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1、细胞信号转导细胞信号转导细胞信号转导细胞信号转导第第第第 一一一一 章章章章Cellular Signal TransductionCellular Signal Transduction细细胞胞信信号号转转导导：生生物物细细胞胞对对外外界界的的刺刺激激或或信信号号发发生生反反应应，并并据据以以调调节节细细胞胞代代谢谢、增增殖殖、分化、功能活动或凋亡的过程。分化、功能活动或凋亡的过程。基本概念基本概念细胞信息传递细胞信息传递细胞信息传递细胞信息传递是生物维持是生物维持是生物维持是生物维持细胞间联系细胞间联系细胞间联系细胞间联系、协调细胞间功能协调细胞间功能协调细胞间功能协调细胞间功能，保保保保
2、证生命活动正常证生命活动正常证生命活动正常证生命活动正常进行的基本条件。进行的基本条件。进行的基本条件。进行的基本条件。例如：例如：例如：例如：组织生长需要组织生长需要组织生长需要组织生长需要细胞分裂增殖细胞分裂增殖细胞分裂增殖细胞分裂增殖细胞细胞生长因子生长因子生长因子生长因子细胞周期细胞周期细胞周期细胞周期蛋白表达蛋白表达蛋白表达蛋白表达病原体侵入病原体侵入病原体侵入病原体侵入抗感染状态抗感染状态细胞细胞细胞细胞抗原抗原抗原抗原细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子表达分泌表达分泌表达分泌表达分泌细胞过度生长细胞过度生长细胞过度生长细胞过度生长细胞死亡细胞死亡细胞细胞细胞细胞死亡因子死亡因子死亡
3、因子死亡因子胞内致死胞内致死胞内致死胞内致死分子表达分子表达分子表达分子表达第一节第一节 细胞信号转导的基本原理细胞信号转导的基本原理细细胞胞信信号号转转导导：胞胞外外信信号号通通过过与与细细胞胞表表面面的的受受体体相相互互作作用用转转变变为为胞胞内内信信号号，在在细细胞胞内内经经信号途径信号途径传递引起细胞发生反应的过程。传递引起细胞发生反应的过程。跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信
4、号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应signalsignalcellcellchangechange增殖增殖增殖增殖分化分化分化分化代谢代谢代谢代谢功能功能功能功能应激应激应激应激凋亡凋亡凋亡凋亡 or or lostdisease信息传递三要素：信息传递三要素：信息传递三要素：信息传递三要素：信息物质信息物质信息物质信息物质 接受器接受器接受器接受器 传递途径与方式。传递途径与方式。传递途径与方式。传递途径与方式。（一）细胞间信号分子（一）细胞间信号分子1.类型类型又称为第一信使或配体又称为第一信使或配体神经递质神经递质内分泌激素内分泌激素细胞因子细胞因子气
5、体分子气体分子水溶性分子依赖膜受体，水溶性分子依赖膜受体，脂溶性分子结合胞内受体脂溶性分子结合胞内受体扩散进入细胞内部，不扩散进入细胞内部，不需要受体需要受体相关相关分子分子（2）paracrine旁分泌旁分泌（4）synaptic突轴分泌突轴分泌（1）endocrine内分泌内分泌靶细胞靶细胞内分泌细胞内分泌细胞（3）autocrine自分泌自分泌靶细胞靶细胞*气体直接扩散，无需受体气体直接扩散，无需受体（二）受体（二）受体（Receptor）受受受受体体体体：是是是是一一一一类类类类分分分分布布布布于于于于细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜、细细细细胞胞胞胞质质质质或或或或细细细细胞胞胞胞核核核核的
6、的的的特特特特殊殊殊殊蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质，能能能能特特特特异异异异性性性性识识识识别别别别并并并并结结结结合合合合相相相相应应应应信信信信号号号号分分分分子子子子，激激激激活活活活并并并并启启启启动动动动细细细细胞胞胞胞内内内内一一一一系系系系列列列列生生生生化化化化反反反反应应应应，使使使使细细细细胞胞胞胞对对对对信信信信号号号号刺刺刺刺激产生相应的生物效应。激产生相应的生物效应。激产生相应的生物效应。激产生相应的生物效应。相关相关分子分子离子通道型离子通道型G蛋白偶联型蛋白偶联型催化型催化型酶偶联型酶偶联型1.1.受体的类型受体的类型细胞膜受体细胞膜受体 细胞内受体细胞内受体（1）离
7、子通道偶联受体）离子通道偶联受体离子离子蛋白质亚基蛋白质亚基离子孔道离子孔道脂双层脂双层通道开放通道开放通道关闭通道关闭 受受体体本本身身为为离离子子通通道道，与与配配体体结结合合后后构构象象变变化化，开开放放通通道道，允允许许特特殊殊离离子子通通过过，从从而而改改变细胞膜的电位梯度。变细胞膜的电位梯度。AchAch结合位点结合位点静息状态静息状态（通道关闭）（通道关闭）兴奋状态兴奋状态（通道开放）（通道开放）脱敏状态脱敏状态（通道关闭）（通道关闭）胞浆侧胞浆侧持续兴奋持续兴奋胞外侧胞外侧Na,Ca2AchAch乙酰胆碱受体（乙酰胆碱受体（乙酰胆碱受体（乙酰胆碱受体（nAchRnAchRnAc
