新药研发概述.ppt

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1、新新药研研发概述概述知识目标知识目标：学习目标u了解有机药物化学构造修饰的根本原理和氨甲化、了解有机药物化学构造修饰的根本原理和氨甲化、u 醚化及药物分子开环和环化等其他化学构造修饰方醚化及药物分子开环和环化等其他化学构造修饰方法法u理解先导化合物优化的主要工作内容理解先导化合物优化的主要工作内容u理解成盐、成酯、成酰胺修饰的类型、根本方法理解成盐、成酯、成酰胺修饰的类型、根本方法u掌握新药开发的根本途径掌握新药开发的根本途径u掌握先导化合物、前药、软药的概念掌握先导化合物、前药、软药的概念u掌握先导化合物开掘的根本途径与优化的根本方法掌握先导化合物开掘的根本途径与优化的根本方法u掌握有机药物

2、化学构造修饰的目的与根本方法掌握有机药物化学构造修饰的目的与根本方法 u了解新药开发的根本思路、方法以及新技术了解新药开发的根本思路、方法以及新技术2021/11/142能力目标：能力目标：学习目标u能写出新药开发根本途径，先导化合物、能写出新药开发根本途径，先导化合物、u 前药、软药的定义，先导化合物开掘的前药、软药的定义，先导化合物开掘的基基 u 本途径与优化的根本方法，有机药物化本途径与优化的根本方法，有机药物化学学u 构造修饰的目的与根本方法构造修饰的目的与根本方法u能应用构造修饰的根本原理与方法解决药能应用构造修饰的根本原理与方法解决药u 物临床应用出现的问题物临床应用出现的问题u能

3、解释药物构造修饰前后的不同点和对其能解释药物构造修饰前后的不同点和对其u 临床应用的意义临床应用的意义2021/11/143新新新新 药药药药 的的的的 研研研研 究究究究 与与与与 开开开开 发发发发 简简简简 介介介介先先先先 导导导导 化化化化 合合合合 物物物物 的的的的 发发发发 掘掘掘掘先先先先 导导导导 化化化化 合合合合 物物物物 的的的的 优优优优 化化化化有机药物的化学结构修饰有机药物的化学结构修饰有机药物的化学结构修饰有机药物的化学结构修饰同同同同 步步步步 测测测测 试试试试实实实实 训训训训 项项项项 目目目目本章构造图本章构造图2021/11/144 药物化学研究的

4、中心问题之一，是设计并合成药物化学研究的中心问题之一，是设计并合成具有预期药理作用的化合物，即研制新药。其根本具有预期药理作用的化合物，即研制新药。其根本思路是：在提高筛选命中率的前提下，发现活性化思路是：在提高筛选命中率的前提下，发现活性化合物，运用药物构效关系规律，寻求新的显效构造合物，运用药物构效关系规律，寻求新的显效构造或构造类型，预计和获得高效低毒的新药。研究这或构造类型，预计和获得高效低毒的新药。研究这些问题的内容和方法，便是新药研发的根本途径和些问题的内容和方法，便是新药研发的根本途径和方法，简称新药设计方法，简称新药设计(Drug Design)(Drug Design)。20

5、21/11/145 实际上，新药研发包含药物分子的探索和实际上，新药研发包含药物分子的探索和研究，动物非临床实验研究，临床治疗和效果验证，研究，动物非临床实验研究，临床治疗和效果验证，药用剂型的设计，药用剂量范围确实定，医药生产药用剂型的设计，药用剂量范围确实定，医药生产申请，副作用的调查，药物临床再评价等诸阶段，申请，副作用的调查，药物临床再评价等诸阶段，其中新药设计即药物化学的研究范围那么限于药物其中新药设计即药物化学的研究范围那么限于药物分子的探索和研究阶段，包括两个过程：先导化合分子的探索和研究阶段，包括两个过程：先导化合物的产生和先导化合物的优化。上述过程包含了全物的产生和先导化合物

