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1、关于化学物质的特殊毒性作用第1页，讲稿共148张，创作于星期一 第五章 化学物质的特殊毒性作用FOOD TOXIOLOGY2第2页，讲稿共148张，创作于星期一 第一节 致突变作用 第二节 化学致癌作用 第三节 生殖发育毒性作用第3页，讲稿共148张，创作于星期一生物体在自然界的生存，都能依靠遗传物质生物体在自然界的生存，都能依靠遗传物质DNA的特殊结构及其的特殊结构及其精确的复制和修复功能，长期保持相对稳定的生命形式和物种，精确的复制和修复功能，长期保持相对稳定的生命形式和物种，并继续不断地繁衍后代。并继续不断地繁衍后代。第4页，讲稿共148张，创作于星期一u 突变（mutation)指起源
2、于基因和染色体的可遗传的变异。FOOD TOXICOLOGY第5页，讲稿共148张，创作于星期一FOOD TOXICOLOGYu 致突变作用（mutagenesis）:突变的发生及其过程突变是致突变作用的后果突变是致突变作用的后果致突变物（致突变物（mutagenmutagen）：能引起突变的物质，又称诱变物）：能引起突变的物质，又称诱变物直接诱变物直接诱变物：具有很高的化学活性，其原型就可引起生物体突变的物：具有很高的化学活性，其原型就可引起生物体突变的物质质间接诱变物间接诱变物：本身不能引起突变，必须在体内经过代谢活化才具有致突变：本身不能引起突变，必须在体内经过代谢活化才具有致突变性的物
3、质性的物质第6页，讲稿共148张，创作于星期一遗传毒理学（genetic toxicology）主要研究主要研究 寻找敏感检测系统发现和探究致突变物寻找敏感检测系统发现和探究致突变物 致突变作用机理致突变作用机理 提出评价致突变物健康危害的方法提出评价致突变物健康危害的方法研究化学性和放射性物质的致突变作用及其对生物遗研究化学性和放射性物质的致突变作用及其对生物遗传物质的影响。传物质的影响。FOOD TOXICOLOGY第7页，讲稿共148张，创作于星期一一、致突变的类型FOOD TOXICOLOGYn 基因突变n 染色体畸变n 染色体数目异常第8页，讲稿共148张，创作于星期一基因突变（基因
4、突变（gene mutationgene mutation）：）：基因中基因中DNADNA序列发生的改序列发生的改变（点突变）变（点突变）碱基置换碱基置换移码突变移码突变整码突变整码突变片段改变片段改变FOOD TOXICOLOGY（一）基因突变第9页，讲稿共148张，创作于星期一碱基置换：碱基置换：DNADNA序列上的某一碱基被其他碱基所取代序列上的某一碱基被其他碱基所取代都只涉及都只涉及1 1对碱基对碱基结果是造成一个三联密码子的改变结果是造成一个三联密码子的改变碱基置换碱基置换颠换颠换转换转换嘌呤与嘌呤嘌呤与嘌呤&嘧啶与嘧啶嘧啶与嘧啶嘌呤与嘧啶嘌呤与嘧啶G:CA:T A:T G:CG:C
5、T:A G:CC:G A:T C:G A:T T:A碱基置换1 1AGCT第10页，讲稿共148张，创作于星期一亚硝胺诱发的点突变亚硝胺诱发的点突变化学诱变剂导致碱基对的转换化学诱变剂导致碱基对的转换例如，亚硝酸类能使胞嘧啶（例如，亚硝酸类能使胞嘧啶（C C）氧化脱氨变成尿嘧啶（）氧化脱氨变成尿嘧啶（U U），在下一），在下一次复制中，次复制中，U U不与不与G G配对，而与配对，而与A A配对；复制结果配对；复制结果C-GC-G变为变为T-AT-A第11页，讲稿共148张，创作于星期一同义突变（同义突变（synonymous mutation）:由于生物的遗传密码子的兼并性，由于生物的遗传密
6、码子的兼并性，在某一碱基改变后，编码氨基酸序列没有发生改变。在某一碱基改变后，编码氨基酸序列没有发生改变。错义突变（错义突变（missense mutation）:指碱基序列的改变引起了产物氨基指碱基序列的改变引起了产物氨基酸序列的改变，使多肽链丧失原有功能。酸序列的改变，使多肽链丧失原有功能。无义突变（无义突变（nonsense mutation）:指某个碱基的改变使代表某个氨基酸的指某个碱基的改变使代表某个氨基酸的密码子变为终止密码子，导致多肽链合成提前终止，使基因产物不完全密码子变为终止密码子，导致多肽链合成提前终止，使基因产物不完全或无功能。（或无功能。（UAG,UAA,UGA）第12