8、hRnAchR）离子通道的开闭）离子通道的开闭）离子通道的开闭）离子通道的开闭乙酰胆碱与乙酰胆碱与AchRAchR结合，通道活化开放，结合，通道活化开放，Na+Na+内流，使局部去极化引起神经冲动内流，使局部去极化引起神经冲动（2 2 2 2）G G G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors)(G-protein coupled receptors)（3 3 3 3）催化型受体）催化型受体）催化型受体）催化型受体受体本身是一种跨膜的受体本身是一种跨膜的酶蛋白，具有激酶或者酶蛋白，具有激酶或者鸟苷酸环化酶活性，使鸟苷酸环化酶活
9、性，使自身磷酸化，诱发后续自身磷酸化，诱发后续效应。效应。（5 5）细胞内受体）细胞内受体位于细胞质或细胞核位于细胞质或细胞核内，多为反式作用因内，多为反式作用因子，与配体结合后，子，与配体结合后，可识别、结合可识别、结合DNA，调节基因的转录。例调节基因的转录。例如脂溶性激素的受体。如脂溶性激素的受体。2.受体的功能受体的功能识别信号分子（配体）识别信号分子（配体）识别信号分子（配体）识别信号分子（配体）转换、放大信号转换、放大信号转换、放大信号转换、放大信号3.受体与配体作用的特点受体与配体作用的特点高度高度高度高度特异性特异性特异性特异性 高度亲和力高度亲和力高度亲和力高度亲和力 特定作
10、用模式特定作用模式特定作用模式特定作用模式非共价结合非共价结合非共价结合非共价结合 可逆可饱和可调节可逆可饱和可调节可逆可饱和可调节可逆可饱和可调节 一配体多受体现象一配体多受体现象一配体多受体现象一配体多受体现象1.小分子化学物质小分子化学物质概概念念：细细胞胞内内可可扩扩散散，并并能能调调节节信信号号转转导导蛋蛋白白活性的小分子或离子，又称为第二信使。活性的小分子或离子，又称为第二信使。如如cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、Cer或或花花生四烯酸等。生四烯酸等。胞内第二信使特点胞内第二信使特点a.多多为为小小分分子子，不不位位于于能能量量代代谢谢途途径径的的中中心心；b.在在细
11、细胞胞中中的的浓浓度度或或分分布布可可以以迅迅速速地地改改变变；c.作作为为变变构构效效应应剂剂可可作作用用于于相相应应靶靶分分子子，已已知知的的靶分子主要为各种蛋白激酶。靶分子主要为各种蛋白激酶。常见的细胞内信息物质（第二信使）常见的细胞内信息物质（第二信使）常见的细胞内信息物质（第二信使）常见的细胞内信息物质（第二信使）2.酶酶（1）催化第二信使生成的酶）催化第二信使生成的酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMP鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶cGMP磷脂酶磷脂酶C甘油二酯、神经酰胺甘油二酯、神经酰胺（2）蛋白激酶）蛋白激酶/磷酸酶磷酸酶激酶激酶加磷酸加磷酸磷酸酶磷酸酶去磷酸去磷酸蛋白活性的开关蛋白活性
12、的开关蛋白激酶蛋白激酶A（PKA）使物质代谢关键酶磷酸化，改变活性。使物质代谢关键酶磷酸化，改变活性。使质膜使质膜Ca2+通道磷酸化，促进通道磷酸化，促进Ca2+内流。内流。使受体使受体Ser/Thr残基磷酸化，调节相关信号途径。残基磷酸化，调节相关信号途径。使微丝、微管蛋白磷酸化，调节细胞分泌。使微丝、微管蛋白磷酸化，调节细胞分泌。PKAPKA对代谢的调节作用对代谢的调节作用对代谢的调节作用对代谢的调节作用调节代谢调节代谢调节代谢调节代谢调节基因表达调节基因表达调节基因表达调节基因表达PKAPKA的生理功能的生理功能的生理功能的生理功能3.调节蛋白调节蛋白非酶的蛋白质，通过结构变化识别、结合
13、、非酶的蛋白质，通过结构变化识别、结合、调节上下游分子。调节上下游分子。（1）G蛋白蛋白（2）调节蛋白）调节蛋白（1）G蛋白蛋白全称：全称：GTP结合蛋白结合蛋白特点：特点：加加GTP被激活，加被激活，加GDP失活失活 具有具有GTP酶活性，水解酶活性，水解GTP与前面说的与前面说的“非酶蛋非酶蛋白质白质”矛盾？矛盾？G G蛋白的结构特点蛋白的结构特点-亚基（亚基（45KD）非共价非共价紧密紧密结合成二聚体结合成二聚体-亚基（亚基（35KD）-亚基（亚基（7KD）a、多活化位点、多活化位点 b、细菌毒素细菌毒素ADP-核糖基化修饰部位核糖基化修饰部位 c、具有具有GTP 酶活性酶活性与受体结合