6、的优化。上述过程包含了全新药物分子从头设计和现有药物分子的构造改造或新药物分子从头设计和现有药物分子的构造改造或修饰。修饰。2021/11/146第一节第一节先先 导导 化化 合合 物物 的的 发发 掘掘2021/11/147u科学合理地发现或创造新药的首要过程是药物分子设科学合理地发现或创造新药的首要过程是药物分子设计：指通过科学的构思和科学的方法，提出具有特定药计：指通过科学的构思和科学的方法，提出具有特定药理活性的新化学实体理活性的新化学实体(new chemical entities,NCE)(new chemical entities,NCE)或或新化合物构造，即新分子实体新化合物构

7、造，即新分子实体new molecular new molecular entilies,NMEentilies,NME，简称新药设计，简称新药设计Drug Design Drug Design,因因此先导化合物的开掘便成为现代新药研究的出发点。此先导化合物的开掘便成为现代新药研究的出发点。u先导化合物先导化合物(Lead compound)(Lead compound)又称原型物又称原型物(prototype)(prototype)是通过各种方法或手段确定的具有某种生物活性的化学是通过各种方法或手段确定的具有某种生物活性的化学构造。通俗地讲：有某种活性，并且可以用来作为进展构造。通俗地讲：有

8、某种活性，并且可以用来作为进展构造修饰与构造改造的模型，从而以其为根底获得预期构造修饰与构造改造的模型，从而以其为根底获得预期药理作用的药物。药理作用的药物。2021/11/148 先导化合物的发现有多种途径，经过对近二百年先导化合物的发现有多种途径，经过对近二百年药物化学开展过程总结，可以归纳出八条途径。药物化学开展过程总结，可以归纳出八条途径。u从天然活性物质中筛选获得先导化合物从天然活性物质中筛选获得先导化合物 u随机与逐一筛选及意外发现先导化合物随机与逐一筛选及意外发现先导化合物u在生命根底过程研究中发现先导化合物在生命根底过程研究中发现先导化合物 u在研究药物的体内代谢过程中发现先导

9、化合物在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物u由受体构造或配体由受体构造或配体-受体结合模式推测、开掘先导化合物受体结合模式推测、开掘先导化合物u研究药物的副作用发现先导化合物研究药物的副作用发现先导化合物 u从现有药品的总结研究中发现先导化合物从现有药品的总结研究中发现先导化合物u以药物合成中间体作为先导化合物以药物合成中间体作为先导化合物2021/11/149 从天然活性物质中从天然活性物质中筛选获得先导化合物筛选获得先导化合物 在药物开展的早期阶段，利用天然产物作为治疗手在药物开展的早期阶段，利用天然产物作为治疗手段几乎是唯一的源泉。时至今日，从动植物和微生物体段几乎是唯一的源泉。时至

10、今日，从动植物和微生物体内别离鉴定具有生物活性物质，仍然是先导物甚至是药内别离鉴定具有生物活性物质，仍然是先导物甚至是药物的重要组成局部。因所获得天然活性物质的来源不同，物的重要组成局部。因所获得天然活性物质的来源不同，又划分为三种途径：又划分为三种途径：从陆地上动植物体内提取、别离天然活性物质获得先导化从陆地上动植物体内提取、别离天然活性物质获得先导化合物合物从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物 从微生物的代谢产物中发现生物活性物质获得先导化合物从微生物的代谢产物中发现生物活性物质获得先导化合物 2021/11/1410从陆地上动植物体内提取、从陆

11、地上动植物体内提取、别离天然活性物质获得先导化合物别离天然活性物质获得先导化合物 我国有悠久的历史，中草药和丰富的医药遗产，是我国有悠久的历史，中草药和丰富的医药遗产，是发现先导物的宝库，民间治疗疾病的偏方、验方，也是发现先导物的宝库，民间治疗疾病的偏方、验方，也是由天然物质获取先导物的来源。利用这种途径发现的药由天然物质获取先导物的来源。利用这种途径发现的药物有许多，如作为新的抗癌药倍受重视的紫杉醇物有许多，如作为新的抗癌药倍受重视的紫杉醇(Taxol)(Taxol)，最早从紫杉树的针状叶子里被提取出来的，还有吗啡、，最早从紫杉树的针状叶子里被提取出来的，还有吗啡、可卡因、阿托品、咖啡因、利