7、页，讲稿共148张，创作于星期一 在基因中插入或缺失一个或两个碱基（非在基因中插入或缺失一个或两个碱基（非3 3的倍数），或者扁平的倍数），或者扁平的分子嵌入到的分子嵌入到DNADNA分子中，导致从受损点开始形成错误碱基编码，并分子中，导致从受损点开始形成错误碱基编码，并转译成错误的氨基酸序列。转译成错误的氨基酸序列。移码突变后所编码的蛋白质活性移码突变后所编码的蛋白质活性改变较大改变较大如果移码突变发生在必需基因上，如果移码突变发生在必需基因上，易形成致死突变易形成致死突变移码突变2 2第13页，讲稿共148张，创作于星期一在在DNADNA链中增加或减少的碱基对为一个或几个密码子，故又称链中
8、增加或减少的碱基对为一个或几个密码子，故又称密码子的插入和缺失。密码子的插入和缺失。整码突变发生部位后的氨基酸序列不会发生改变。整码突变发生部位后的氨基酸序列不会发生改变。指基因中某些小片段核苷酸序列发生改变。有时可跨越两个或指基因中某些小片段核苷酸序列发生改变。有时可跨越两个或数个基因，涉及数以千计的核苷酸。数个基因，涉及数以千计的核苷酸。主要包括核苷酸片段的缺失、复制、重组和重排。主要包括核苷酸片段的缺失、复制、重组和重排。整码突变3 3片段改变4 4第14页，讲稿共148张，创作于星期一染色体畸变（染色体畸变（chromosome aberrationchromosome aberrat
9、ion）指染色指染色体或染色单体受损发生断裂后导致的结构改变，体或染色单体受损发生断裂后导致的结构改变，一般可借助光学显微镜在细胞有丝分裂中期观一般可借助光学显微镜在细胞有丝分裂中期观察到。察到。染色体型突变：两条染色单体均受损伤。损伤发生在复制前染色体型突变：两条染色单体均受损伤。损伤发生在复制前染色单体型畸变：染色体的两条染色单体中的一条发生结构改染色单体型畸变：染色体的两条染色单体中的一条发生结构改变。损伤发生在复制后变。损伤发生在复制后（二）染色体畸变第15页，讲稿共148张，创作于星期一u缺失缺失：染色体上丢失了一个片段：染色体上丢失了一个片段 (猫叫综合征猫叫综合征)u重复重复：一
10、套染色体中，一个染色体片段出现不止一次：一套染色体中，一个染色体片段出现不止一次 u倒位倒位：一条染色体或单体发生两处断裂后，中间节段旋：一条染色体或单体发生两处断裂后，中间节段旋 转转180180 后在重接后在重接u易位易位：两条染色体同时发生断裂，相互交换片段后重接：两条染色体同时发生断裂，相互交换片段后重接第16页，讲稿共148张，创作于星期一染色体分离异常（染色体分离异常（numerical aberrationnumerical aberration）指在细胞分指在细胞分裂过程中，染色体分离障碍，导致基因组中染色体数目裂过程中，染色体分离障碍，导致基因组中染色体数目的改变。的改变。（
11、三）染色体数目异常第19页，讲稿共148张，创作于星期一整倍体（整倍体（euploideuploid）：染色体数目成倍增加。）：染色体数目成倍增加。超过二倍体的整倍性改变统称为多倍体。超过二倍体的整倍性改变统称为多倍体。非整倍体（非整倍体（aneuploidaneuploid）：丢失或增加一条：丢失或增加一条或多条染色体。缺失一条称单体，增加一或多条染色体。缺失一条称单体，增加一条称三体。条称三体。人的先天愚型（人的先天愚型（DownDown综合症）综合症）2121号染色体为三体号染色体为三体第20页，讲稿共148张，创作于星期一二、化学致突变作用的机理FOOD TOXICOLOGYDNADN
12、A损伤损伤突变细胞分裂过程改变突变细胞分裂过程改变其他其他 非整倍体及整倍体的诱发非整倍体及整倍体的诱发 损伤损伤DNADNA合成和修复有关的酶合成和修复有关的酶碱基损伤碱基损伤DNADNA链损伤链损伤第21页，讲稿共148张，创作于星期一碱碱基基损损伤伤D DN NA A链链损损伤伤二聚体形成二聚体形成DNADNA加合物形成加合物形成DNA-DNA-蛋白质交联物形成蛋白质交联物形成 氧化作用，改变化学组成氧化作用，改变化学组成碱基错配碱基错配平面大分子嵌入平面大分子嵌入DNADNA链链碱基化学结构的改变和破坏碱基化学结构的改变和破坏碱基类似取代物碱基类似取代物 结构相似，碱基置换结构相似，碱
13、基置换 插入碱基对中，移码突变插入碱基对中，移码突变 烷化剂，共价结合烷化剂，共价结合DNADNA损伤损伤DNA损伤1 1第22页，讲稿共148张，创作于星期一非整倍体非整倍体:不分离、染色体行动滞后、不分离、染色体行动滞后、联会复合体障碍、减联会复合体障碍、减数分裂着丝粒早熟分离数分裂着丝粒早熟分离 整倍体整倍体:核内复制、细胞质分裂障碍核内复制、细胞质分裂障碍 细胞分裂过程改变2 2间期间期 前期前期 中期中期 后期后期 末期末期第23页，讲稿共148张，创作于星期一三、突变的不良后果FOOD TOXICOLOGY 突变的后果主要取决于诱变剂所作用的突变的后果主要取决于诱变剂所作用的靶细胞
