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1、 9 中枢神经系统药物 第一节 镇静催眠药 药名 异戊巴比妥(Amobarbital)结构与化学名 5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 类型 巴比妥类、环丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物 物理性质 白色结晶性粉末 化学性质 弱酸性(pKa 为 7.8)可做成钠盐作注射用；水解性：其钠盐水溶液放置易水解，故本类药物的钠盐注射液应做成粉针剂，临用前配制。鉴别反应 与硝酸银试液作用-生成银盐沉淀，沉淀溶于过量氨试液中 与吡啶和硫酸铜溶液作用-生成紫蓝色络盐 体内代谢 肝脏，50羟基化后再与葡萄糖醛酸化合物结合，经肾排出 药物用途 中效催眠药 合成 R1=异戊基，R2
2、=乙基 巴比妥类构效关系：1丙二酰脲的衍生物，5 位碳原子的总数在 4-8，药物有适当的脂溶性，有利于药效发挥。碳数超过 8，具有惊厥作；2引入亲脂基团，将 C-2 上的氧以硫代替，硫喷妥钠酸性降低，脂溶性增大，起效快、短。3在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性，起效快；两个氮上都引入甲基，产生惊厥。苯巴比妥：5-乙基-5-苯基-2,4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 苯巴比妥的用法 镇静 催眠 麻醉 口服 口服 肌注 0.015-0.03g 0.03-0.09g 0.1-0.2g 一日三次 睡前服 术前 1/2-1 小时 注意事项：1.久用能成瘾 2.肝功能严重减退者慎用。3.注射
3、剂用注射用水配成 5-10溶液，现配现用。静注宜缓慢。给药过程中应注意观察病人的呼吸及肌肉松弛程度，以恰能抑制惊厥为宜。10 长时 中时 短时 超短时 巴比妥，苯巴比妥 异戊巴比妥，环己烯巴比妥 司可巴比妥，戊巴比妥 海索巴比妥，硫喷妥钠 结构与作用时间长短的关系：与 5 位上的取代基的氧化性质有关：5 位取代基为饱和直链烷烃或芳烃不易被氧化而吸收，作用时间长 5 位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速,主要以代谢产物形式排出体外,镇静、催眠作用时间短。影响药效的另外两个因素 1.解离常数：以分子形式透过生物膜；以离子形式产生作用 2.脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小。P=C0/Cw 一定的
4、脂水分配系数：保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水：在体液中转运；溶于脂：透过细胞膜 药名 地西泮(Diazepam)结构与化学名 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮 类型 苯并二氮杂卓类 物理性质 无色或白色结晶粉末，易溶于丙酮，氯仿，溶于乙醇，不溶于水 化学性质 水解性：4，5 位开环为可逆性，不影响生物利用度 鉴别反应 溶于稀盐酸，加碘化铋钾，产生橙红色沉淀。体内代谢 肝脏，N-1 去甲基、C-3 的羟基化，羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出 药物用途 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症。可
5、抗焦虑。合成 构效关系 七元亚胺内酰胺环是活性必需；4,5 双键被饱和或并入四氢唑环可增加镇静和抗抑郁作用；在 C-7 位和 C-2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在 4，5 位上进行，安定作用加强；N-1 以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用 作用特点 较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物 酒石酸唑吡坦 N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑1,2-a并吡啶-3-乙酰胺.（半酒石酸盐）11 第二节 抗癫痫药 药名 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）结构 化学名 5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 类型 环内酰脲类/
6、乙内酰脲类 物理性质 白色粉末；化学性质 吸湿性:空气中易吸收 CO2，析出苯妥英 酸性：水溶液呈碱性 水解：环状酰脲结构易水解 鉴别反应 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）与二氯化汞反应，生成白色沉淀，在氨试液中不溶。加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀，不溶于氨溶液 体内代谢 1.主要被肝微粒体酶代谢 2.具有“饱和代谢动力学”的特点。如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应 3.约 20%以原形由尿排出 4.代谢产物：无活性的 5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲，与葡萄糖醛酸结合排出体外。药物用途 治疗癫痫大发
