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1、南开大学医学院南开大学医学院南开大学医学院南开大学医学院李李李李 董董董董细胞信号传导细胞信号传导细胞信号传导是当前生命科学研究的重点和细胞信号传导是当前生命科学研究的重点和热点。热点。细胞信号传导涉及生命过程的各个方面，对细胞信号传导涉及生命过程的各个方面，对维持细胞功能及机体生存至关重要。维持细胞功能及机体生存至关重要。信号传导紊乱将导致人体功能障碍、疾病、信号传导紊乱将导致人体功能障碍、疾病、甚至死亡。细胞信号传导途径在癌症、心甚至死亡。细胞信号传导途径在癌症、心血管疾病、糖尿病和大多数疾病中扮演着血管疾病、糖尿病和大多数疾病中扮演着重要角色。重要角色。对细胞信号传导机制及通路的了解已成
2、为对细胞信号传导机制及通路的了解已成为药物创新、防治疾病的关键。药物创新、防治疾病的关键。什么是信号转导什么是信号转导边关遇侵烽火发，边关遇侵烽火发，驿站速递如赛马。驿站速递如赛马。飞骠一骑冲京城，飞骠一骑冲京城，皇家得讯急应答。皇家得讯急应答。Three Stages：1.Reception2.Transduction3.Response定义定义针对外源信号所发生的细胞应答的过程称针对外源信号所发生的细胞应答的过程称为为信号传导信号传导（Signal transduction）。）。Cell-signal专题细胞信号传导（第三版），孙大业主编，细胞信号传导（第三版），孙大业主编，科学出版社，
3、科学出版社，20012001年年1010月月 细胞信号细胞信号(生命科学新视野生命科学新视野3)3)，(美美)多克希，科学出版社多克希，科学出版社 ，2007 2007年年1111月月细胞信号传导的分子基础与功能调控，姜勇等，细胞信号传导的分子基础与功能调控，姜勇等，科学出版社，科学出版社，20052005年年9 9月月 内容提纲一、一、胞外信号胞外信号二、二、受体受体三、三、第二信使第二信使四、四、蛋白激酶系统蛋白激酶系统五、五、连接分子连接分子六、六、细胞信号转导的效应细胞信号转导的效应七、七、信号传导异常与疾病信号传导异常与疾病信号分子信号分子胞外信号分子胞外信号分子(extracell
4、ular signal molecules)(extracellular signal molecules)第一信使第一信使 胞内信号分子胞内信号分子(intracellular signal molecules)(intracellular signal molecules)第二信使第二信使核内信号分子核内信号分子 第三信使第三信使一、胞外化学信号一、胞外化学信号(Primary message)物理信号物理信号化学信号化学信号生物信号生物信号能与能与受体受体呈特异性结合的呈特异性结合的生物生物活性分子称活性分子称 配体配体（ligand）。）。胞外化学信号胞外化学信号胞外化学信号可以分为胞
5、外化学信号可以分为2类：类：1.1.可溶性的可溶性的 2.2.膜结合的膜结合的1.可溶性的化学信号可溶性的化学信号脂溶性的脂溶性的水溶性的水溶性的PGPG几种分泌方式1.1.内分泌内分泌内分泌内分泌(endocrine)(endocrine)2.2.旁分泌旁分泌旁分泌旁分泌(paracrine)(paracrine)3.3.自分泌自分泌自分泌自分泌(autocrine)(autocrine)4.4.神经分泌神经分泌神经分泌神经分泌内分泌系内分泌系内分泌系内分泌系统统 免疫系免疫系免疫系免疫系统统 神神神神经经系系系系统统1、含氮的激素、含氮的激素（1）氨基酸衍生物：）氨基酸衍生物：Trp褪黑激
6、素、褪黑激素、5-HT Tyr甲状腺激素甲状腺激素、肾上腺素、肾上腺素（2）肽类和蛋白质激素：）肽类和蛋白质激素：胰岛素、神经激素胰岛素、神经激素2、脂肪酸衍生物：、脂肪酸衍生物：前列腺素前列腺素3、类固醇激素（甾类激素）：、类固醇激素（甾类激素）：肾上腺皮质激素、性激素肾上腺皮质激素、性激素激素（激素（Hormone）膜膜膜膜受受受受体体体体胞胞胞胞内内内内受受受受体体体体细胞因子（细胞因子（Cytokine）白细胞介素白细胞介素白细胞介素白细胞介素(interleukin,(interleukin,(interleukin,(interleukin,ILILILIL)干扰素干扰素干扰素干扰
7、素(Interferon,(Interferon,(Interferon,(Interferon,IFNIFNIFNIFN)集落刺激因子集落刺激因子集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating factor,(colony stimulating factor,(colony stimulating factor,(colony stimulating factor,CSFCSFCSFCSF)肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,(Tumor necrosis factor,(Tumor necrosis factor,