14、是是生殖细胞还是体细胞。靶细胞是是生殖细胞还是体细胞。第29页，讲稿共148张，创作于星期一突变后果示意图第30页，讲稿共148张，创作于星期一四、致突变试验FOOD TOXICOLOGY 致突变试验（致突变试验（mutagenicity assaymutagenicity assay）又称遗传毒）又称遗传毒理学试验，旨在检测化学物质对生殖细胞和体细胞理学试验，旨在检测化学物质对生殖细胞和体细胞的致突变性，对遗传危害性做出初步评价，并预测的致突变性，对遗传危害性做出初步评价，并预测其致癌的可能性。其致癌的可能性。第31页，讲稿共148张，创作于星期一1.致突变试验方法的选择原则FOOD TOX
15、ICOLOGY遗传学终点（遗传学终点（genetic endpointgenetic endpoint）有许多致突变试验所观察到的现象并不能反有许多致突变试验所观察到的现象并不能反 映基因突变和染色体畸变或染色体不分离，而仅仅映基因突变和染色体畸变或染色体不分离，而仅仅 反映致突变过程中发生的其它事件。反映致突变过程中发生的其它事件。将试验观察到将试验观察到 的现象所反映的事件称为遗传学终点的现象所反映的事件称为遗传学终点.第32页，讲稿共148张，创作于星期一1.致突变试验方法的选择原则FOOD TOXICOLOGY 19831983年国际环境致突变物致癌物防护委年国际环境致突变物致癌物防护
16、委(ICPEMC(ICPEMC）将致突变试）将致突变试验所反映的遗传学终点分为验所反映的遗传学终点分为5 5类类:（1 1）DNADNA完整性的改变；完整性的改变；（2 2）DNADNA重排或交换；重排或交换；（3 3）DNADNA碱基序列改变；碱基序列改变；（基因突变）（基因突变）（4 4）染色体完整性改变；）染色体完整性改变；（染色体畸变）（染色体畸变）（5 5）染色体分离改变。）染色体分离改变。（染色体组畸变）（染色体组畸变）原发性原发性DNA损伤损伤第33页，讲稿共148张，创作于星期一2.致突变试验方法的选择原则FOOD TOXICOLOGY 配套试验的原则配套试验的原则 由于一种致
17、突变试验方法只能反映一个或两个遗传学由于一种致突变试验方法只能反映一个或两个遗传学终点，没有一种致突变试验方法能涵盖所有的遗传学终点，终点，没有一种致突变试验方法能涵盖所有的遗传学终点，实际工作中，为了避免出现假阴性，故需要用一组试验进实际工作中，为了避免出现假阴性，故需要用一组试验进行配套检测。行配套检测。第34页，讲稿共148张，创作于星期一2.致突变试验方法的选择原则配套试验的原则：配套试验的原则：1.1.包括每一类型的遗传学终点；包括每一类型的遗传学终点；2.2.生物材料既有原核生物，又有真核生物；生物材料既有原核生物，又有真核生物；3.3.体内、体外试验相结合；体内、体外试验相结合；
18、4.4.既有体细胞为靶的试验，又有以生殖细胞为靶的试验既有体细胞为靶的试验，又有以生殖细胞为靶的试验 通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外试验按遗通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外试验按遗传学终点合理配套进行试验，并对有阳性结果的遗传学终点验证其在体传学终点合理配套进行试验，并对有阳性结果的遗传学终点验证其在体内的真实性，再行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。内的真实性，再行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。第35页，讲稿共148张，创作于星期一3.常用致突变试验方法基因突变试验：基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验
19、（Ames试验试验）哺乳动物细胞基因突变试验哺乳动物细胞基因突变试验 染色体畸变试验：染色体畸变试验：染色体分析染色体分析 微核试验微核试验 DNA损伤试验损伤试验：姐妹染色单体交换姐妹染色单体交换(SCE)试验试验 程序外程序外DNA合成试验合成试验 第36页，讲稿共148张，创作于星期一FOOD TOXICOLOGYn鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames试验试验）检测受试物诱发鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变株检测受试物诱发鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变株(his-)回复突变成野生型回复突变成野生型(his+)的能力。的能力。鼠伤寒沙门氏菌鼠伤寒沙门氏菌原