7、作和部分性发作的首选药，但对小发作无效,且无催眠作用 合成 其他 长期应用苯妥英钠可致牙龈增生！药名 卡马西平(Carbamazepine)结构与化学名 5H-二苯并 b,f 氮杂卓-5-甲酰胺 类型 苯并二氮卓类 物理性质 白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷 化学性质 稳定性：干燥和室温下较稳定；片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的 1/3。避光贮存，长时间光照，由白色变为橙色形成二聚体 鉴别反应 硝酸处理加热数分钟后，生成橙色的颜色反应 体内代谢 肝脏，初级代谢物卡马西平的 10，11 位环氧化物也具有抗癫痫活性，主要由尿中排出 药物用途 用于治疗癫痫大发作
8、、综合性局灶性发作有效 相关药物 10 位引入羰基，得到奥卡西平，耐受性更好 卤加比(Halogabide)12 第三节 抗精神失常药（强大的多巴胺受体阻滞剂）药名 盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine Hydrochloride)结构与化学名 N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 类型 吩噻嗪类 物理性质 白色或乳白色结晶性粉末；水溶液显酸性；溶于水、乙醇和氯仿，乙醚和苯中不溶 化学性质 还原性：有苯并噻嗪（吩噻嗪）母环，易被氧化；注射液在日光作用下，易变质；部分病人用药后会发生严重的光化毒反应 注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素 C
9、 等 鉴别反应 1.本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色 2.与三氯化铁作用显稳定的红色 体内代谢 在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化，主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等 药物用途 多方面的药理作用，安定作用较强（多巴胺受体、肾上腺素受体、组胺受体、5-羟色胺受体）治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。合成 构效关系 2-位氯原子的作用：引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征（侧链倾斜于含氯原子的苯核、失去氯则无抗精神病作用）Attention 副作用：口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等 产生光毒化反应的病人，应避
10、免阳光过渡照射 衍生物 乙酰丙嗪、奋乃静（作用强 6-10 倍）、氟奋乃静（脂溶性长效）、三氟拉嗪、哌泊塞嗪、美索达嗪 药名 氟哌啶醇(Haloperidol)结构与化学名 1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮 类型 丁酰苯类（对氯苯基、对氟苯甲酰基、对羟基哌啶、丁酰苯）药物用途 治疗精神分裂症、躁狂症。13 构效关系 作用特点 首过效应强 普鲁卡因的衍生物：苯甲酰胺类：主要作用于多巴胺受体 舒必利 氯氮平（Clozapine）苯并二氮杂卓类非典型的抗精神病药 广谱抗精神病药，作用强；临床用以治疗多种类型精神分裂症（锥体外系反应轻、对其它药物治疗无效的病人
11、也可能有效）。造成氯氮平毒性反应的原因：在代谢中产生毒性的硫醚代谢物 第四节 抗抑郁药 可能与脑内神经递质浓度的降低有关：去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）药名 盐酸丙咪嗪 Imipramine Hydrochloride 结构与化学名 N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并b,f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐 乙撑基替代吩噻嗪的硫 类型 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）。物理性质 白色或类白色结晶性粉末；在水、乙醇、氯仿中易溶，不溶于乙醚 化学性质 本品固体及水溶液稳定 鉴别反应 加硝酸显蓝色 体内代谢 在肝脏代谢，生成活性物去甲丙咪嗪（地甘帕明），丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可
12、进入血脑屏障；羟基化失活 药物用途 内源性抑郁症、反应性抑郁症、更年期抑郁症、也可用于小儿遗尿 三环类抗抑郁药 氯米帕明、普罗替林、地昔帕明、多塞平、度硫平 药名 盐酸氟西汀 Fluoxetine Hydrochloride 结构与化学名 N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐 结构特点 用外消旋体，S异构体的活性较强 类型 选择性 5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）物理性质 白色或类白色结晶性粉末;微溶于水，易溶于甲醇 体内代谢 在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除;在体内S体的代谢消除较慢 药物用途 临床用外消旋体，用于抗抑郁，选择性强;较少抗 M 受体
13、的副作用和较少心脏毒性 同类药 氯伏胺、氯付莎明、舍曲林、吲达品 14 第五节 镇痛药(阿片受体作用的镇痛药)药名 盐酸吗啡 Morphine Hydrochloride 结构与化学名 17-甲基-3-羟基-4,5a-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6a-二醇盐酸盐三水合物 结构特点 部分氢化菲核 光学活性：天然存在的为左旋体五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14；右旋体无作用。几何异构：乙胺链与 C-5、6、14 上的氢顺式；乙胺链与 C-4，5 的氧桥反式 类型 阿片受体激动剂 物理性质 白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿与乙醚 化学性质 1、酸