8、(Tumor necrosis factor,TNFTNFTNFTNF)生长因子生长因子生长因子生长因子(Growth factor,(Growth factor,(Growth factor,(Growth factor,GFGFGFGF)趋化因子趋化因子趋化因子趋化因子(chemokine(chemokine(chemokine(chemokine CKCKCKCK)1.1.受体：受体：膜受体膜受体2.2.分分类：神经递质（神经递质（Neurotransmitters Neurotransmitters）胆碱类：胆碱类：胆碱类：胆碱类：AchAch氨基酸类：氨基酸类：氨基酸类：氨基酸类：G
9、lyGly、Glu Glu、GABAGABA单胺类：单胺类：单胺类：单胺类：DADA、5-HT5-HT、NENE1.1.受体：受体：离子通道耦联受体离子通道耦联受体2.2.分分类：2.膜结合的化学信号膜结合的化学信号(contact-dependent signaling moleculescontact-dependent signaling molecules)T T T T细胞细胞细胞细胞B B B B细胞细胞细胞细胞MHCmajorhistocompatibilitycomplexTCRT-cellreceptorAPCantigenpresentingcellsLATlinkerfo
10、rtheactivationofTcells免疫系统counter receptor小结小结一、胞外化学信号一、胞外化学信号 1 1.可溶性的可溶性的可溶性的可溶性的 激素激素激素激素 内分泌内分泌内分泌内分泌 细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子 旁分泌和自分泌旁分泌和自分泌旁分泌和自分泌旁分泌和自分泌 神经递质神经递质神经递质神经递质 神经分泌神经分泌神经分泌神经分泌 2.2.膜结合的膜结合的膜结合的膜结合的 T T细胞、细胞、细胞、细胞、B B细胞细胞细胞细胞二、受体（receptor）能够识别和选择性结合某种配体配体（信号分（信号分子）子）的大分子物质叫做受体。细胞之间的作用是相互的，一个
11、细胞表细胞之间的作用是相互的，一个细胞表面的受体，就可能是另一个细胞表面受体的面的受体，就可能是另一个细胞表面受体的配体，或者说是另一个细胞表面受体的配体，或者说是另一个细胞表面受体的反受反受体（体（counter receptor）。受体与配体间作用的特点受体与配体间作用的特点高度特异性高度特异性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性可逆性可逆性配体浓度配体浓度受受体体饱饱和和度度（）配体受体结合曲线配体受体结合曲线受体可以分为：（一）胞内受体（Intracellularreceptor）（二）膜受体（Membranereceptor）胞内受体（亲脂信号，除前列腺素）膜受体（亲水信号,膜结合的
12、信号）1.配体：亲脂信号配体：亲脂信号 （类固醇激素类固醇激素/甲状腺激素甲状腺激素/视黄酸视黄酸）2.分类：分类：胞浆胞浆受体受体+核核受体受体3.性质：性质：DNA结合蛋白结合蛋白(或转录因子或转录因子)4.结构：结构：（一）胞内受体（一）胞内受体胞内受体结构示意图胞内受体结构示意图具有转录活性具有转录活性含锌指结构含锌指结构结合激素，使受体二聚化，结合激素，使受体二聚化，激活转录激活转录含核定位序列含核定位序列(NLS)Steroidhormone雌激素与胞内受体（二）膜受体（二）膜受体1.1.配体：亲水信号配体：亲水信号 （+前列腺素前列腺素+膜结合信号）膜结合信号）2.2.分类：分类
13、：(A)(A)离子通道离子通道耦联受体耦联受体 (B)(B)七跨膜受体（七跨膜受体（G G蛋白蛋白耦联的受体）耦联的受体）(C)(C)单次跨膜受体单次跨膜受体 a.a.催化性受体催化性受体 b.b.酶耦联受体酶耦联受体 (A)离子通道耦联的受体(ion-channel-linkedreceptor)(ion-channel-linkedreceptor)1.配体：神经递质配体：神经递质 2.特点：受体特点：受体=离子通道离子通道 3.分类：分类：阳阳离子通道离子通道（N-Ach Na+、Glu Ca2+）阴阴离子通道离子通道（Gly、GABA Cl-）N-Ach受体5个亚单位（）：Ach结合位