14、位点与受体结合位点与与 亚基结合亚基结合与与GDPGDP（GTPGTP）结合）结合与效应分子作用与效应分子作用位点位点G G G G蛋白的活化机制蛋白的活化机制蛋白的活化机制蛋白的活化机制蛋白的分类蛋白的分类蛋白的分类蛋白的分类s s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p po o*o o 大脑主要蛋白大脑主要蛋白,可调节离子通道可调节离子通道T T*激活视觉激活视觉 亚基亚基功功能能s s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特
15、异磷脂酶o o*o o T T*激活视觉激活视觉蛋白类型蛋白类型 亚基亚基功功能能*o o表示另一种表示另一种(other)(other)T T：传导素：传导素(transductin)G G G G蛋白偶联受体家族的信息传递可归纳为蛋白偶联受体家族的信息传递可归纳为蛋白偶联受体家族的信息传递可归纳为蛋白偶联受体家族的信息传递可归纳为（2）接头蛋白）接头蛋白介导蛋白质信号转导分子之间或蛋白质信号转介导蛋白质信号转导分子之间或蛋白质信号转导分子与脂类分子间相互作用。依靠结构域导分子与脂类分子间相互作用。依靠结构域（又称为信号域）的分子结构相互识别结合。（又称为信号域）的分子结构相互识别结合。例：
16、例：PH结构域（血小板结构域（血小板-蛋白激酶蛋白激酶C同源结构域）同源结构域）二、信号转导分子的作用机制二、信号转导分子的作用机制1.第二信使的浓度和分布的变化第二信使的浓度和分布的变化2.通过变构调节改变蛋白信号转导分子的活性通过变构调节改变蛋白信号转导分子的活性3.蛋白信号转导分子的可逆磷酸化作用蛋白信号转导分子的可逆磷酸化作用4.信号转导体的形成集作用信号转导体的形成集作用第二节第二节 膜受体介导的信号转导途径膜受体介导的信号转导途径膜受体介导的信息传递膜受体介导的信息传递一、一、离子通道型受体离子通道型受体及其信号转导及其信号转导二、二、G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体介导的信号转导介
17、导的信号转导三、三、催化型受体催化型受体介导的信号转导介导的信号转导四、四、酶偶联受体酶偶联受体介导的信号转导途径介导的信号转导途径一、离子通道型受体及其信号转导一、离子通道型受体及其信号转导受体本身即通道；受体本身即通道；寡聚体；寡聚体；每个亚基都具有多次螺旋跨膜结构；每个亚基都具有多次螺旋跨膜结构；引起的应答主要是去极化或超极化。引起的应答主要是去极化或超极化。例：乙酰胆碱受体例：乙酰胆碱受体二、二、G蛋白偶联型受体介导的信号转导蛋白偶联型受体介导的信号转导（一）（一）cAMP信号途径信号途径（二）磷脂酰肌醇信号途径（二）磷脂酰肌醇信号途径（一）（一）cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 细
18、细胞胞外外信信号号和和相相应应的的受受体体结结合合，导导致致胞胞内内第第二二信信使使cAMP的的水水平平变变化化，进进而而激激活活蛋蛋白白激激酶酶A，产产生生一一系系列生物学效应。列生物学效应。受体；受体；G蛋白；蛋白；ATP与第二信使与第二信使cAMP；腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase，AC）；）；蛋白激酶蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）；）；环腺苷酸磷酸二酯酶（环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）。）。途途径径组组成成激素激素 G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 G-蛋白蛋白 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMP cAM
19、P依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶A 酶酶代谢代谢反应链：反应链：基因调控蛋白基因调控蛋白 基因转录基因转录 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATPATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATPATP PKAPKA抑制物抑制物抑制物抑制物a a抑制物抑制物抑制物抑制物b b ATPATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPiPPicAMP-PKAcAMP-PKAcAMP-PKAcAMP-PKA途径调途径调途径调途径调节代谢节代谢节代谢节代谢 肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素 受体受体受体受