14、碱性：两性物质 酸性：3 位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9。可与 NaOH 及 Ca(OH)2 溶液成盐溶解；不与 NH4OH 成盐溶解 碱性：叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0。能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐 2、还原性：可被氧化变色。光照氧化成伪吗啡（双吗啡）、N-氧化吗啡，毒性加大。吗啡盐类水溶液酸性条件稳定，中性或碱性易被氧化，配置注射液：pH 35 充入氮气、加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠抗氧化剂 3、脱水及分子重排 脱水生成阿扑吗啡多巴胺受体激动剂对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床上用作催吐剂。鉴别反应 阿扑吗啡具邻苯二酚结构易被氧化，可被稀硝酸氧化成邻
15、二醌呈红色；1.中性三氯化铁试液（酚羟基特有反应,呈蓝色）可待因无此反应，可区别。2.Marquis 反应：甲醛硫酸试液（芳环特有的反应,呈蓝紫色）3.Frohde 反应：钼酸铵硫酸溶液（呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色）。酸性下与亚硝酸钠，加氨水显黄棕色，检查可待因中混入的吗啡。体内代谢 胃肠道吸收，肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射 1、6070%，3 位或 6 位羟基在肝脏与葡萄糖醛酸结合 2、1%，脱甲基为去甲基吗啡（活性低、毒性大）3、20%，为游离型主要经肾脏排出 药物用途 镇痛、镇咳和镇静作用；用于抑制剧烈疼痛；麻醉前给药；吗啡能产生便秘的不良反应肠道中存在阿片受
16、体 构效关系 主要是对 3 位、6 位的羟基，7、8 位双键和 17 位的氨甲基进行结构改造(1)3-羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必须基团（甲基化，得可待因）(2)6-羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加(3，6-位的两个羟基乙酰化，得海洛因)(3)双键可被还原，活性和成瘾性均增加(4)N 为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂 去 N-甲基，镇痛作用及成瘾性均降低 N-氧化物或 N-季铵盐均无镇痛作用 N-甲基改为苯乙基，镇痛作用为吗啡的 6 倍 N-甲基改为烯丙基，保留较弱的镇痛作用，有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用，可作吗啡中毒解救药
17、 盐酸纳洛酮：17-烯丙基-4,5a-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐。吗啡拮抗剂，用于解救阿片类药物的中毒。结构与吗啡 4 处不同 15 药名 盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride（度冷丁）结构与化学名 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 类型 哌啶类，合成类阿片受体激动剂 物理性质 白色结晶性粉末；易溶于水或乙醇、溶于氯仿，不溶于乙醚 化学性质 水解性（酯）：在酸催化下容易水解；在 pH4 时最稳定，短时间煮沸不致破坏 体内代谢 主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 药物用途 用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性为
18、 Morphine 的 1/10，成瘾性亦弱，不良反应少 作用特点 起效快，作用时间短常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小还具有解痉作用口服效果较 Morphine 好 药名 盐酸美沙酮 结构 6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐 一个手性 C 原子；镇痛活性：左旋体右旋体；用外消旋体 镇痛效果比 Morphine、哌替啶强；左旋体镇痛作用 20 倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用。毒性大，成瘾性小主要用于海洛因成瘾的戒除治疗 类型 氨基酮类，合成类阿片受体激动剂 药名 喷他佐辛 Pentazocine 结构 三个手性碳，具旋光性。左旋体的镇痛活性比右旋体强 20 倍。用其
19、消旋体。环上 6，11 位甲基呈顺式构型。大剂量时有轻度拮抗Morphine 的作用。副作用小，成瘾性小 类型 苯吗喃类三环（ABD）化合物-非成瘾性阿片类合成镇痛药 受体部分激动剂，作用型受体 镇痛药构效关系：受体模型：1阴离子部位 2凹槽 3适合芳环的平坦区 第六节 中枢兴奋药 药名 咖啡因(Caffeine)结构与化学名 1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物(三甲基黄嘌呤)类型 磷酸二酯酶(PDE)抑制剂 物理性质 白色或带极微黄绿色，有绿光的针状晶体；味苦；有风化性；受热易升华；易溶于热水和氯仿，略溶于水-乙醇或丙酮中，极微溶于乙醚 化学性质 1，碱性极弱
