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1、发发 热热第六章第六章（fever）Pathophysiology department of Jining medical university病理过程病理过程体温上升期体温上升期皮肤苍白皮肤苍白“鸡皮疙瘩鸡皮疙瘩”畏寒畏寒寒战寒战高峰期高峰期自觉酷热自觉酷热皮肤干燥、发红皮肤干燥、发红退热期退热期 出汗、皮肤潮湿出汗、皮肤潮湿l 正常成人体温相对恒定在正常成人体温相对恒定在37左右；左右；l 一昼夜上下波动不超过一昼夜上下波动不超过1；l 极端气温（严寒或酷暑）中，体温的变化也极端气温（严寒或酷暑）中，体温的变化也 不超过不超过0.6概述概述高级中枢：视前区下丘脑前部高级中枢：视前区下丘脑
2、前部 （preoptic anterior hypothalamus,POAH）次级中枢：延髓、脊髓次级中枢：延髓、脊髓体体温温调调节节中中枢枢调定点调定点（set point，SP）：）：机体根据一个设定机体根据一个设定的温度值对产热和散热过程进行调节，使的温度值对产热和散热过程进行调节，使体温相对稳定在设定的温度值，这个温度体温相对稳定在设定的温度值，这个温度值称为调定点。值称为调定点。概概 念念由于由于致热原致热原的作用使的作用使体温调定点上移体温调定点上移而引起的而引起的调节性体温升高。调节性体温升高。(超过正常超过正常值值0.5)0.5)。发热发热(Fever):体温调节中枢体温调节
3、中枢损伤损伤散热障碍散热障碍产热器官功产热器官功能异常能异常皮肤鱼鳞病皮肤鱼鳞病和中暑和中暑甲亢甲亢体温调节障碍体温调节障碍被动性体温升高被动性体温升高体温体温调定点调定点过热过热(hyperthermia)发发 热热过过 热热病因病因有致热原有致热原无致热原无致热原发病机制发病机制调定点上移调定点上移调定点无变化调定点无变化防治原则防治原则针对致热原针对致热原物理降温物理降温发热和过热的比较发热和过热的比较 观察患者体温升降的速度、幅度、高温持观察患者体温升降的速度、幅度、高温持续时间，绘制成续时间，绘制成体温曲线体温曲线。在一定时间内的。在一定时间内的体温曲线的形态称为体温曲线的形态称为热
4、型热型。l 体温持续于体温持续于39394040左右左右，可保持数日或数周，可保持数日或数周 l 24h24h波动范围不超过波动范围不超过11l 见于伤寒、大叶性肺炎见于伤寒、大叶性肺炎稽留热稽留热(continued fever)病因和发病机制病因和发病机制第一节第一节发热激活物发热激活物作用于作用于产内生致热原细胞产内生致热原细胞，使其产，使其产生和释放生和释放内生致热原内生致热原（endogenous pyrogen,endogenous pyrogen,EPEP），），EPEP作用于下丘脑作用于下丘脑体温调节中枢体温调节中枢，在中枢，在中枢介质的作用下，使调定点上移，引起机体产热介质的
5、作用下，使调定点上移，引起机体产热增加和散热减少，从而引起体温升高。增加和散热减少，从而引起体温升高。一、发热激活物一、发热激活物能激活产内生致热原细胞产生和释放内生能激活产内生致热原细胞产生和释放内生致热原的物质。致热原的物质。外致热原外致热原体内产物体内产物细菌细菌病毒病毒真菌真菌螺旋体螺旋体疟原虫疟原虫抗原抗体复合物抗原抗体复合物类固醇类固醇葡萄球菌链球菌白喉杆菌致热成分：致热成分：全菌体，外毒素全菌体，外毒素可溶性外菌素 致热外毒素 白喉毒素(1)(1)革兰氏阳性细菌革兰氏阳性细菌脂多糖（脂多糖（lipopolysaccharide）(3)(3)分枝杆菌分枝杆菌全菌体及细胞壁中所含的肽
6、聚糖、多糖和蛋白质全菌体及细胞壁中所含的肽聚糖、多糖和蛋白质致热成分：全病毒体及所含的血细胞凝集素致热成分：全病毒体及所含的血细胞凝集素流感病毒SARSSARSsevere acute respiratory syndrome2、病毒、病毒致热成分：致热成分：全菌体及所含的荚膜多糖和蛋白质全菌体及所含的荚膜多糖和蛋白质口腔白色念珠菌感染白色念珠菌3.真菌真菌致热成分：致热成分：裂殖子和疟色素裂殖子和疟色素间日疟原虫 疟原虫的裂殖子 5、疟原虫、疟原虫（二）体内产物（二）体内产物1.抗原抗体复合物：抗原抗体复合物：2.类固醇类固醇:如睾丸酮中间代谢产物如睾丸酮中间代谢产物本胆烷醇本胆烷醇酮。酮。