20、体激活激活激活激活蛋白蛋白蛋白蛋白 激活激活激活激活ACACATPATPcAMPcAMPPKAPKA PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi 肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素 受体复合物受体复合物受体复合物受体复合物ATPcAMP蛋白激酶蛋白激酶A蛋白质或蛋白质或酶磷酸化酶磷酸化酶活性改变酶活性改变膜通透性改变膜通透性改变基因转录加快基因转录加快蛋白质合成加速蛋白质合成加速信息效应信息效应AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶cAMP-蛋白激酶途径总结蛋白激酶途径总结RGAC（二）双信使系统（二）双信使系统 IP3/DAG-PKC途径途径胞外信号结合受体后，激活胞外信号结合受体
21、后，激活G蛋白，进而激活磷脂酶蛋白，进而激活磷脂酶C（PLC），促进），促进磷脂酰肌醇二磷酸磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解，生成水解，生成两种第二信使三磷酸肌醇两种第二信使三磷酸肌醇(IP3)和甘油二脂和甘油二脂(DAG或或DG)，IP3打开内质网打开内质网Ca2+通道，释放通道，释放Ca2+，与，与DAG一起激一起激活蛋白激酶活蛋白激酶C（PKC），产生生物学效应，又称为双信），产生生物学效应，又称为双信使途径。使途径。细胞膜受体；细胞膜受体；G蛋白；蛋白；磷脂酶磷脂酶C（PLC）；）；PIP2与第二信使与第二信使IPIP3 3/DAG/DAG；内质网受体；内质网受体；Ca2+；蛋白激酶蛋
22、白激酶C（PKC）途途径径组组成成PKC（蛋白激酶（蛋白激酶C）DAG的靶分子的靶分子功能：功能：功能：功能：PKCPKC调节代谢调节代谢调节代谢调节代谢活化的活化的活化的活化的PKCPKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残基磷酸化。、苏氨酸残基磷酸化。、苏氨酸残基磷酸化。、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括：靶蛋白包括：靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。活化活化活化活化PKC PKC PKC PKC 靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸磷酸化靶蛋白的丝氨酸和苏氨
23、酸磷酸化靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸磷酸化靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸磷酸化改变靶蛋白的活性及功能改变靶蛋白的活性及功能改变靶蛋白的活性及功能改变靶蛋白的活性及功能 影响细胞内信息的传递，影响细胞内信息的传递，影响细胞内信息的传递，影响细胞内信息的传递，启动一系列生理生化反应启动一系列生理生化反应启动一系列生理生化反应启动一系列生理生化反应 PKCPKC活化基因，活化基因，活化基因，活化基因，调节基因表达调节基因表达调节基因表达调节基因表达如立早基因（原癌基因）如立早基因（原癌基因）如立早基因（原癌基因）如立早基因（原癌基因）关于关于PKC的有趣文章的有趣文章CaCa2+2+磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖
24、性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径（三）（三）Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK K )途径途径受体受体G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C C（PLC）三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）Ca2+钙调蛋白钙调蛋白CaMCaM激酶激酶途途径径组组成成两两两两者者者者结结结结合合合合，一一一一起起起起激活激活激活激活CaMCaM激酶激酶激酶激酶Ca2+除除参参与与IP3-PKC途途径径外外，还还可可激激活活钙钙调调蛋蛋白白CaM，进进而而激激活活CaMK，使使效效应应蛋蛋白白的的丝丝氨氨酸酸或或苏苏氨氨酸酸磷磷酸化，产生生物效应。酸化，产生生物效应。CaCa2
25、+2+依赖性蛋白激酶途径总结依赖性蛋白激酶途径总结IPIP3 3 +DG+DG内质网或肌浆网内质网或肌浆网内质网或肌浆网内质网或肌浆网上的受体上的受体上的受体上的受体PIPPIP2 2CaCa2+2+PIPIPKCPKC功能蛋白磷酸化功能蛋白磷酸化功能蛋白磷酸化功能蛋白磷酸化生物学效应生物学效应生物学效应生物学效应生理效生理效生理效生理效应应应应CaMCaM激酶激酶功能蛋白质功能蛋白质PLCGp信信号号分分子子三、催化型受体介导的信号转导三、催化型受体介导的信号转导 受体本身具有酶活性，例如具有鸟氨酸受体本身具有酶活性，例如具有鸟氨酸环化酶或酪氨酸蛋白激酶活性。环化酶或酪氨酸蛋白激酶活性。（一
