，灭活负作用基因造成失控性增生，最后导致肿瘤的发生。在已发现的数失控，另一方面，灭活负作用基因造成失控性增生，最后导致肿瘤的发生。在已发现的数十种生长因子中，有一些因子就被称为生长因子型癌基因，如十种生长因子中，有一些因子就被称为生长因子型癌基因，如V-sisV-sis基因。基因。一些细胞因子可刺激肿瘤细胞的运动和侵袭，促使肿瘤细胞转移。一些细胞因子可刺激肿瘤细胞的运动和侵袭，促使肿瘤细胞转移。细胞因子对肿瘤治疗的应用细胞因子对肿瘤治疗的应用,世界上第一个得到批准（美世界上第