20、养型原养型(his+)组氨酸营养缺陷组氨酸营养缺陷型突变株型突变株(his-)正向突变正向突变回复突变回复突变代谢活化系统代谢活化系统受试物受试物第37页，讲稿共148张，创作于星期一FOOD TOXICOLOGY试验菌株试验菌株 鼠伤寒沙门氏菌突变型标准菌株：鼠伤寒沙门氏菌突变型标准菌株：TA97TA97、TA98 TA98：移码突变；移码突变；TA100TA100：碱基置换；碱基置换；TA102TA102：移码突变移码突变+碱基置换碱基置换 第38页，讲稿共148张，创作于星期一用用 Ames法检测诱变剂法检测诱变剂第39页，讲稿共148张，创作于星期一FOOD TOXICOLOGYn微核
21、试验（微核试验（micronucleus test)经致突变物作用后，染色体无着丝点断片或因纺锤体受损伤经致突变物作用后，染色体无着丝点断片或因纺锤体受损伤而丢失的整个染色单体在细胞分裂的后期仍留在子细胞的胞而丢失的整个染色单体在细胞分裂的后期仍留在子细胞的胞质内，呈圆形或椭圆形，较正常核小，染色与细胞核一致，质内，呈圆形或椭圆形，较正常核小，染色与细胞核一致，故称为故称为微核微核。微核试验是观察受试物能否产生微核的试验。用于染色体微核试验是观察受试物能否产生微核的试验。用于染色体断裂剂和非整倍体诱变剂的初步检测。断裂剂和非整倍体诱变剂的初步检测。第40页，讲稿共148张，创作于星期一FOOD
22、 TOXICOLOGY方法：啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞方法：啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞(PCE)微核试验。微核试验。多染红细胞是指晚幼红细胞最后一次分裂时，排出主核而未成熟为正染红细胞多染红细胞是指晚幼红细胞最后一次分裂时，排出主核而未成熟为正染红细胞（NCE）前的细胞。）前的细胞。MNNCE第41页，讲稿共148张，创作于星期一 第二节 化学致癌作用 第三节 生殖发育毒性作用 第一节 致突变作用第42页，讲稿共148张，创作于星期一癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌癌症症 癌症癌症 癌症癌症 癌
23、症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌癌症症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌癌症症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症
24、癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌癌症症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌癌症症 癌症癌症癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症
25、 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌癌症症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌癌症症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症
26、 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌癌症症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症正在成为人类第一杀手正在成为人类第一杀手！第43页，讲稿共148张，创作于星期一目目前前全全世世界界发发病病率率最最高高的的癌癌症症是是肺肺癌癌，每每年年新新增增患患者者为为120120万万人人；其其次次是是乳乳腺腺癌癌，每每年年新新增增大大约约100100万万名名患患者者；随随后后依依次次是是肠肠癌癌(94(94万万人人)、胃胃癌癌(87(87万万人人)、肝肝癌癌(