26、）酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号转导途径（一）酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号转导途径（二）（二）cGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径（三）转化生长因子受体介导的信号转导途径（三）转化生长因子受体介导的信号转导途径（一）酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号转导途径（一）酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号转导途径受体具有酪氨酸蛋白受体具有酪氨酸蛋白激酶活性，与信号分激酶活性，与信号分子结合后，两个单体子结合后，两个单体受体分子接近、二聚受体分子接近、二聚化、并使对方的酪氨化、并使对方的酪氨酸磷酸化。酸磷酸化。1.1.受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径 催化性受体催化性受体接头蛋白接头蛋白GRB2：SOS：R
27、as蛋白：蛋白：Raf蛋白：蛋白：MAPK系统：系统：途途径径组组成成SH2SH3原癌基因产物，类似与原癌基因产物，类似与G蛋白的蛋白的G 亚基亚基富含脯氨酸，可与富含脯氨酸，可与SH3结合，促使结合，促使Ras的的GDP换成换成GTP。具有丝苏氨酸蛋白激酶活性具有丝苏氨酸蛋白激酶活性包括包括MAPK、MAPK激酶激酶（MAPKK）、）、MAPKK激酶激酶（MAPKKK），），是一组酶兼底物的蛋白分子。是一组酶兼底物的蛋白分子。细胞外信号细胞外信号EGF、PDGF等等具具TPK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKMAPK
28、P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化（二）（二）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径受体受体鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(GC)(GC)cGMPcGMP蛋白激酶蛋白激酶G(PKG)G(PKG)途途径径组组成成NOGCPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCGTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径（三）转化生长因子受体介导的途径（三）转化生长因子受体介导的途径 （TGF-途径）途径）TGF-TGF-受体受体转录因子转录因子SmadSmad途途径径组组成成TGF-受受体体II型使型使I型磷酸化型磷酸化识别识别激活激活S
29、mad丝氨酸丝氨酸磷酸化磷酸化识别识别激活激活调节基因转录调节基因转录TGF-四、酶偶联受体介导的途径四、酶偶联受体介导的途径JAKs-STAT途径途径非催化性受体非催化性受体JAKs信号转导子信号转导子转录激动子转录激动子 (STAT)途途径径组组成成信号分子信号分子信号分子信号分子非催化性受体非催化性受体非催化性受体非催化性受体JAKs JAKs 信号转导子和转信号转导子和转信号转导子和转信号转导子和转录激动子录激动子录激动子录激动子核内顺式作用元件核内顺式作用元件核内顺式作用元件核内顺式作用元件基因开放表达基因开放表达基因开放表达基因开放表达 干扰素诱导干扰素诱导JAK、STAT复合体核
30、内转移及调节基因转录机制复合体核内转移及调节基因转录机制干扰素应答元件干扰素应答元件转录转录质膜质膜磷酸化的磷酸化的STAT复合体复合体非活化的非活化的STAT单体单体核膜核膜干扰素干扰素干扰素受体干扰素受体第三节第三节 胞内受体介导的信号转导途径胞内受体介导的信号转导途径通常是脂溶性激素的信号转导途径。通常是脂溶性激素的信号转导途径。I型：类固醇激素受体型：类固醇激素受体类固醇激素类固醇激素受体受体识别结合识别结合DNAII型：非类固醇激素受体型：非类固醇激素受体非类固醇激素非类固醇激素受体受体解除阻遏解除阻遏DNA转录转录 二、胞内受体介导的信息传递二、胞内受体介导的信息传递（一）甾类激素
31、介导的信号通路（一）甾类激素介导的信号通路 （二）一氧化氮介导的信号通路（二）一氧化氮介导的信号通路（五）核因子（五）核因子 B B途径途径TNFCer 等激酶系统等激酶系统病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波活性氧中间体、佛波酯、双链酯、双链RNA等等PKA、PKC等等激活激活NF-Bu活化的核因子活化的核因子NF-B进入细胞核进入细胞核,形成环状结构与形成环状结构与DNA接触接触,并启并启动或抑制有关基因的转录。动或抑制有关基因的转录。u 该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过