7、3.其它其它:如尿酸结晶、石胆酸也有致热作用。如尿酸结晶、石胆酸也有致热作用。发热激活物发热激活物产产EPEP细胞细胞EPs体温调定点上移体温调定点上移产热产热 散热散热体温升高体温升高LPSLBPsCD14LPS-sCD14CD14R内皮细胞内皮细胞LPSLBPmCD14单核单核/巨噬细胞巨噬细胞多种激活物如葡萄球菌、链球菌、内毒多种激活物如葡萄球菌、链球菌、内毒素可诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生肿瘤素可诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生肿瘤坏死因子。将其注入大鼠或家兔静脉，坏死因子。将其注入大鼠或家兔静脉，可引起明显发热，该发热反应可被布洛可引起明显发热，该发热反应可被布洛芬阻断芬阻断多肽，有多肽，有
8、、二个亚型二个亚型TNF给鼠、家兔静脉注射，引起动物发热；给鼠、家兔静脉注射，引起动物发热；IL-1IL-1导入大鼠下丘脑前部，引起热敏神导入大鼠下丘脑前部，引起热敏神经元放电频率下降，冷敏神经元放电频经元放电频率下降，冷敏神经元放电频率增加，这些反应可被水杨酸钠（解热率增加，这些反应可被水杨酸钠（解热药）阻断药）阻断多肽，有多肽，有二型作用于二型作用于同一受体，同一受体，IL-1内生致热原内生致热原能引起各种动物的发热反应，但作用弱能引起各种动物的发热反应，但作用弱于于IL-1IL-1和和TNFTNF蛋白质，蛋白质，IL-6对人和动物都有一定的致热效应，同时对人和动物都有一定的致热效应，同时
9、引起脑内引起脑内PGEPGE含量升高，该发热效应可含量升高，该发热效应可被被PGPG合成抑制剂阻断合成抑制剂阻断与发热有与发热有关的是关的是、亚型亚型INF发热激活物发热激活物产产EPEP细胞细胞EPs体温调定点上移体温调定点上移产热产热 散热散热体温升高体温升高体温调节中枢体温调节中枢1.1.体温调节中枢体温调节中枢正调节中枢正调节中枢：POAH（热敏神经原，冷敏神经原热敏神经原，冷敏神经原）负调节中枢负调节中枢：中杏仁核中杏仁核（medial amydaloid nucleus，MAN）腹中膈腹中膈（ventral septal area，VSA）弓状核弓状核(Preoptic anter
10、ior hypothalamus)2.2.EP信号进入体温调节中枢的途径信号进入体温调节中枢的途径（2 2）通过）通过终板血管器终板血管器作用于体温调节中枢作用于体温调节中枢 (organum vasculosum laminae terminalis,OVLT)（1 1）通过血脑屏障直接进入中枢（可饱和转运）通过血脑屏障直接进入中枢（可饱和转运）（3 3）通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信）通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信 号号 (肝巨噬细胞周围）肝巨噬细胞周围）图图 .EP.EP作用的部位示意图作用的部位示意图 无论无论EPEP通过什么途径到达下丘脑，通过什么途径到达下丘脑，它们引起
11、发热都有一个潜伏期，提示它们引起发热都有一个潜伏期，提示EPEP需要通过一定作用方式才能引起发热。需要通过一定作用方式才能引起发热。EP调定点上移调定点上移二、发热中枢调节介质二、发热中枢调节介质 EP不不是是引引起起调调定定点点上上升升的的最最终终物物质质，可可能能是是EP首首先先作作用用于于体体温温中中枢枢，引引起起发发热热中中枢枢介质的释放介质的释放，继而引起，继而引起调定点调定点的改变。的改变。发热中枢介质：发热中枢介质：1.1.正调节介质正调节介质：引起发热的中枢调节介质。：引起发热的中枢调节介质。2.2.负负调调节节介介质质：对对抗抗体体温温升升高高的的中中枢枢调调节节介介质。质。
