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1、Marketing Plan Presentation-美能美能 主要内容主要内容n美能产品介绍美能产品介绍n药理作用药理作用n临床应用临床应用n美能的优势美能的优势美能上市历史美能上市历史n2020世纪世纪3030年代，欧洲研究甘草用于溃疡药年代，欧洲研究甘草用于溃疡药n19481948年，美能在日本上市，作为抗过敏、抗炎药物用于皮肤病年，美能在日本上市，作为抗过敏、抗炎药物用于皮肤病n19581958年，美能试用于肝病，开创了甘草甜素治疗肝病的先河（山本佑夫）年，美能试用于肝病，开创了甘草甜素治疗肝病的先河（山本佑夫）n19771977年，多中心随机双盲安慰剂对照研究确立了美能肝病用药地位
2、年，多中心随机双盲安慰剂对照研究确立了美能肝病用药地位 （铃（铃木宏）木宏）n19861986年，病理学研究验证美能治疗肝病疗效（日野邦彦）年，病理学研究验证美能治疗肝病疗效（日野邦彦）n19981998年，国内专家多中心临床疗效验证年，国内专家多中心临床疗效验证n20012001年，健安公司全国独家代理美能年，健安公司全国独家代理美能n20022002年，长达年，长达1515年远期跟踪疗效总结证实美能是慢性肝炎长期治疗理想的年远期跟踪疗效总结证实美能是慢性肝炎长期治疗理想的药物（熊田伯光）药物（熊田伯光）n20082008年，健安、卫材共同联合推广美能年，健安、卫材共同联合推广美能美能美能美
3、能美能的核心成分的核心成分的核心成分的核心成分（一级代谢产物及有效活性（一级代谢产物及有效活性成分）成分）Ref:Isbrucker RA et al.Regulatory toxicology and pharmacology.2006;46:167-192.美能美能美能美能 药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学n药物分布药物分布-动物实验表明：甘草酸苷分布最多的脏器动物实验表明：甘草酸苷分布最多的脏器为为肝脏肝脏，占，占62%1n代谢与排泄代谢与排泄-不经过肝药酶代谢，药物相互作用不经过肝药酶代谢，药物相互作用少少2；-极少经肾脏代谢极少经肾脏代谢1-2，主要经粪便排泄主要经粪便排泄。
4、-慢性肝炎患者静脉注射甘草酸苷慢性肝炎患者静脉注射甘草酸苷6小小时出现甘草次酸，时出现甘草次酸，24小时达高峰，小时达高峰，48小时消失。小时消失。其他脏器其他脏器肝脏肝脏Ref:1.美能针剂说明书美能针剂说明书 2.Isbrucker RA et al.Regulatory toxicology and pharmacology.2006;46:167-192.主要内容主要内容n美能独特的组方构成美能独特的组方构成n药理作用药理作用n临床应用临床应用n美能的优势美能的优势甘草酸和其一级代谢物甘草次酸的药理作用甘草酸和其一级代谢物甘草次酸的药理作用甘草酸和其一级代谢物甘草次酸的药理作用甘草酸和
5、其一级代谢物甘草次酸的药理作用n抗炎作用抗炎作用抑制炎症因子的产生抑制炎症因子的产生抑制细胞核因子抑制细胞核因子NF-kBNF-kB的活化，从而抑制许多炎症因子的合成和释放的活化，从而抑制许多炎症因子的合成和释放1 1抑制磷脂酶抑制磷脂酶A2A2（phospholipase A2phospholipase A2）和脂氧合酶（）和脂氧合酶（lipoxygenaselipoxygenase），从而抑制炎性介质（前列腺素、白三），从而抑制炎性介质（前列腺素、白三烯、血栓素烯、血栓素A2A2等）的产生等）的产生2 2促进抗炎因子的合成和分泌促进抗炎因子的合成和分泌促进肝脏的树突状细胞合成和分泌更多的白
6、介素促进肝脏的树突状细胞合成和分泌更多的白介素-10-10（一种炎症抑制因子），从而抑制肝脏的炎症反应（一种炎症抑制因子），从而抑制肝脏的炎症反应抑制补体引起的肝细胞溶解抑制补体引起的肝细胞溶解3 3n抑制药物抑制药物/毒素引起的肝脏损伤毒素引起的肝脏损伤4 4n抑制肝星状细胞活化和肝脏纤维化抑制肝星状细胞活化和肝脏纤维化5 5n促进肝脏细胞增值促进肝脏细胞增值6 6n抑制病毒在肝脏的复制抑制病毒在肝脏的复制7 7n抑制肝脏肿瘤抑制肝脏肿瘤8 8Ref:1.Hironori Take et al.J Pharmacol Sci.2008;106:460-468.2.Yoshihito Shim