27、56(56万万人人)、宫宫颈颈癌癌(47(47万万人人)、食道癌食道癌(41(41万人万人)等。等。其其中中杀杀伤伤力力最最强强的的是是肺肺癌癌、胃胃癌癌和和肝肝癌癌，分分别别占占癌癌症症死死亡亡人人数数的的17.817.8、10.410.4和和8.88.8。第44页，讲稿共148张，创作于星期一人类癌症有人类癌症有80%80%90%90%由由环境因素环境因素引起。引起。化化学学因因素素是是人人类类肿肿瘤瘤的的主主要要病病因因，在在环环境境因因素素引引起起的的肿肿瘤中，其中瘤中，其中80%80%以上以上为为化学因素化学因素所致。所致。第45页，讲稿共148张，创作于星期一17751775年年英
28、国英国Pott Pott 阴囊癌（煤焦油）阴囊癌（煤焦油）18951895年年德国德国Rehn Rehn 膀胱癌（染料厂）膀胱癌（染料厂）19151915年年日本山极和市川日本山极和市川 试验性皮肤癌（煤焦油）试验性皮肤癌（煤焦油）19221922年年英国英国Kennway Kennway 动物皮肤癌（多环芳烃）动物皮肤癌（多环芳烃）19541954年年英国英国Case Case 职业性膀胱癌（职业性膀胱癌（-萘胺和联苯胺）萘胺和联苯胺）FOOD TOXICOLOGY研究致癌物的历史研究致癌物的历史第46页，讲稿共148张，创作于星期一一、相关概念FOOD TOXICOLOGYn肿瘤（肿瘤（T
29、umorTumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。常增生而形成的新生物。分为良性和恶性两大类。分为良性和恶性两大类。第47页，讲稿共148张，创作于星期一FOOD TOXICOLOGY恶性肿瘤：恶性肿瘤：癌癌:上皮细胞来源的恶性肿瘤称为癌；如胃癌、肝癌、肺癌、上皮细胞来源的恶性肿瘤称为癌；如胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等。乳腺癌等。肉瘤肉瘤:间质细胞来源的恶性肿瘤称为肉瘤；如平滑肌肉瘤、间质细胞来源的恶性肿瘤称为
30、肉瘤；如平滑肌肉瘤、构成骨、脂肪肉瘤、血管肉瘤、神经纤维细胞瘤等。构成骨、脂肪肉瘤、血管肉瘤、神经纤维细胞瘤等。第48页，讲稿共148张，创作于星期一 恶性肿瘤的细胞能侵犯、破坏邻近的组织和器官。恶性肿瘤的细胞能侵犯、破坏邻近的组织和器官。而且，癌细胞可从肿而且，癌细胞可从肿瘤中穿出，进入血液或淋巴系统，这就是癌症如何从原发的部位到其它器官形瘤中穿出，进入血液或淋巴系统，这就是癌症如何从原发的部位到其它器官形成新的肿瘤，这个过程就叫癌症转移，成新的肿瘤，这个过程就叫癌症转移，第49页，讲稿共148张，创作于星期一FOOD TOXICOLOGY 毒理学中的毒理学中的“癌癌”是一种广义的概念，包括
31、：癌、肉瘤及是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学良性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致肿瘤作用。致肿瘤作用。化学致癌作用化学致癌作用(chemical carcinogenesis)(chemical carcinogenesis)：是指化学物：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。程。化学致癌物化学致癌物(chemical carcinogen)(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体：凡是能引起生物体肿瘤，增加其发病率或死亡率的化
32、学物。肿瘤，增加其发病率或死亡率的化学物。第50页，讲稿共148张，创作于星期一二、化学致癌物的分类FOOD TOXICOLOGY（一）遗传毒性致癌物（一）遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogensgenotoxic carcinogens)（二）非遗传毒性致癌物（二）非遗传毒性致癌物(non-genotoxic carcinogensnon-genotoxic carcinogens)第51页，讲稿共148张，创作于星期一烷化剂烷化剂（一）遗传毒性致癌物1.1.直接致癌物直接致癌物(direct carcinogendirect carcinogen)l这类化学物质进入机体后