12、正调节介质正调节介质(1)前列腺素前列腺素E(PGE)(2)Na+/Ca2+比值比值(3)环磷酸腺苷环磷酸腺苷(cAMP)(4)促肾上腺皮质激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)(5)一氧化氮一氧化氮(NO)二、发热介质二、发热介质PGE合成抑制剂如阿司匹林、布洛芬等对许多合成抑制剂如阿司匹林、布洛芬等对许多EP引起的发热有解热作用。引起的发热有解热作用。前列腺素前列腺素E(prostaglandin E,PGE)脑内注入脑内注入PGE能引起体温上升；能引起体温上升；EP引起发热时，脑脊液中引起发热时，脑脊液中PGE含量明显升高；含量明显升高；EP在体外与下丘脑组织一起培养时能诱生在体
13、外与下丘脑组织一起培养时能诱生PGE；正调节介质正调节介质 NaCl 脑内脑内 发热发热 CaCl2 脑内脑内降温降温 同时，同时，CSF中中cAMP 降降Ca2+剂（剂（EGTA）脑内脑内发热发热 同时，同时，CSF中中cAMP U实验表明：实验表明：EPs下丘脑下丘脑 Na+/Ca2+cAMP 调定点调定点 可能是多种致热原引起发热的重要途径。可能是多种致热原引起发热的重要途径。Na+/Ca2+比值比值正调节介质正调节介质环磷酸腺苷（环磷酸腺苷（cAMP）外源性外源性cAMP注入动物脑内能迅速引起体温上升注入动物脑内能迅速引起体温上升外源性外源性cAMP的中枢致热作用可被磷酸二酯酶抑制剂的
14、中枢致热作用可被磷酸二酯酶抑制剂(减少减少cAMP分解）增强，或被磷酸二酯酶激活剂（加速分解）增强，或被磷酸二酯酶激活剂（加速cAMP分解）减分解）减弱；弱；在在EP等引起的发热时，脑脊液中等引起的发热时，脑脊液中cAMP含量明显升高，且与含量明显升高，且与发热效应呈明显正相关，但过热时发热效应呈明显正相关，但过热时cAMP含量无明显变化；含量无明显变化；cAMP被认为是重要的发热介质的主要依据有：被认为是重要的发热介质的主要依据有：正调节介质正调节介质中枢注入中枢注入CRH脑温，结肠温度脑温，结肠温度；IL-1，IL-6可使离体、在体下丘脑释放可使离体、在体下丘脑释放CRH；IL-1，IL-
15、6引起的发热，可被引起的发热，可被CRH受体拮抗受体拮抗剂或抗体阻断。剂或抗体阻断。促肾上腺皮质激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)正调节介质正调节介质一种新型的神经递质，广泛分布于中枢神一种新型的神经递质，广泛分布于中枢神经系统。经系统。一氧化氮一氧化氮(nitric oxide，NO)正调节介质正调节介质 通过作用于通过作用于POAH、OVLT等部位，介导等部位，介导发热时的体温升高；发热时的体温升高；通过刺激棕色脂肪组织的代谢活动导致通过刺激棕色脂肪组织的代谢活动导致产热增加；产热增加；抑制发热时负调节介质的合成和
16、释放抑制发热时负调节介质的合成和释放v发发热热时时体体温温极极少少超超过过4141，即即使使大大大大增增加加致致热热原原的的剂剂量量也也难难超超过过此此限限，表表明明体体内内必必然然存存在在自自我我限限制制发发热的因素。热的因素。负调节介质负调节介质热限热限(febrile ceiling)发热时，体温升高很少超过发热时，体温升高很少超过4141c c，通常，通常达不到达不到4242c c，这种发热时体温上升的高度，这种发热时体温上升的高度被限制在一特定范围内的现象。热限是机被限制在一特定范围内的现象。热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及
17、生命具有重要的意义。限上升而危及生命具有重要的意义。负调节介质包括负调节介质包括:v精氨酸加压素精氨酸加压素(AVP)、v黑素细胞刺激素黑素细胞刺激素(-MSH)、v膜联蛋白膜联蛋白A1(annexinA1)等，等，它们的存在可限制体温升高或使体温降低。它们的存在可限制体温升高或使体温降低。精氨酸加压素精氨酸加压素（arginine vasopressin,AVP）脑内注射脑内注射AVPAVP解热解热 降低降低AVPAVP增强致热原的致热效应增强致热原的致热效应 负调节介质负调节介质 -黑素细胞刺激素黑素细胞刺激素（-melanocyte-stimulating hormone,-MSH）EP