12、血平等等。可卡因、阿托品、咖啡因、利血平等等。2021/11/1411从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物 这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物，中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物，以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在海以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在海洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很好材料。好材料。2021/11/1412从微生物的代谢产物中从微生物的代谢产物中发现生物

13、活性物质获得先导化合物发现生物活性物质获得先导化合物 这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。自径。自19281928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代谢产物被发现有生物活性物质，如洛伐他汀物代谢产物被发现有生物活性物质，如洛伐他汀LovastatinLovastatin是从土曲霉菌的发酵产物中别离出的一种是从土曲霉菌的发酵产物中别离出的一种胆固醇生物合成抑制剂。尤其在当今的后基因组时代，胆固醇生物合成抑制剂。尤其在当今的后基因组时代，科学家能够利用微生物的基因情报对微生物进展改进，科学家能够利用

14、微生物的基因情报对微生物进展改进，从而能够控制微生物的发酵过程，最有效的产生出所需从而能够控制微生物的发酵过程，最有效的产生出所需要种类的发酵产物。要种类的发酵产物。2021/11/1413 青蒿素青蒿素(Artemisinine)(Artemisinine)是从是从黄花蒿植物黄花蒿植物(Artemisia annule)(Artemisia annule)别离的含有过氧键的倍半萜内酯，别离的含有过氧键的倍半萜内酯，对恶性疟原虫作用快，特别是对对恶性疟原虫作用快，特别是对氯喹耐药株具有抑制作用，对人氯喹耐药株具有抑制作用，对人体毒性很低，因而成为新构造类体毒性很低，因而成为新构造类型的抗疟先导

15、化合物，利用对其型的抗疟先导化合物，利用对其进展构造改造开发了很多有效的进展构造改造开发了很多有效的抗疟药。抗疟药。实例分析实例分析青蒿素青蒿素 分析：这是利用天然植物发掘先分析：这是利用天然植物发掘先导物，开发药物的一个典型例子。天导物，开发药物的一个典型例子。天然青蒿素的缺点是生物利用度低和抗然青蒿素的缺点是生物利用度低和抗疟作用复发率较高。构效关系研究表疟作用复发率较高。构效关系研究表明：过氧键还原成醚键，活性丧失。明：过氧键还原成醚键，活性丧失。内酯经硼氢化钠还原成半缩醛仍保持内酯经硼氢化钠还原成半缩醛仍保持活性，半缩醛的羟基甲醚化成蒿甲醚活性，半缩醛的羟基甲醚化成蒿甲醚或酯化成青蒿酰

16、酯等化合物，生物活或酯化成青蒿酰酯等化合物，生物活性明显提高，药物动力学性质也有所性明显提高，药物动力学性质也有所改善，这些化合物均已发展成药物，改善，这些化合物均已发展成药物，但青蒿素作为抗疟先导化合物仍在深但青蒿素作为抗疟先导化合物仍在深入地研究中。入地研究中。R=-H R=-H 为还原青蒿素为还原青蒿素 R=-CH R=-CH3 3 为蒿甲醚为蒿甲醚 2021/11/1414 随机与逐一筛选随机与逐一筛选及意外发现先导化合物及意外发现先导化合物 随机与逐一筛选及意外发现曾是获得先导化合随机与逐一筛选及意外发现曾是获得先导化合物的最大来源，目前仍为一个可靠来源。其方式为物的最大来源，目前仍