33、，这类化学物质进入机体后，不需体内代谢活化不需体内代谢活化，其原型就可，其原型就可与遗传物质（主要是与遗传物质（主要是DNADNA）作用而诱导细胞癌变。）作用而诱导细胞癌变。l这类化学致癌物为亲电子剂，可与细胞大分子的亲核中心发生这类化学致癌物为亲电子剂，可与细胞大分子的亲核中心发生共价结合。共价结合。l烷化剂烷化剂第52页，讲稿共148张，创作于星期一大多数有机致癌物本身不具有与细胞大分子的亲核中心发生共大多数有机致癌物本身不具有与细胞大分子的亲核中心发生共价结合的能力，价结合的能力，进入机体后需经过代谢活化生成亲电子的活性进入机体后需经过代谢活化生成亲电子的活性代谢物代谢物，而作用于细胞大
34、分子发挥致癌作用。，而作用于细胞大分子发挥致癌作用。多环芳烃、芳香胺、硝铵、霉菌素等多环芳烃、芳香胺、硝铵、霉菌素等2.间接致癌物间接致癌物(indirect carcinogen)第53页，讲稿共148张，创作于星期一间接致癌物间接致癌物(indirect carcinogen)前致癌物近致癌物终致癌物间接致癌物的间接致癌物的原型原型代谢活化后形成的高代谢活化后形成的高活性的亲电子物质活性的亲电子物质化学物在体内经过代谢先化学物在体内经过代谢先转变为化学性质活泼但寿转变为化学性质活泼但寿命短暂的中间形式，称为命短暂的中间形式，称为近致癌物，近致癌物进一近致癌物，近致癌物进一步代谢活化成终致癌
35、物步代谢活化成终致癌物第54页，讲稿共148张，创作于星期一3.无机致癌物无机致癌物有些无机元素由于其放射性而致癌，如氡、铀、钋、镭等。有些无机元素由于其放射性而致癌，如氡、铀、钋、镭等。有有些些是是通通过过选选择择性性改改变变DNADNA复复制制保保真真性性，导导致致DNADNA的的改改变变，如金属镍、铬。如金属镍、铬。第55页，讲稿共148张，创作于星期一（二）非遗传毒性致癌物促癌剂促癌剂细胞毒物细胞毒物激素激素免疫抑制剂免疫抑制剂 固态物质固态物质过氧化物酶体增生剂过氧化物酶体增生剂暂未确定遗传毒性的致癌物暂未确定遗传毒性的致癌物第56页，讲稿共148张，创作于星期一1.促促癌剂癌剂l促
36、促癌癌剂剂本本身身不不能能诱诱发发肿肿瘤瘤，只只有有作作用用于于引引发发细细胞胞才才表表现现其其致致癌癌活活性性；通常是非致突变物，不与通常是非致突变物，不与DNADNA发生反应；促发生反应；促癌剂通常具有阈剂量。癌剂通常具有阈剂量。l引引发发细细胞胞：在在引引发发剂剂的的作作用用下下发发生生了了不不可可逆逆的的遗遗传传性性改改变变，但但其其表表型型可能正常，不具有自主生长性，因此不是肿瘤细胞。可能正常，不具有自主生长性，因此不是肿瘤细胞。l佛波醇酯（佛波醇酯（TPATPA）小鼠皮肤癌小鼠皮肤癌l苯巴比妥苯巴比妥大鼠肝癌大鼠肝癌第57页，讲稿共148张，创作于星期一2.细胞毒细胞毒物物l具具有
37、有细细胞胞毒毒性性的的化化学学物物，可可通通过过引引起起细细胞胞死死亡亡，导导致致细细胞代偿性增生胞代偿性增生而引发肿瘤。而引发肿瘤。l一些氯代烃类促癌剂的作用机理可能与细胞毒性作用有关。一些氯代烃类促癌剂的作用机理可能与细胞毒性作用有关。l氮川三醋酸盐、叔丁基甲氧酚、叔丁基对甲酚氮川三醋酸盐、叔丁基甲氧酚、叔丁基对甲酚第58页，讲稿共148张，创作于星期一3.内分泌调控剂内分泌调控剂l主要改变主要改变内分泌系统平衡及细胞正常分化内分泌系统平衡及细胞正常分化，常起促长剂作用。，常起促长剂作用。l雌激素：乙烯雌酚、雌二醇雌激素：乙烯雌酚、雌二醇l雄激素：睾酮雄激素：睾酮 l抗甲状腺物质：硫脲、某
38、些磺胺类药物抗甲状腺物质：硫脲、某些磺胺类药物第59页，讲稿共148张，创作于星期一4.免疫抑制剂免疫抑制剂l主要对病毒诱导的恶性转化起增强作用。主要对病毒诱导的恶性转化起增强作用。l硫唑嘌呤、硫唑嘌呤、6-6-巯基嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动巯基嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。第60页，讲稿共148张，创作于星期一5.固态物质固态物质l一些惰性物质及金属薄片可在啮齿类动物体内的种植部位引一些惰性物质及金属薄片可在啮齿类动物体内的种植部位引发肉瘤，物理特性及表面积很大程度上决定了植入物的致癌发肉