18、EP性发热时，脑内性发热时，脑内-MSH-MSH 含量增高含量增高 EP发热时，在脑室中隔区注入发热时，在脑室中隔区注入-MSH解热解热阻断阻断-MSH，再给，再给IL-1致热致热 发热高度明显发热高度明显增加，时间延长增加，时间延长 解热作用与增强散热有关解热作用与增强散热有关负调节介质负调节介质膜联蛋白膜联蛋白A1A1（annexin A1)一种钙依赖性磷脂结合蛋白，体内分一种钙依赖性磷脂结合蛋白，体内分布广泛，主要存在脑、肺等器官。布广泛，主要存在脑、肺等器官。糖皮质激素解热依赖脑内脂联蛋白糖皮质激素解热依赖脑内脂联蛋白1 1的释放。的释放。给大鼠中枢内注射脂联蛋白给大鼠中枢内注射脂联蛋
19、白1 1，可明，可明显抑制显抑制EPEP的发热效应。的发热效应。负调节介质负调节介质图图 正、负调节因素共同控制体温正、负调节因素共同控制体温“调定点调定点”qSet point：体温调节类似于恒温器的调节。体温调节机构围绕着中枢的调定点来调节体温。温度感受器（感受体温）控制系统（与控制系统（与SPSP比较后发出控制信号）比较后发出控制信号）效应器（调整产热与散热，使体温与SP相适应）图图 发热发病学基本环节示意图发热发病学基本环节示意图骨骼肌寒战骨骼肌寒战产热产热发发热热激激活活物物致病微生物致病微生物内毒素内毒素外毒素外毒素抗原抗体复合抗原抗体复合物物类固醇类固醇单核细胞EP体温调节体温调
20、节中枢中枢 Na+/Ca2+-cAMP PGE调定点上移调定点上移皮肤血管收缩皮肤血管收缩散热散热发热发热-AVP-MSH交感神经（交感神经（+）运动神经（运动神经（+）皮肤血管收缩，血流减少皮肤血管收缩，血流减少皮温降低，散热减少皮温降低，散热减少骨骼肌紧张、骨骼肌紧张、寒战寒战，物质代谢加强，物质代谢加强产热增加产热增加产热大于散热产热大于散热中心体温升高中心体温升高1.体温上升期体温上升期 体温逐渐或迅速升高体温逐渐或迅速升高原因及热代谢特点：原因及热代谢特点：调定点上移，中枢发出指令调定点上移，中枢发出指令发热的时相发热的时相发冷或畏寒发冷或畏寒鸡皮疙瘩鸡皮疙瘩2.2.高温持续期高温持
21、续期体温体温升高到与升高到与SP相适应相适应,在此高水平上波动在此高水平上波动热代谢特点及症状体征热代谢特点及症状体征 产热与散热均高于正常，二者基本平衡。产热与散热均高于正常，二者基本平衡。由于温度升高，冷刺激解除，寒战停止，并出现由于温度升高，冷刺激解除，寒战停止，并出现散热反应。散热反应。皮肤血管较为扩张，血流增多皮肤血管较为扩张，血流增多皮温升高皮温升高有酷热感有酷热感水分蒸发加强水分蒸发加强皮肤、口唇较为干燥皮肤、口唇较为干燥发热的时相发热的时相3.3.体温下降期体温下降期体温体温：SP、T恢复正常。热代谢特点：热代谢特点：激活物、EP及发热介质消除 SP正常 血温高于SP POAH
22、的温敏神经元发放频率增加 交感神经(-)皮肤血管扩张 发汗中枢(+)散热大于产热 体温下降 及时补充水分，防止大量出汗导致脱水及时补充水分，防止大量出汗导致脱水 发热的时相发热的时相发热时相及其热代谢特点：发热时相及其热代谢特点：.体温上升期体温上升期 产热产热 散热散热 .高温持续期高温持续期 产热产热 散热散热 .体温下降期体温下降期 产热产热 散热散热发热的时相发热的时相第三节第三节 代谢与功能的变化代谢与功能的变化 物质代谢的改变物质代谢的改变 生理功能改变生理功能改变 防御功能改变防御功能改变一、物质代谢的改变一、物质代谢的改变v糖代谢：糖代谢：糖分解代谢糖分解代谢，糖原贮备，糖原贮