32、程的信息传递。亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。NF-B的激活过程示意图的激活过程示意图降解降解解离解离类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程甾类激素受体结构甾类激素受体结构 C区：区：富含富含Cys、具有锌指结构的具有锌指结构的DNA结合区；结合区；A/B区区：N端端的的受受体体调调节节区区，具具有有转转录录激激活活结结构构，决决定定启启动动子子和和细细胞胞专专一一性性，选选择择激激活活不不同同靶靶基基因因E区区：C端端的的激激素素结结合合区区，激激素素
33、结结合合域域外外，转转录录激激活活、受受体体二二聚聚化化及及抑抑制制蛋蛋白结合的结构域。白结合的结构域。甾类激素分子量一般甾类激素分子量一般在在300D左右，又是疏水左右，又是疏水性分子，可以靠性分子，可以靠简单扩简单扩散进入细胞散进入细胞内，然后与内，然后与细胞内受体结合后引起细胞内受体结合后引起其构象变化，增加与其构象变化，增加与DNA的亲和力，最终起的亲和力，最终起调节基因转录活性的作调节基因转录活性的作用，这是甾类激素作用用，这是甾类激素作用最基本的特点。最基本的特点。a.初级反应初级反应b.延缓性次级反应延缓性次级反应类固醇激素受体激素受体复合体激活初级反应基因 导致初级反应蛋白质
34、的合成 次级反应蛋白初级反应蛋白质关闭初级反应基因初级反应蛋白质激活次级反应基因 甾类受体调节的基因活化两步式：对少数基因转录活性的直接诱导甾类受体调节的基因活化两步式：对少数基因转录活性的直接诱导作用（作用（初级反应）初级反应）；由这些基因产物继而激活其它基因（；由这些基因产物继而激活其它基因（延缓性次级反延缓性次级反应）应），它对初始激素效应起到了扩增作用。，它对初始激素效应起到了扩增作用。（二）一氧化氮介导的信号通路（二）一氧化氮介导的信号通路血血管管内内皮皮细细胞胞接接受受乙乙酰酰胆胆碱碱，引引起起胞胞内内Ca2+浓浓度度升升高高，激激活活一一氧氧化化氮氮合合酶酶，细细胞胞释释放放NO
35、，NO扩扩散散进进入入平平滑滑肌肌细细胞胞，与与胞胞质质鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶（GTP-cyclase，GC）活活性性中中心心的的Fe2结结合合，改改变变酶酶的的构构象象，导导致致酶酶活活性性的的增增强强和和cGMP合合成成增多。增多。cGMPcGMP可可降降低低血血管管平平滑滑肌肌中中的的CaCa2+2+离离子子浓浓度度。引引起起血血管管平平滑滑肌肌的的舒舒张张，血血管管扩扩张张、血流通畅。血流通畅。硝酸甘油治疗心绞痛，硝酸甘油治疗心绞痛，其作用机理是在体内转化为其作用机理是在体内转化为NONO，可舒张血管，减轻心脏，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。负荷和心肌的需氧量。第五节第五节
36、 细胞信号转导细胞信号转导 障碍与疾病障碍与疾病 Signal Transduction and Diseases 疾疾病病时时的的细细胞胞信信号号转转导导异异常常可可涉涉及及受受体体、胞胞内内信信号号转转导导分分子子及及转转录录因因子子等等多多个个环环节节。在在某某些些疾疾病病，可可因因细细胞胞信信号号转转导导系系统统的的某某个个环环节节原原发发性性损损伤伤引引起起疾疾病病的的发发生生；而而细细胞胞信信号号转转导导系系统统的的改改变变亦亦可可以以继继发发于于某某种种疾疾病病或或病病理过程，其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展。理过程，其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展。概概念念：因因受受体体的
37、的数数量量、结结构构或或调调节节功功能能变变化化，使使之之不不能能介介导导配配体体在在靶靶细细胞胞中中应应有有的的效效应应所所引引起起的的疾疾病病称称为为受受体体病病（receptor disease)。一、一、受体异常与疾病受体异常与疾病 （Disorders of receptor in disease)受体异常受体异常受体下调受体下调(down regulation)/减敏（减敏（desensitization）受体上调受体上调(up regulation)/增敏（增敏（hypersensitivity）受体病按病因可分为：受体病按病因可分为：遗传性受体病：遗传性受体病：由于编码受体的基