39、瘤，物理特性及表面积很大程度上决定了植入物的致癌能力。能力。l如塑料、石棉等。暴露于石棉纤维会引起恶性间皮瘤或呼吸如塑料、石棉等。暴露于石棉纤维会引起恶性间皮瘤或呼吸系肿瘤，而其主要取决于石棉的晶体结构而非其组分。系肿瘤，而其主要取决于石棉的晶体结构而非其组分。第61页，讲稿共148张，创作于星期一6.过氧化物酶体增殖剂过氧化物酶体增殖剂 l可引起可引起肝脏过氧化物酶体增殖肝脏过氧化物酶体增殖，可诱发肝肿瘤。，可诱发肝肿瘤。l已发现的过氧化物酶体增殖剂有已发现的过氧化物酶体增殖剂有：降血脂药物安妥明、增塑剂二：降血脂药物安妥明、增塑剂二-（2-2-乙乙基己基）邻苯甲酸酯基己基）邻苯甲酸酯、有机
40、溶剂、有机溶剂1,1,2-1,1,2-三氯乙烯。三氯乙烯。l有关过氧化物酶体增殖剂致癌机制尚未完全阐明，目前理论有：有关过氧化物酶体增殖剂致癌机制尚未完全阐明，目前理论有：引起氧化物酶体增多，导致细胞内氧自由基过量生成，造成引起氧化物酶体增多，导致细胞内氧自由基过量生成，造成DNADNA氧化损伤，氧化损伤，而启动致癌过程；而启动致癌过程；通过短期通过短期“暴发暴发”的的DNADNA修复合成增强，导致细胞增殖；修复合成增强，导致细胞增殖；通过激活受体介导的促有丝分裂作用。通过激活受体介导的促有丝分裂作用。第62页，讲稿共148张，创作于星期一（三）按致癌作用证据分类（IARC分类）WHO下下属属
41、机机构构国国际际癌癌症症研研究究所所（international agency for research on cancer，IARC）根根据据对对人人类类和和对对实实验验动动物物致致癌癌性性资资料料，以以及及其其他他有有关关的的资资料料进进行行综综合合评评价价将环境致癌因素分为四组：将环境致癌因素分为四组：组别组别人类证据人类证据动物证据动物证据对人类危险性对人类危险性1充分充分已证实对人类是致癌物已证实对人类是致癌物2A有限有限充分充分对人类很可能是致癌物（对人类很可能是致癌物（probably）2B有限有限不足不足不充分不充分充分充分对人类是可能致癌物（对人类是可能致癌物（possibl
42、y）3不足不足有限有限/不足不足现有证据不能对人类致癌性进行分类现有证据不能对人类致癌性进行分类4无无无无对人类可能是非致癌物对人类可能是非致癌物516516种种10103 3种种 68 68种种245245种种 1 1种种第63页，讲稿共148张，创作于星期一20132013年年1010月月1717日，日，IARCIARC声明，户外空气污染和声明，户外空气污染和“可吸入颗粒可吸入颗粒物物”可以被列入可以被列入“第一类人类致癌物第一类人类致癌物”。第64页，讲稿共148张，创作于星期一三、化学致癌作用机制FOOD TOXICOLOGY 体细胞突变致癌学说体细胞突变致癌学说：即造成：即造成DNA
43、DNA损伤而引发肿损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制瘤的遗传毒性机制 非突变致癌学说非突变致癌学说：即对：即对DNADNA以外靶分子作用的非遗以外靶分子作用的非遗传毒性机制传毒性机制第65页，讲稿共148张，创作于星期一（一）体细胞突变学说体细胞突变学说的依据：体细胞突变学说的依据：1.1.致癌物代谢活化后生成的致癌物代谢活化后生成的DNADNA加合物诱导基因突变；加合物诱导基因突变；2.2.大多数致癌物在致突变实验中呈阳性；大多数致癌物在致突变实验中呈阳性；3.3.DNADNA修复缺陷可以导致肿瘤发生；修复缺陷可以导致肿瘤发生；4.4.许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性；许多肿瘤组织中发
44、生染色体畸变和基因组不稳定性；5.5.肿瘤细胞来源于单细胞克隆；肿瘤细胞来源于单细胞克隆；6.6.癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普遍存在，且突变癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普遍存在，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。第66页，讲稿共148张，创作于星期一（一）体细胞突变学说1 1、化学致癌物与生物大分子的作用、化学致癌物与生物大分子的作用 化学遗传致癌物要么本身是亲电物，要么是被机体代谢转化成化学遗传致癌物要么本身是亲电物，要么是被机体代谢转化成亲电物，这些亲电物，这些亲电活性的物质能与亲电活性的物质能与DNA及其他