7、oyama.Biol Pharm Bull.2001;24(9):1004-1008.3.Fumitaka Kawakami et al.J Biochem 2003:133;231-237.4.Tsuyoshi Yoshida,et al.European Journal of Pharmacology 576(2007)136142.5.王志凌等.肝脏2005;10(3):225-226.6.Kimura M,Inoue H,Hirabayashi K et al.Eur J Pharmacol.2001 Nov 16;431(2):151-61 7.李永伟等。中药材。2008年 第31卷
8、 第03期 8.shiota,G;Harada,K;1999.Inhibition of hepatocellular carcinoma by glycyrrhizin in diethylnitrosamine-treated mice.Carcinogenesis 20,59-63.独特复方成分独特复方成分-甘氨酸甘氨酸/蛋氨酸或半胱氨酸蛋氨酸或半胱氨酸n抑制单方甘草酸制剂的类醛固酮样不良反应，充分满足长期安全抑制单方甘草酸制剂的类醛固酮样不良反应，充分满足长期安全使用的需要使用的需要n抗氧化应激作用，保护肝细胞膜及线粒体，形成多机制肝脏保护抗氧化应激作用，保护肝细胞膜及线粒体，形成多机
9、制肝脏保护n促进胆汁酸、药物、毒素等自胆汁排泄促进胆汁酸、药物、毒素等自胆汁排泄主要内容主要内容n美能独特的组方构成美能独特的组方构成n药理作用药理作用n临床应用临床应用n美能的优势美能的优势控制控制ALTALT是慢性乙型肝炎治疗的重要目标是慢性乙型肝炎治疗的重要目标之一之一n慢性乙型肝炎治疗的总体目标：延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、失代偿、肝硬化、HCCHCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间活时间1,3n慢性乙型肝炎，ALT越高，提示病情越重4，ALT的持续反复升高更增加肝癌发生的
10、几率5,6,7,8。n血清ALT和AST恢复正常即生化学应答是病毒性肝炎治疗的重要目标2Ref:1)Lok ASF et al.Hepatology;2009;50(3)2)慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志.2005.13(12).3)2008 APASL guidelines for HBV management 4)病毒性肝炎防治方案病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志.2000.8(6).5)Tarao K et al.Cancer Feb.15,1997;Volume 79;Number 4:P688-694 6)Tarao K et
11、al.Intervirology 2000;43:P20-26 7)Tarao K et al.Cancer Mar.15,2002;Volume 94;Number 6:P1787-1795 8)Tarao K et al.Cancer Aug.15,1999;Volume 86;Number 4:P589-595国内注册临床研究国内注册临床研究n试验设计：多中心前瞻性研究，评价美能在中国CHB治疗中的临床疗效n患者选择：1997.91998.3，中国北京11家医院共109例患者，107例HBsAg阳性,2例药物性肝炎94名男性，15名女性，年龄16-59岁，其中78%患者30-40岁肝病史