38、因突变使受体缺失、由于编码受体的基因突变使受体缺失、减少或结构异常而引起的遗传性疾病。减少或结构异常而引起的遗传性疾病。膜异常受体膜异常受体 核异常受体核异常受体自身免疫性受体病：自身免疫性受体病：因体内产生抗受体的自身抗体而因体内产生抗受体的自身抗体而 引起的疾病。引起的疾病。继发性受体异常：继发性受体异常：因配体的含量、因配体的含量、pH、磷脂膜环境及、磷脂膜环境及 细胞合成与分解蛋白质的能力等变化细胞合成与分解蛋白质的能力等变化 引起受体数量及亲和力的继发性改变引起受体数量及亲和力的继发性改变 分类分类累及的受体累及的受体临床表现临床表现家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症LDL受体受体
39、血浆血浆LDL升高，动脉粥样硬化升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症ADH V2型受体型受体男性发病，多尿、口渴和多饮男性发病，多尿、口渴和多饮视网膜色素变性视网膜色素变性视紫质视紫质进行性视力减退进行性视力减退遗传性色盲遗传性色盲视锥细胞视蛋白视锥细胞视蛋白色觉异常色觉异常严重联合免疫缺陷症严重联合免疫缺陷症IL-2受体受体链链T细细胞减少或缺失，反复感染胞减少或缺失，反复感染II型糖尿病型糖尿病胰岛素受体胰岛素受体高血糖高血糖,血浆胰岛素正常或升高血浆胰岛素正常或升高 遗传性受体病遗传性受体病膜受体异常膜受体异常分类分类累及的受体累及的受体临床表现临床表现雄激素抵抗综合征雄激
40、素抵抗综合征雄激素受体雄激素受体不育症，睾丸女性化不育症，睾丸女性化维生素维生素D抵抗性佝偻病抵抗性佝偻病维生素维生素D受体受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高甲状旁腺素增高甲状腺素抵抗综合征甲状腺素抵抗综合征甲状腺素受体甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓甲状腺功能减退，生长迟缓雌激素抵抗综合征雌激素抵抗综合征雌激素受体雌激素受体骨质疏松，不孕症骨质疏松，不孕症糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体糖皮质激素受体多毛症多毛症,性早熟性早熟,低肾素性高血压低肾素性高血压 遗传性受体病遗传性受体病核受体异常核受体异常家族性高胆固醇血症家族性高
41、胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)LDL受体的代谢过程受体的代谢过程低低密密度度脂脂蛋蛋白白（LDL）受受体体（膜膜受受体体），与与血血浆浆中中富富含含胆胆固固醇醇的的LDL颗颗粒粒相相结结合合，并并经经内内吞吞作作用用进进入入细细胞胞。在在细细胞胞内内,受受体体与与LDL解解离离回回到到细细胞胞膜膜，而而LDL则则在在溶溶酶酶体体内内降降解解并并释释放放出出胆胆固固醇醇，供供给给细细胞胞代代谢谢需需要要并并降降低低血血浆浆胆胆固固醇醇含含量量。LDL受受体体数数量量减减少少或或功功能能异异常常，对对血血浆浆LDL的清除能力降低，的清除能力降低，导致
42、导致FH。LDL受体受体LDL FH FH是由于基因突变引起的是由于基因突变引起的LDLLDL受体缺陷症受体缺陷症。分类（按突变类型分类（按突变类型/分子机制）：分子机制）：受体合成受损受体合成受损(impairment of receptor synthesis)。细胞内转运障碍细胞内转运障碍(impairment of the receptor movement)。受体与配体结合力降低受体与配体结合力降低(reduced capacity of receptor to bind lipoprotein)。受体内吞缺陷受体内吞缺陷(impairment of receptor cluster
43、ing and internalization)。受体再循环障碍受体再循环障碍(impairment of receptor recycling)。家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症(nephrogenic diabetes insipidus,NDI)ADH介导的信号转导过程介导的信号转导过程 原原因因：由由于于基基因因突突变变使使ADH受受体体(V2)合合成成减减少少或或受受体体胞胞外外环环结结构构异异常常。无无论论是是受受体体数数量量不不足足或或亲亲和和力力降降低低，均均使使ADH对对远远端端肾肾小小管管和和集集合合管管上上皮皮细细胞胞 的的 刺刺 激激 作作 用用 减减 弱弱，cAMP生
44、生成成减减少少，对对水水的的重吸收降低。重吸收降低。分类分类累及的受体累及的受体临床表现临床表现重症肌无力重症肌无力nAch受体受体活动后肌无力活动后肌无力自身免疫性甲自身免疫性甲状腺病状腺病刺激性刺激性TSH受体受体抑制性抑制性TSH受体受体甲亢和甲状腺肿大甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退甲状腺功能减退II型糖尿病型糖尿病胰岛素受体胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常高血糖，血浆胰岛素正常或升高或升高艾迪生病艾迪生病ACTH受体受体色素沉着，乏力，血压低色素沉着，乏力，血压低 自身免疫性受体疾病自身免疫性受体疾病突触前膜突触前膜钙离子内流钙离子内流囊泡释放囊泡释放nAch弥散到突触后膜弥散到突触后