23、备，乳酸，乳酸v脂肪代谢：脂肪代谢：脂肪分解脂肪分解，脂肪贮备，脂肪贮备，酮症、消瘦，酮症、消瘦v蛋白质代谢：蛋白质代谢：蛋白质分解蛋白质分解，负氮平衡，负氮平衡v维生素代谢维生素代谢:消耗增多；特别是维生素消耗增多；特别是维生素B B和和C C。v水、电解质代谢水、电解质代谢:体温上升期体温上升期:尿量明显减少。尿量明显减少。高热持续期高热持续期:皮肤、呼吸道水分蒸发。皮肤、呼吸道水分蒸发。体温下降期体温下降期:尿量恢复、大量出汗。尿量恢复、大量出汗。2.循环系统：HR（T1T1 HR18 HR18次次/min)/min)Bp:Bp:体温上升期略有升高；高峰期和退热期轻度下降 1.中枢神经系
24、统：烦躁、谵语、幻觉 小儿高热易出现热惊厥3.呼吸系统：呼吸深快4.消化系统：消化液分泌，酶活性二、生理功能的改变二、生理功能的改变(一一)对机体抗感染能力的影响对机体抗感染能力的影响n抗感染能力增强抗感染能力增强l适当发热使免疫细胞功能和白细胞吞噬活性增强。适当发热使免疫细胞功能和白细胞吞噬活性增强。lEP使使循循环环内内铁铁的的水水平平降降低低，从从而而使使微微生生物物的的生生长长受受到抑制。到抑制。l高温可将热敏感病原微生物灭活。高温可将热敏感病原微生物灭活。n抗感染能力减弱抗感染能力减弱l过度高热降低免疫细胞的功能，抑制过度高热降低免疫细胞的功能，抑制NK细胞活性；细胞活性；l抑制多核
25、白细胞和巨噬细胞趋向性和吞噬功能。抑制多核白细胞和巨噬细胞趋向性和吞噬功能。三、防御功能改变三、防御功能改变(二二)对肿瘤细胞的影响对肿瘤细胞的影响EP 具有一定程度的抑制或杀灭肿瘤细具有一定程度的抑制或杀灭肿瘤细胞的作用，同时肿瘤细胞难以耐受高胞的作用，同时肿瘤细胞难以耐受高热，因此，治疗中有发热疗法热，因此，治疗中有发热疗法。(三三)急性期反应急性期反应(adute phase response)机体在细菌感染和组织损伤时所出现机体在细菌感染和组织损伤时所出现的一系列急性时相的反应。的一系列急性时相的反应。包括：包括：急性期蛋白合成增多急性期蛋白合成增多(详见详见 应激应激)血浆微量元素浓
26、度的改变血浆微量元素浓度的改变;白细胞计数的改变。白细胞计数的改变。发热对机体的利弊：发热对机体的利弊：利：利：有利于机体抵抗感染，清除对机体有害的致病因素有利于机体抵抗感染，清除对机体有害的致病因素弊：弊：增大组织消耗，增加器官负担增大组织消耗，增加器官负担;高热易致代谢旺盛的器官受损高热易致代谢旺盛的器官受损;高热易畸形高热易畸形;使身体不适，甚至功能障碍使身体不适，甚至功能障碍发热有利有弊，但如何看待发热的利弊，长期以来不发热有利有弊，但如何看待发热的利弊，长期以来不但在理论上存在着争议，在医疗实践中更是一个看似但在理论上存在着争议，在医疗实践中更是一个看似简单，但实际上却常常颇难应对的
27、两难问题。简单，但实际上却常常颇难应对的两难问题。第四节第四节 发热防治的病理生理学基础发热防治的病理生理学基础n治疗原发病治疗原发病n一般性的处理：一般性的处理：v补充足够的营养物质、维生素和水。补充足够的营养物质、维生素和水。v对对于于不不过过高高的的发发热热(40)，又又不不伴伴有有其其他他严严重重疾疾病病者者，可可不不急急于于解解热热，由由于于发发热热是是疾疾病病的的信号，过早解热会掩盖病情。信号，过早解热会掩盖病情。v必必须须及及时时解解热热的的病病例例：高高热热(40);心心脏脏病患者；病患者；妊娠期妇女等。妊娠期妇女等。n解热措施：药物解热及物理降温等。解热措施：药物解热及物理降
28、温等。典型病例患儿，女，2岁。因发热、咽痛3天，惊厥半小时入院。3天前，患儿畏寒，诉“冷”，出现“鸡皮疙瘩”、寒战。当晚发热，烦躁，不能入睡，哭诉头痛、喉痛。次日，患儿思睡，偶有恶心、呕吐。入院前0.5h突起惊厥而急送入院。尿少、色深。PE:T41.4C,P116次/分,R24次/分,BP100/60mmHg。疲乏、嗜睡，重病容。面红、口唇干燥，咽部明显充血，双侧扁桃体肿大(+)。心率116次/分，律整。双肺呼吸音粗糙。实验室检查：WBC17.4109/L（正常410 109/L）。入院后立即物理降温，输液及抗生素等治疗。1h后大量出汗，体温降至38.4 C。住院4天痊愈出院。Question?1.试分析上述患儿发热的激活物和体温升高的机制。2.该患儿的体温变化表现出哪几个期？各期有何临床症状？3.假若患儿不入院治疗，体温是否继续升高？为什么？Thank you！