20、，pKa(HB+)0.6，与强酸不能形成稳定的盐；可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度。2，水解开环（酰脲结构）对碱不稳定，与碱共热,（开环脱羧）生成咖啡啶石灰水无影响。鉴别反应 碘试液反应：饱和水溶液遇碘试液及稀盐酸反应，生成红棕色沉淀；在过量的氢氧化钠试液中，沉淀又复溶解 紫脲酸铵反应：黄嘌呤类生物碱特征鉴别（氧化后缩合）。与盐酸、氯酸钾在水浴上 16 加热蒸干，残渣遇氨即生成紫色的四甲基紫脲酸铵，再加氢氧化钠，紫色消失。体内代谢 脱氮上的甲基；8 位氧化成尿酸。产物分别为：1-甲基黄嘌呤、7-甲基黄嘌呤、1,7-二甲基黄嘌呤和 1-甲基尿酸、7-甲基尿酸、1，3-二甲基尿酸
21、药物用途 用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等。还具有较弱的兴奋心脏和利尿作用。Caffeine:中枢兴奋药；茶碱:平滑肌松弛药、利尿及强心药。同类药物 可可碱、茶碱 中枢兴奋作用：Caffeine 茶碱 可可碱 兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用：茶碱可可碱 Caffeine 药名 吡拉西坦(Piracetam)结构与化学名 2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)乙酰胺 类型-内酰胺类 脑功能改善药 作用特点 对中枢作用的选择性强：限于脑功能（记忆、意识等）的改善 精神兴奋的作用弱 无精神药物的副作用 无成瘾性 中枢兴奋剂可用于：解救呼吸、循环衰竭；儿童遗尿症；老年性痴呆的治疗 中枢兴奋
22、药共同的主要不良反应是惊厥 1、巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的氢时，当两个取代基大小不同时，一般应先引入大基团，还是小基团？为什么？当引入的两个羟基不同时，一般先引入较大的羟基到次甲基上，经分馏纯化后，再引入小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。2、为什么巴比妥 C5 位次甲基上的两个氢原子必须全被取代，才有镇静催眠作用？未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的 pKa值较小，酸性较
23、强，在生理 pH 时，几乎全部解离，均无疗效。如 5 位上引入两个基团，生成的 5,5 位双取代物，则酸性大大降低，在生理 pH 时，未解离药物分子的比例较大。这些分子态药物能透过血-脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。3、请叙述说卤加比（pragabide）作为前药的意义。前体药物（prodrug）：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。卤加比在体内转化成-氨基丁酰胺，是 GABA（-氨基丁酰）受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的疗效。由于-氨基丁酰胺得极性太大，如直
24、接使用，因不能通过血-脑脊液屏障进入中枢，即不能达到作用部位，引起药物的作用。为此作成希夫氏碱的前药(引入二苯亚甲基作为载体)，使极性减小，可进入血-脑脊液屏障，转化后起作用。4、简述吗啡及其化学合成镇痛药的化学结构共同特点。17 第三章外周神经系统药物 第一节 拟胆碱药 乙酰胆碱的合成 药名 氯贝胆碱 Bethanechol Chloride 结构 化学名（）-氯化 N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 类型 M-胆碱受体激动剂，季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 物理性质 无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末，微氨样气味。极易溶于水，乙醇；不溶于氯仿和乙醚。化学性质 酸性和稳定性。S 构
25、型异构体的活性大大高于 R 构型异构体 氨甲基的作用：不易被化学和酶促水解（由于氮上孤电子对的参与羰基碳的亲电性较乙酰基为低）药物用途 M 胆碱受体激动剂：对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；对心血管系统几无影响。作用较乙酰胆碱长：不易被胆碱酯酶水解 胃肠道或膀胱功能异常：手术后腹气胀、尿潴留 构效关系 “五原子规则”：活性随链长度增加而迅速下降；在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（HCCOCCN）乙酰氧基部分 活性下降：为丙酰或丁酰基等取代 抗胆碱作用：当乙酰基上氢原子被芳环或较基团取代后 增加稳定性和作用时间：以不易水解的基团取代乙酰氧基；酯基的快速水解是作用短暂
26、和不稳定因素 同类药物 毛果芸香碱、卡巴胆碱、毒蕈碱、醋克利定 药名 毛果芸香碱 Pilocarpine（匹鲁卡品）结构与化学名（3S-cis）-3-乙基-二氢-4-（1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基-2（3H）-呋喃酮 类型 叔胺类（体内：季铵盐）18 药物用途 青光眼、虹膜炎、口腔干燥症、解救阿托品中毒，为阿托品拮抗剂 药名 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 结构与化学名 溴化-N,N,N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基 苯铵 类别 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。季铵碱阳离子、氨基甲酸脂、芳香环。化学性质 不易水解 季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用 鉴别反应 加氢