45、膜产生终板电位（产生终板电位（EPP）AP通过横管系统扩散通过横管系统扩散肌肉收缩肌肉收缩重症肌无力重症肌无力(myasthenia gravis)重症肌无力：发病机制重症肌无力：发病机制抗体阻滞抗体阻滞ACh和和AChR结合结合加速加速AChR降解速率降解速率引起补体介导的后膜皱褶破坏引起补体介导的后膜皱褶破坏神经末梢区域减少神经末梢区域减少突触后区简化（稀少、变浅等）突触后区简化（稀少、变浅等）突触间隙变宽突触间隙变宽EPP幅度变小（幅度变小（MEPP为正常为正常的的20%)，NMJ传递障碍传递障碍抗原（抗原（nAch受体结构类似物）受体结构类似物）引发抗体引发抗体自身免疫性甲状腺病自身免
46、疫性甲状腺病(autoimmune thyroid diseases)促促甲甲状状腺腺素素（TSH）与与甲甲状状腺腺细细胞胞膜膜上上的的TSH受受体体相相结结合合，经经Gs激激活活AC，增增加加cAMP生生成成；亦亦可可经经Gq介介导导的的PLC增增加加DG和和IP3生生成成，其其生生物物学学效效应应是是调调节节甲甲状状腺腺细细胞胞生生长长和和甲甲状腺素分泌状腺素分泌 自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病：发病机制：发病机制 甲状腺自身抗体甲状腺自身抗体刺激性抗体刺激性抗体阻断性抗体阻断性抗体TSH受体受体结结合合减弱或消除减弱或消除TSH抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌造成甲状腺功能减退造成
47、甲状腺功能减退激活激活G蛋白蛋白促进甲状腺素分泌和促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长甲状腺腺体生长结结合合与与TSH竞竞争结合争结合与与TSH竞竞争结合争结合TSH受体受体分类分类累及的受体累及的受体临床表现临床表现心力衰竭心力衰竭肾上腺素能受体肾上腺素能受体 心肌收缩力降低心肌收缩力降低帕金森病帕金森病多巴胺受体多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬肌张力增高或强直僵硬肥胖肥胖胰岛素受体胰岛素受体血糖升高血糖升高肿瘤肿瘤生长因子受体生长因子受体细胞过度增殖细胞过度增殖 继发性受体异常继发性受体异常过量儿茶过量儿茶酚胺刺激酚胺刺激受体减敏受体减敏1受体数受体数量减少量减少抑制心肌收缩力抑制心肌收缩力心力
48、衰竭心力衰竭肾上腺素能受体异常：心力衰竭肾上腺素能受体异常：心力衰竭 心力衰竭时心力衰竭时受体下调的证据为：受体下调的证据为：受体在心肌细胞膜上的密度减小，亲和力降低受体在心肌细胞膜上的密度减小，亲和力降低 心肌长期受到心肌长期受到激动剂作用后，导致激动剂作用后，导致受体介导的收缩力减受体介导的收缩力减弱，以及介导的腺苷酸环化酶活性减低，耐药性增强。弱，以及介导的腺苷酸环化酶活性减低，耐药性增强。局部高浓度的去甲肾上腺素引起心肌坏死局部高浓度的去甲肾上腺素引起心肌坏死 受体阻滞剂可使心肌细胞膜上已下降的受体密度上调。受体阻滞剂可使心肌细胞膜上已下降的受体密度上调。二、二、G蛋白异常与疾病蛋白异
49、常与疾病(Disfunction of G protein in disease)GTP酶酶活活性性丧丧失失，GTP不不能能水水解解成成GDP，Gs处处于于不不可可逆逆性性激激活活状状态态，cAMP含含量量剧剧增增，导导致致小小肠肠上上皮皮细细胞胞膜膜蛋蛋白白构构型型改改变变，大大量量氯氯离离子子和和水水分分子子持持续续转转运运入入肠肠腔腔，引引起起严严重重的的腹腹泻和脱水泻和脱水（一）（一）霍乱霍乱(Cholera)霍乱发生机制霍乱发生机制(二二)假性甲状旁腺功能减退症假性甲状旁腺功能减退症 (pseudohypoparathyroidism,PHP)1A型型:1B型：型：Gs正常、仅对正常
50、、仅对PTH抵抗（与受体无关）抵抗（与受体无关）Gs基因突变基因突变有有AC相连的激素抵抗症相连的激素抵抗症（TSH、LH、FSH等）等）PTH激活激活cAMP受阻受阻受体对受体对 PTH不敏感不敏感cAMPcAMPGHGH分泌分泌分泌分泌 +GHGH释放释放释放释放激素激素激素激素GsGsACAC（三）（三）肢端肥大症和巨人症肢端肥大症和巨人症 分分泌泌生生长长激激素素（GHGH）过过多多的的垂垂体体腺腺瘤瘤中中，有有303040%40%是是由由于于编编码码GsGs的的基基因因突突变变所所致致，这这些些突突变变抑抑制制了了GTPGTP酶酶活活性性，使使GsGs处处于于持持续续激激活活状状态态