45、生物大分子发生及其他生物大分子发生共价结合，形成加合物共价结合，形成加合物，从而引起结构和功能的损伤。，从而引起结构和功能的损伤。第67页，讲稿共148张，创作于星期一uDNA加合物的形成加合物的形成 致癌物与致癌物与DNA大分子的结合具有位点特异性，不同位点的加合物有不同的大分子的结合具有位点特异性，不同位点的加合物有不同的生物学效应，绝大多数化学致癌物加合物形成位点与基因突变位点密切联系。生物学效应，绝大多数化学致癌物加合物形成位点与基因突变位点密切联系。（一）体细胞突变学说 DNA加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引起肿瘤的直加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引起肿瘤的直
46、接原因之一接原因之一：l大多数致癌物同时也是致突变物大多数致癌物同时也是致突变物l许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为亲电子的代谢产物许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为亲电子的代谢产物 lDNADNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关lDNADNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因 第68页，讲稿共148张，创作于星期一（一）体细胞突变学说蛋白质加合物的形成蛋白质加合物的形成 化学致癌物以原形的形式或以代谢产物的形式嵌入到蛋白质分子中，与蛋白化学致癌物以原形的形式或以代谢产物的形式嵌入
47、到蛋白质分子中，与蛋白质共价结合形成化学致癌物质共价结合形成化学致癌物-蛋白质加合物。蛋白质加合物。蛋白质加合物与化学致癌作用：蛋白质加合物与化学致癌作用：化学致癌物与蛋白质的结合是其转运所必需的，使致癌物更易接近细胞内的遗传物化学致癌物与蛋白质的结合是其转运所必需的，使致癌物更易接近细胞内的遗传物质。质。胞浆蛋白的改变可以影响细胞核内遗传物质的活性；胞浆蛋白的改变可以影响细胞核内遗传物质的活性；某些蛋白质，特别是核蛋白在细胞的生长、增殖和分化的调控方面起重要某些蛋白质，特别是核蛋白在细胞的生长、增殖和分化的调控方面起重要作用。作用。蛋白质加合物的水平升高与肿瘤发生的危险性增加有一定的联系。蛋
48、白质加合物的水平升高与肿瘤发生的危险性增加有一定的联系。第69页，讲稿共148张，创作于星期一（一）体细胞突变学说2 2、DNADNA损伤修复与化学致癌损伤修复与化学致癌正确修复：受损的正确修复：受损的DNADNA完全回复原有的结构与功能，不发生突变完全回复原有的结构与功能，不发生突变 错误修复：经修复的错误修复：经修复的DNADNA部分仍可能在结构和功能上存在缺陷，部分仍可能在结构和功能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变细胞虽能生存，但出现突变 DNADNA损伤损伤-修复修复-突变突变-肿瘤肿瘤第70页，讲稿共148张，创作于星期一（一）体细胞突变学说3 3、癌基因、原癌基因、抑癌基因、癌
49、基因、原癌基因、抑癌基因n原癌基因原癌基因（pro-oncogenepro-oncogene）指指机机体体内内具具有有能能致致癌癌的的遗遗传传信信息息的的正正常常细细胞胞，即即癌癌基基因因的的原原型型。在在正正常常情情况况下下呈呈静静止止状状态态，对对细细胞胞无无害害，且且具具有有重重要要生生物物学学功功能，如生长因子、受体、信号分子、转录因子和细胞周期调节等。能，如生长因子、受体、信号分子、转录因子和细胞周期调节等。只只有有当当其其受受到到物物理理、化化学学或或生生物物等等致致癌癌因因素素作作用用而而激激活活变变为为活活化化的的癌癌基基因因后才显示其致癌活性。后才显示其致癌活性。第71页，讲
50、稿共148张，创作于星期一（一）体细胞突变学说n癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）是是一一类类被被激激活活的的基基因因，能能引引起起细细胞胞恶恶性性转转化化及及癌癌变变的的形形成成。癌癌基基因因通常是以原癌基因的形式普遍存在于正常动物细胞的基因组内。通常是以原癌基因的形式普遍存在于正常动物细胞的基因组内。多多数数癌癌基基因因表表达达产产物物都都是是细细胞胞信信号号转转导导系系统统的的组组成成成成分分，作作为为细细胞胞生生长长因因子子和和细细胞胞生生长长因因子子受受体体、核核转转录录因因子子或或转转录录调调节节蛋蛋白白，促进细胞有丝分裂，参与细胞周期的调控等。促进细胞有丝分裂，参