27、氧化钠溶液，加热后，加入重氮苯磺酸试液，显红色 体内代谢 口服后在肠内部分被破坏 尿液内无原型药物排出，代谢物之一为水解产物溴化 3-羟基苯基三甲铵 药物用途 重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留。可用阿托品对抗此药。作用特点 AChE 结合后，形成二甲氨基甲酰化酶（由于氮上孤电子对，复能需要几分钟，导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用）其他 新 AChE 抑制剂-抗老年痴呆药如：盐酸多奈哌齐 Donepezil hydrochloride（高选择性的可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂）、毒扁豆碱（physostigmine）、嗅吡斯的明（pyridostigmine bromine）第二节
28、 抗胆碱药 药名 硫酸阿托品 Atropine Sulfate 结构 化学名（）-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物 类型 生物碱类 M 胆碱受体拮抗剂 物理性质 无色或白色结晶性粉末，味苦，极溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚和氯仿。化学性质 1阿托品碱性较强。碱中易水解（酯键），微酸中性较稳定 pH 3.54.0 最稳定。2水液呈强碱性，与氯化汞析出黄色沉淀-白色，碱性弱的东莨菪碱无此反应。Atropine 是莨菪碱的外消旋体：莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化；抗胆碱活性主要来自 S（-）-莨菪碱 鉴别反应 Vitali 反应：莨菪酸的特征反应初显深
29、紫色，后转暗红色，最后颜色消失。颠茄生物碱类都有此反应 重铬酸钾氧化：与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的莨菪酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味 药物用途 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的 M 受体 抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）消化性溃疡 散瞳 加速心律、松弛支气管和胃肠道平滑肌等平滑肌痉挛引起的内脏绞痛等 19 解救有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒 结构改造 东莨菪碱 Scopolamine（6,7 位间多了一个取向的桥氧基团）（镇静药）山莨菪碱 Anisodamine（6 位羟基化，S 构型）樟柳碱 Anisodine（6,7 位间多了一个取向的桥氧基团，并且在位上多了个羟基）中枢
30、作用：东莨菪碱Atropine 樟柳碱山莨菪碱 结构分析 R3多数为 OH;氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构;环取代基到氨基氮原子之间的距离以 24 个碳原子为好 药名 溴 丙 胺 太 林Propantheline Bromide/普 鲁 本 辛（Probanthine）溴化 N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2-（9H-呫吨-9-甲酰氧基）乙基-2-丙铵 类型 合成 M 胆碱受体拮抗剂，较强的外周抗 M 胆碱作用。苯乙酸类衍生物 药物用途 抑酸药：临床主要用于各种酸相关性疾患，如：胃、十二指肠溃疡、胃-食管反流症、高酸性胃炎、应激性溃疡、急性胃粘膜出血、胃泌素瘤等；肠胃道痉挛；妊娠呕吐；多汗
31、 特点 选择性高，作用强，毒性低 哌仑西平三环的苯并二氮杂卓酮类选择性拮抗胃肠道 M1 受体，化学性质不稳定 非去极化型/竞争性肌松药,可给予抗胆碱酯酶药逆转。N 受体拮抗剂按结构分类 四氢异喹啉类 N 受体拮抗剂：苯磺阿曲库铵 Atracurium besylate（非去极化型肌松药）代谢方式：Hofmann 消除反应；酯水解反应 甾类 N 受体拮抗剂：泮库溴铵 pancuronium bromide：具有 5-雄甾烷母核；2 位和 16 位有 1-甲基哌啶基取代；3 位和 17 位有乙酰氧基取代；属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂 生物碱类 N 受体拮抗剂：氯筒箭毒碱 第三节 肾上腺素受体激
32、动剂 药名 肾上腺素 epinephrine 结构 化学名（R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚 类型 邻苯二酚、苯乙胺 代谢 单胺氧化酶（MAO）催化氧化，还可经儿萘酚 O-甲基转移酶（COMT）催化 化学性质 1,还原性：邻苯二酚，空气中的氧或其他弱氧化剂易使其氧化变质。日光、热及微量金属离子能加速氧化成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体。储存时加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化；还应避光并避免与空气接触 2,酸碱性 pKa（HB+)10.6；pKa（HA)8.9 3,消旋化：R 构型 Adrenaline 为左旋体，活性比右旋体约强 12 倍，消旋体的活性只有 20