12、最短3年，最长33年n试验方法：Zhang Lingxia et al.Hepatology Research.2000;16:145-154.美能100ml qod静脉点滴美能23片 tid口服2周2周12周第一阶段第二阶段美能100ml qd静脉滴注中国注册临床：生化指标的改善ALTASTT.Bil（治疗时间/周）P0.0001 P0.0001 P0.0001 U/LU/Lumol/L Zhang Lingxia et al.Hepatology Research.2000;16:145-154.中国注册临床中国注册临床:4:4周针剂治疗后显效率和总有效率周针剂治疗后显效率和总有效率显著有
13、效：ALT，AST1.5ULN，黄疸消退总有效：显效+ALT、AST、T.Bil较基线值降低50%以上 Zhang Lingxia et al.Hepatology Research.2000;16:145-154.美能中国注册临床研究：结论美能中国注册临床研究：结论u迅速降低ALT、AST 特别是ALT和AST水平高的患者，实验前后ALT与AST的差异显著 （P0.0001）u降低胆红素 改善蛋白质代谢，且有血清学转换u安全性良好 个别出现轻微血压升高、轻微水肿、低血钾、轻度血红蛋白降低，但所有症状 在对症处理后均很快恢复，无病例停药或退出u被证明值得在临床广泛推广 Zhang Lingxi
14、a et al.Hepatology Research.2000;16:145-154.Chen YK,Wang YM et al.Poster on 1st DICID.2006n试验设计：随机开放平行对照研究n患者选择：HBsAg和HBeAg阳性持续6个月以上，HBV DNA106 copies/ml 60例成年CHB患者入组前6个月内至少发生过1次ALT 2XULN，入组时2ULNALT10XULNn实验方法：美能针剂100ml/日拉米夫定100mg/日美能片剂75mg Tid+拉米夫定100mg/日拉米夫定100mg/日3周21周24周联合用药组n=30对照组n=30抗病毒药物联用美能
15、：抗炎双剑合璧抗病毒药物联用美能：抗炎双剑合璧治疗期间血清学转换变化率对比Ref：陈耀凯，王宇明，方蓉 et al.,大连大学学报 2006;27(4):P31-34P2倍正常值上限的倍正常值上限的患者有患者有346例。例。n346例中，有例中，有244例接受了较长期的美能治疗例接受了较长期的美能治疗100ml/次，次，3次次/周，平均治疗时间周，平均治疗时间4.3年；另外年；另外102例接受了其他治疗。例接受了其他治疗。n对这些患者的长期随访（平均对这些患者的长期随访（平均5.7年）表明，美能组肝癌的发生率显著降低年）表明，美能组肝癌的发生率显著降低患者坚持美能治疗，肝癌发生率显著降低！患者
16、坚持美能治疗，肝癌发生率显著降低！Ref.1)Hepatology Research 24(2002):P220-227;2)Kazuhiko Miyake et al.J of Hepatol and Gastro 2002;17:P1198-1204 3)Kenji Ikeda et al.Digestive Diseases and Sciences,Vol.51,No.3(March 2006):P603-609 4)Bart J.Veldt et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology,2006;41:P1087-1094中国慢性病毒性
17、肝炎患者使用方案推荐中国慢性病毒性肝炎患者使用方案推荐中国慢性病毒性肝炎患者使用方案推荐中国慢性病毒性肝炎患者使用方案推荐n不伴肝硬化且能接受抗病毒治疗的患者：n慢性病毒性肝炎合并代偿期肝硬化者，美能长期使用；n因禁忌症不能接受抗病毒治疗、不能耐受抗病毒治疗或者对抗病毒治疗无应答的患者，美能长期使用；病情较重，需住院治疗美能美能 注射液注射液80-100ml,qd,持持续续4周，后接用片剂周，后接用片剂3片片,tid,持续持续20周，同时联合抗病毒周，同时联合抗病毒治疗治疗病情较轻，不需住院治疗美能美能 注射液注射液60-100ml,qd,持续持续2-4周，后接用片剂周，后接用片剂3片片,ti