14、点Na+通道3种构象（关闭-结合打开-结合关闭）（B）G蛋白耦联的受体(GPCR,G-protein-coupledreceptor)(GPCR,G-protein-coupledreceptor)配体配体 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶酶离子通道P P 去去 P P开开 关关第二信使第二信使第二信使第二信使 1.1.最大的受体家族最大的受体家族最大的受体家族最大的受体家族 2.2.受体家族结构相似：受体家族结构相似：受体家族结构相似：受体家族结构相似：（1 1）一条多肽链一条多肽链一条多肽链一条多肽链 （2 2）膜外膜外膜外膜外 与配体结合与配体结合与配体结合与配体
15、结合 跨膜跨膜跨膜跨膜 七次七次七次七次 膜内膜内膜内膜内 与与与与GG蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合受体受体配体配体肾上腺素、肾上腺素、DA、M-Ach、阿片类、嘌、阿片类、嘌呤类、呤类、PG、一些多肽激素、一些多肽激素味觉受体、嗅觉受体和视紫红质味觉受体、嗅觉受体和视紫红质1.3个亚基：或者1个亚基（小G蛋白，如ras）2.特性：具GTP酶的活性（亚基）GTP GDPG蛋白蛋白(GTP binding protein)GPCRs介导的信号转导系统介导的信号转导系统1.AC-cAMP-PKA途径经典第二信使学说2.PLC-IP3/DG-PKC途径双信使学说AC-cAMP-PKA途径Sign
16、altransduction:AnewcanonOlivierPourquiNature433,208-209(20January2005)doi:10.1038/433208aPLC-IP3/DG-PKC途径（C）单次跨膜受体胞外：与配体结合胞外：与配体结合跨膜：跨膜：1次次胞内：有胞内：有 或者没有酶活性或者没有酶活性催化型受体催化型受体（受体（受体=酶）酶）酶耦联的受体酶耦联的受体（受体（受体+酶）酶）催化型受体催化型受体(catalyticreceptor)1.PTK 1.PTK受体受体 2.Ser/Thr PK 2.Ser/Thr PK受体受体 3.3.蛋白磷酸酶受体蛋白磷酸酶受体
17、4.GC 4.GC受体受体1.PTK受体受体（protein tyrosine kinase receptor protein tyrosine kinase receptor）EGFR的二聚化和自磷酸化配体与受体结合配体与受体结合配体与受体结合配体与受体结合受体二聚化受体二聚化受体二聚化受体二聚化受体自磷酸化受体自磷酸化受体自磷酸化受体自磷酸化底物磷酸化底物磷酸化底物磷酸化底物磷酸化级联反应级联反应级联反应级联反应信号入核信号入核信号入核信号入核EGFR signaling networkEGFR signaling networkMolecular Targeting in Radioth
18、erapy:Epidermal Growth Factor ReceptorTheodoreD.ChungandWilliamC.Broaddus，Mol.Interv.2005;5:15-19.2.Ser/Thr PK受体受体（serine/threonine kinases receptor）配体:TGF-超家族成员（TGF-、Activin/Inhibin/Nodal和BMP）效应:抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞和作为胚胎发育过程中的诱导信号等。3.蛋白磷酸酶受体蛋白磷酸酶受体主要是酪氨酸磷酯酶受体（receptortyrosinephosphatas
19、es，RPTP）。作用：控制磷酸酪氨酸残基的寿命。不是简单的与RPTK相反，可能与PTK一起协同工作，如参与细胞周期调控。Domain structure of the receptor-like protein tyrosine phosphatase family.Bescoet al.BMC Genomics20012:1doi:10.1186/1471-2164-2-14.GC受体受体（guanylate cyclase receptor guanylate cyclase receptor）GC的分类 1.膜结合的GC受体 （配体：ANP等）2.胞浆中的sGC （配体:NO）（主要）
20、GCGC受体的结构受体的结构受体的结构受体的结构 ANPatrial natriuretic peptideBNPbrain natriuretic peptideCNPtype C natriuretic peptideGuanylin鸟苷蛋白STa heat-stable enterotoxinPKGCa2+,Na+Ca2+,Na+PDE催化型受体催化型受体(catalyticreceptor)1.PTK 1.PTK受体受体 2.Ser/Thr PK 2.Ser/Thr PK受体受体 3.3.蛋白磷酸酶受体蛋白磷酸酶受体 4.GC 4.GC受体受体酶耦联受体酶耦联受体(enzyme-lin