33、 左旋体的一半。水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化，速度与 pH 有关：在 pH4 以下，速度较快；水溶液应注意控制 pH。药物用途 同时具有较强的和受体的兴奋作用 用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救 可制止鼻粘膜和牙龈出血 与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血 构效关系 天然或合成药物均以 R 构型为活性体-苯乙胺的结构骨架，碳链增长或缩短均使作用降低 药名 盐酸麻黄碱 Ephedrine Hydrochloride 结构 化学名（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐（-）麻黄碱（1R2S）；（）麻黄碱(1S2R)；（-）伪麻黄碱(1R2R)；（）伪麻黄碱
34、(1S2S)鉴别反应 -氨基，-羟基化合物的特征反应:与高锰酸钾、铁氰化钾氧化分别生成苯甲醛和甲胺 苯甲醛气味特臭 甲胺可使红石蕊试纸变蓝 药物用途 用于治疗休克和低血压 构效关系 药名 沙丁胺醇 Salbutamol/阿布叔醇 结构 化学名 1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-（叔丁氨基）乙醇 作用 用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛等 21 构效关系 叔丁胺基对其作用的选择性至关重要，N 上无取代，仅效应，当取代基逐渐增大效应减弱，效应增强。第四节 组胺 H1 受体拮抗剂 药名 马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate 氯苯吡胺/扑尔敏 结构与
35、化学名 N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 类型 丙胺类组胺 H1 受体拮抗剂 化学性质 S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍急性毒性也较小 R-构型（左旋）为消旋体的 1/90 扑尔敏为消旋的马来酸氯苯那敏 鉴别反应 吡啶结构在 pH3-4 缓冲溶液中与溴化氰试剂反应，吡啶环开环，与苯胺生成橙黄色缩合物；若与 1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮反应生成红色缩合物。在稀硫酸中与高锰酸钾反应，使后者的红色消失 体内代谢 N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物、及未知的极性代谢物，代谢物随尿排出 药物用途 作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿；具有明显的中枢镇静作用 用于过
36、敏性疾病 鼻炎，皮肤粘膜的过敏 荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热 接触性皮炎 药物和食物引起的过敏性疾病 副作用 嗜睡、口渴、多尿 药名 氯雷他定 Ioratadine 结构与化学名 4-（8-氯-5，6-二氢-11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯 类型 三环类抗组胺药 药物用途 为强效选择性 H1 受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。减轻过敏性鼻炎，及治疗荨麻疹和过敏性关节炎 第五节 局部麻醉药 药名 盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride/盐酸奴佛卡因 22 结 构 与 化 学名 4-氨基苯甲酸-2
37、-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 类型 酯类（苯甲酸、氨基醇）物理性质 白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感；易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。加氢氧化钠有油状普鲁卡因析出，PH=3-3.5 最稳定。化学性质 还原性：在空气中稳定，对光线敏感，宜避光贮存 水解性：酸、碱和体内酯酶均能促使水解失活 鉴别反应 叔胺结构：碘、苦味酸等呈色 芳伯胺的反应：在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐,加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料 体内代谢 水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 前者 80%可随尿排出，或形成结合物后排出 后者 30%随尿排出 其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出 药物用途 至今仍
38、为广泛使用的局部麻醉药（不可用于表面麻醉）具有良好的局部麻醉作用 毒性低，无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法 结构改造 水解后失效，酯类局部麻醉作用持续时间短 1、改变苯环的取代基：苯环上增加其他的取代基，增大位阻，使酯键水解变慢，作用时间延长，氯普鲁卡因、羟普鲁卡因 2、将苯环氨基氢以烃基取代：在普鲁卡因的芳氨基上引入正丁基，获得作用更强的丁卡因（比 Procaine 强 10 倍）。3、改变侧链：增加位阻，使酯键不容易水解，作用延长，徒托卡因、二甲卡因；延长侧链，也不会降低活性 4、氨基侧链的变化：羧酸的 O 以生物电子等排体 S 代替，脂溶性增大，显效快，硫