18、d,持续持续20-22周，同时联合抗病毒治疗周，同时联合抗病毒治疗病毒复制抑制，ALT正常停用美能停用美能，每，每12周进行周进行1次次肝功能随访。肝功能随访。病毒复制未抑制，和/或ALT未正常继续使用美能继续使用美能，每每12周随访周随访1次次肝功能，直到病毒完全抑制且肝功能，直到病毒完全抑制且ALT恢复正常恢复正常24周治疗周治疗 评估评估主要内容主要内容n美能美能独特的组方构成独特的组方构成n药理作用药理作用n临床应用临床应用n美能的优势美能的优势临床疗效确切、使用安全临床疗效确切、使用安全 孕妇、新生儿用药情况孕妇、新生儿用药情况 具有国外充分循证医学证据具有国外充分循证医学证据151
19、5年长期的临床验证，使肝硬化和肝癌的发生率减少年长期的临床验证，使肝硬化和肝癌的发生率减少50%50%以上，不良反应发生率低的优势，应用更安全！以上，不良反应发生率低的优势，应用更安全！基础研究和临床文献都有丰富的资料证明其对孕妇、新基础研究和临床文献都有丰富的资料证明其对孕妇、新生儿及婴幼儿有效性和安全性（权衡利弊）。生儿及婴幼儿有效性和安全性（权衡利弊）。甘草酸制剂甘草酸制剂 美能优势-甘草酸苷的科研文章影响因子较高，重复性较好，并甘草酸苷的科研文章影响因子较高，重复性较好，并得到国内外专家共识；且国内各级医院临床应用上的众多得到国内外专家共识；且国内各级医院临床应用上的众多文章均在专业医
20、药期刊上刊登。文章均在专业医药期刊上刊登。美能国内外循证医学证据日本多中心、随机、双盲安慰剂对照临床研究（1977年）美能注射液对慢性肝炎的治疗效果中国北京11家医院多中心前瞻性临床研究（2000年）美能（注射液、片剂）治疗慢性肝病临床疗效的观察日本回顾性研究（2002年）长期应用美能治疗慢性丙型肝炎预防肝硬化和肝癌发生率的效果日本大样本回顾性队列研究（2006年）美能长期治疗干扰素无应答或复发的1093例慢性丙型肝炎患者临床疗效美能国内外循证医学证据日本开放、随机、平行对照临床研究（2006年）美能治疗慢性丙型肝炎患者26周生化学及组织学改善日本多中心大样本回顾性研究（2006年）长期使用美
21、能针剂治疗干扰素治疗无应答的慢性丙型肝炎患者减少肝癌发生率，1249例患者Cohort研究欧洲多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（2007年）美能治疗IFN或PEG-IFN联合利巴韦林治疗无效的慢性丙型肝炎患者52周的有效性和安全性评价美能入选各种肝病指南甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标 慢性乙型肝炎防治指南2005高龄、HBeAg阴性，无法给予抗病毒治疗的患者，应采取护肝疗法(SNMCSNMC,UDCA)日本HBV Treatment Guideline 2006在缺少有效的抗病毒治疗(获
22、得SVR)情况下，降低血清ALT的治疗可以考虑这些治疗包括甘草酸苷 2006 APASL 慢性丙型肝炎诊疗指南美能入选各种肝病指南甘草酸制剂、水飞蓟素类等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 酒精性肝病诊疗指南（2010年修订版）在基础治疗前提下，以下情况可以考虑保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化：1.肝组织学确诊为NASH患者；2.可能存在明显肝损伤和/或进展性肝纤维化患者；3.拟用其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者；4.合并病毒性肝炎或其他肝炎患者，建议根据疾病活动度和病期以及药物效能，选用多稀磷脂酰胆碱、水飞蓟素、甘草酸制剂等12种中西药物，疗程通常需要612个月 非酒精性脂肪肝病诊疗指南（2010年修订版）谢谢 谢谢!经典用药、全面保护、让肝脏经典用药、全面保护、让肝脏充满活力充满活力