21、kedreceptor)5.PTK5.PTK耦联受体耦联受体5.PTK耦联受体（tyrosinekinase-linkedreceptortyrosinekinase-linkedreceptor）配体-受体+酶非受体PTK：Src、Jak、AblEpo、泌乳素、Tcell、Bcell、多数细胞因子(IL-2、IFN、CSF、GH等）（细胞因子受体超家族）胞因子受体超家族）JAK（just another kinase/janus kinase）STAT（signal transducer and activator of transcription）小结二、受体二、受体（重点重点）胞内受体胞
22、内受体 膜受体膜受体 (A)离子通道耦联受体离子通道耦联受体 (B)七跨膜受体（七跨膜受体（G蛋白耦联的受体）蛋白耦联的受体）(C)单次跨膜受体单次跨膜受体 a.催化性受体催化性受体 1.PTKPTK受体受体受体受体 2.Ser/Thr PK 2.Ser/Thr PK受体受体受体受体 3.3.蛋白磷酸酶受体蛋白磷酸酶受体蛋白磷酸酶受体蛋白磷酸酶受体 4.GC 4.GC受体受体受体受体 b.酶耦联受体酶耦联受体 5.PTK 5.PTK耦联受体耦联受体耦联受体耦联受体由细胞表面受体接受信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使。三、第二信使经典的第二信使：cAMP，IP3/DG，Ca2+/CaM非经典
23、的第二信使：cGMP、花生四烯酸、花生四烯酸、NO、CO、Cer、活性氧、活性氧分类(按成分)核酸类：cAMP，cGMP，cADPR（环腺苷二磷酸核糖）脂类：DG、Cer无机离子：如Ca2+糖类衍生物：如IP3四、蛋白激酶系统蛋白激酶在信号转导中主要作用：1.调节蛋白质的活性2.级联（cascade）放大信号1.PTK激酶系统 受体PTK（质膜上）非受体PTK（胞浆中以及核内）2.Ser/Thr激酶系统 PKA cAMP依赖性蛋白激酶 PKC Ca2+激活的磷脂依赖性蛋白激酶 PKG cGMP依赖的蛋白激酶 CaM-PK 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 DNA-PK DNA依赖的蛋白激酶 MAPK 丝
24、裂原激活的蛋白激酶五、连接分子介导信号传导分子之间相互识别的特殊的结构域，称为连接分子（linkeroradaptor）或者调控结合元件（modularbindingdomain）。3类接头分子：1.没有酶活性的2.有酶活性的胞浆PTK胞浆磷酸酪氨酸磷酸酶3.Ras蛋白SH2SH2 （Scr homology 2 domain Scr homology 2 domain ）与磷酸化的酪氨酸残基结合与磷酸化的酪氨酸残基结合 SH3SH3 （Scr homology 3 domain Scr homology 3 domain ）与富含脯氨酸的肽段结合与富含脯氨酸的肽段结合 PHPH （Pleck
25、strin homology domainPleckstrin homology domain ）IP3 IP3，PKCPKC，G G蛋白的蛋白的亚基亚基PTBPTB （phosphotyrosine binding domainphosphotyrosine binding domain）识别磷酸化的酪氨酸残基附近的氨基端序列识别磷酸化的酪氨酸残基附近的氨基端序列1.一个信号蛋白可以有2个以上的调控结合元件。2.同一类调控结合元件可以存在于多种不同的信号转导分子中。意义：信号转导网络（networkorcrosstalking）。六、细胞信号转导的效应长时效应（涉及基因层次，信息至细胞核，靶
26、蛋白是基因调节蛋白）短时效应（不涉及基因层次，信息至细胞质，靶蛋白非基因调节蛋白）相同的信号可产生不同的效应Ach可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。不同信号产生相同的效应肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖。三、第二信使四、蛋白激酶系统1.PTK激酶系统2.Ser/Thr激酶系统五、连接蛋白SH2，SH3，PH，PTB 六、细胞信号转导的效应长时效应，短时效应小小结重要内容1.1.信号传导信号传导2.2.信号传导的一般过程信号传导的一般过程3.3.胞外信号的分类胞外信号的分类4.4.受体的分类受体的分类5.5.第二信使小分子功能第二信使小分子功能6.6.蛋白激酶系统的组成蛋白激酶系统的组成7.7.连接分子的定义连接分子的定义8.8.细胞信号转导的效应细胞信号转导的效应