39、卡因 其他 盐酸丁卡因：4-（丁氨基）苯甲酸-2-（二甲氨基）乙酯盐酸盐 作用：用于粘膜麻醉，与普鲁卡因一起成为应用最广的局麻药。药名 盐酸利多卡因 结构 化学名 N-（2,6-二甲基苯基）-2-（二乙氨基）-乙酰胺盐酸盐-水合物 类型 酰胺类钠离子通道阻滞剂 结 构 特点 酰胺键较酯键稳定，酸碱中均较稳定；两个邻位均有甲基，具空间位阻，使利多卡因的酸或碱性溶液均不易水解，体内酶解的速度比较慢。合成 药 物 用途 可用于表面麻醉，还具有抗心律失常作用 其他 布比卡因：1-丁基-N-（2,6-二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺盐酸盐长效局麻药，用于浸润麻醉。23 盐酸达克罗宁 Dyclonine Hyd
40、rochloride（氨基酮类）1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐 局部麻醉药的构效关系 P120 简述肾上腺素药的构效关系。第四章 循环系统药物 第一节-受体阻滞剂 非选择性-受体阻滞剂：普萘洛尔、艾司洛尔、吲哚洛尔 选择性1-受体阻滞剂：美托洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔 非典型的1-受体阻滞剂：拉贝洛尔 药名 盐酸普萘洛尔 propranolol hydrochloride 结构与化学名 1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐 类型 芳氧丙醇胺类 物理性质 溶于水、乙醇，微溶于氯仿 化学性质 普萘洛尔具有碱性，与盐酸成盐 S-异构体(左旋)受体阻滞作用强，R-弱
41、，药用为外消旋物 水溶液为弱酸性（pKa(HB+)9.5）；对热稳定；对光、酸不稳定，在酸溶液中，侧链氧化分解 鉴别反应 杂质：-萘酚,用对重氮苯磺酸盐出现橙红色 体内代谢 水解生成-萘酚，再成葡萄糖醛酸排出；侧链氧化成羧基 药物用途 心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效 b-受体阻滞剂所代替）OOHNH.HCl 24 合成 构效关系 三个部分组成：芳基、仲醇胺侧链、N-取代基 芳基部可以是苯、萘、芳香杂环和稠环等，可有甲基、氧、甲氧基、硝基等取代，2
42、,4 或 2,3,6同时取代最佳 N 上以异丙基和叔丁基取代的活性最高，烷基碳原子小于 3 或 N,N-双取代活性降低 S-构型，活性强；R-构型，弱或消失；其他 结构改造得超短效药物：艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期 8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血。优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用 长效药物（降压药）：吲哚洛尔 Pindolol、波吲洛尔 opindolol、纳多洛尔 Nadolol 第二节 钙通道阻滞剂 1.选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类:硝苯地平 苯烷胺类:维拉帕米 苯并硫氮卓类:地尔硫卓 2.非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉明类
43、:普尼拉明 药名 硝苯地平 Nifedipine 结构与化学名 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二甲酸二甲酯 类型 二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂 物理性质 黄色结晶性粉末，无吸湿性，几乎不溶于水 化学性质 光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物 体内代谢 口服经胃肠道吸收完全，经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性 药物用途 扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）也用于重症高血压 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与 b-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。合成 Hantzsch 反应 原料：乙酰乙酸甲酯 氨水、邻硝基苯甲醛 O
44、OHNHOHOOHNH.HClOClOOH2N+HCl 25 构效关系 其他 尼卡地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、氨氯地平、依拉地平等。吡啶类钙通道阻滞剂类药物的构效关系：A.1，4-二氢吡啶环为活性必需 B.3，5-二甲酸酯基为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道 C.3，5-取代酯基不同，4-位为手性碳，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯影响作用部位 D.4-位取代基与活性关系（增加）：H 甲基 环烷基 非那西丁-扑热息痛）化学性质 稳定性：在空气稳定，水溶液中的稳定性与溶液的 pH 值有关 水解性：在酸中水解生成对氨基酚 鉴别反应 水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫
45、色 芳伯胺特征反应：其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色 杂质：对氨基酚，可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色 代谢 代谢产物 N-乙酰基亚胺醌可致肝坏死 药物用途 用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，无抗炎作用 合成 吡唑酮类（安乃近）第二节 非甾体抗炎药 吡唑酮类羟布宗 邻氨基苯甲酸类甲芬那酸 吲哚乙酸类吲哚美辛 芳基烷酸类 布洛芬 其它 吡罗昔康，塞利西布 药名 羟布宗 Oxyphenbutazone羟基保泰松 结构 化学名 4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 类型 吡唑酮类 发现 安替比林氨基比林安乃近保泰松羟布宗 34 化学性质 酸性：3，5
46、-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强 4-位的氢原子酸性，易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液 鉴别反应 酸水解后重排，呈芳伯胺反应 其他 毒性低，副作用小 构效关系 药名 甲芬那酸 Mefenamic Acid 结构 化学名 2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸 类型 邻氨基苯甲酸类 发现 采用生物电子等排原理设计，以氮原子取代水杨酸中氧原子的衍生物，较水杨酸类药并无明显的优点 应用 用于风湿性和类风湿性关节炎 同类药物 甲氯芬那酸；氟芬那酸；氯芬那酸 构效关系 氮原子若以 O，S，CH2，SO2，NCH3或 COCH3置换，活性降低。若将氨基移到羧基的对位或间位，与 Sal
47、icylic Acid 结构相似性降低，活性消失 药名 吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛 结构 化学名 2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸 类型 吲哚乙酸类 发现 5-羟色胺（属于吲哚乙酸类），对吲哚乙酸类衍生物进行研究，在 300 多个吲哚类衍生物中得 35 到 作用机理 不能拮抗 5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢，而是抑制 PG 合成 化学性质 酸性：pKa=4.5，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液 水解性：可被强酸或强碱水解，水溶液在 pH 28 时较稳定。室温空气中稳定，但对光敏感 鉴别反应 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色
48、 与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色 作用 消炎：保泰松的 25 倍；解热强于阿司匹林、扑热息痛；镇痛：阿士匹林的 10 倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎。毒副作用较严重 同类药物 齐多美辛（Zidometacin）Indometacin 中氯原子以叠氮基取代的化合物；动物实验显示比 Indometacin 的抗炎作用强，且毒性较低 药名 布洛芬 Ibuprofen 异丁苯丙酸 结构 化学名 甲基-4-(2-甲基丙基）苯乙酸，用外消旋体，类型 芳基烷酸类 性质 无味，不溶于水，易溶于氢氧化钠或碳酸钠水溶液中 萘普生 naproxen 临床使用 S(+)构型。萘丁美酮（前药）双氯芬酸钠
49、diclofenac sodium：药名 吡罗昔康 Piroxicam 炎痛昔康 结构 化学名 2-甲基-4-羟基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物 鉴定 Piroxicam 的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色 塞来西布 Celebrex 。阿司匹林为什么会变色，变色后能否服用？阿司匹林合成路线及简单的注意事项 第七章 抗肿瘤药 抗肿瘤药物分类：按作用原理和来源 烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药有效成分、抗肿瘤金属化合物 干扰核酸生物合成的药物（抗代谢药）：甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、巯嘌呤、阿糖胞苷 二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤（治疗儿童急
50、性白血病和绒毛膜上皮癌，过量时肌注亚叶酸钙剂）胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（消化系统癌和乳腺癌）36 嘌呤核苷酸合成抑制剂：巯嘌呤（6-MP，急性淋巴白血病的维持治疗）DNA 多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（常用抗肿瘤药，无交叉耐药性；抗病毒、抗免疫）DNA 拓扑异构酶抑制剂：阿霉素、喜树碱、依托泊苷等 微管蛋白活性抑制剂:长春碱类（抑制微管聚合，诱导急性淋巴细胞性白血病缓解的首选药、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌）紫杉醇类（促进微管聚合，抑制微管解聚）第一节 生物烷化剂 属于细胞毒类药物：对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 产生严重的副反应：恶心、呕吐、骨髓