17、为一个可靠来源。其方式为对从特有或稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物对从特有或稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物以及低等动植物体内别离天然生物活性成分，对有以及低等动植物体内别离天然生物活性成分，对有机化工产品及其中间体进展普筛，虽然有相当大的机化工产品及其中间体进展普筛，虽然有相当大的盲目性，但却可以得到新构造类型或新作用特点的盲目性，但却可以得到新构造类型或新作用特点的先导化合物。先导化合物。2021/11/1415 课堂活动课堂活动 思考一下，利用随机与逐一筛选及意外发现获思考一下，利用随机与逐一筛选及意外发现获得先导化合物的首要工作是什么？而且对化合物得先导化合物的首要工作是什么？而且

18、对化合物进展普筛最主要的环节是什么？为什么？进展普筛最主要的环节是什么？为什么？利用随机与逐一筛选及意外发现获得先导化合物的利用随机与逐一筛选及意外发现获得先导化合物的首要工作是建立适当的药物生物活性筛选模型。首要工作是建立适当的药物生物活性筛选模型。普筛方法最主要的环节是生物系统或模型的选择，普筛方法最主要的环节是生物系统或模型的选择，模型适当既可防止漏筛，也不致出现假阳性结果。采用模型适当既可防止漏筛，也不致出现假阳性结果。采用离体酶或受体试验模型，活细胞、组织或器官作为实验离体酶或受体试验模型，活细胞、组织或器官作为实验材料，当然要比用整体动物试验所耗药品、试剂、时间材料，当然要比用整体

19、动物试验所耗药品、试剂、时间节省，但过于简单的系统往往不能对应于人体的试验效节省，但过于简单的系统往往不能对应于人体的试验效果。其实，即使用整体动物试验，也未必与人的病理状果。其实，即使用整体动物试验，也未必与人的病理状态一样或相似。态一样或相似。2021/11/1416相关链接相关链接传统的药物开发模式传统的药物开发模式 传统的药物开发模式即所谓的大量合成、传统的药物开发模式即所谓的大量合成、随机筛选，通过经典药理学方法随机筛选大量随机筛选，通过经典药理学方法随机筛选大量化合物后确定先导化合物，再进一步构造改造，化合物后确定先导化合物，再进一步构造改造，合成类似物，来优化药效学、药动学、毒理

20、学合成类似物，来优化药效学、药动学、毒理学等药学性质。通过这种方式来筛选新药，周期等药学性质。通过这种方式来筛选新药，周期长、消耗巨大，有很大的随机性和盲目性，往长、消耗巨大，有很大的随机性和盲目性，往往需花费数亿美元、十数年的时间，从上万个往需花费数亿美元、十数年的时间，从上万个化合物中才能开掘出一个有应用价值的新药。化合物中才能开掘出一个有应用价值的新药。目前上市的化学药物绝大部份都是通过这种开目前上市的化学药物绝大部份都是通过这种开发模式产生。发模式产生。2021/11/1417相关链接相关链接传统的药物开发模式传统的药物开发模式文献来源文献来源内部资料内部资料药理药理模型模型筛选筛选合

21、成化学合成化学天然产物天然产物化学化学先导化合物先导化合物候选药物候选药物优化优化传统的新药开发模式传统的新药开发模式 2021/11/1418据统计，全球最大的五十家制药公司要维持每年10的销售额增长，就必须每年开发出总数为42个新化学实体New Chemical Entities,NCE分子，如沿用传统开发模式那么只能得到30个NCE，因此只有开发作用于新靶点的新型药物才能有出路.丹麦工业协会的资料统计，例如1995年全世界开发的NCE总数是33个，1994年40个，1993年是41个，1992年是46个，1991年是47个，显示NCE的数量逐年减少。2021/11/1419 故工业界把希

22、望寄托在革新药物研究及开发的途径、应用新的研究开发工具上，如利用基因组学和生物信息学的手段选择最正确的生物靶点、用组合化学的方法产生可供筛选的巨大数量的化合物。同时药物化学也迫切需要把它赖以开展的相关学科的进展、策略和方法吸取过来，融汇到自己的研究领域中去。2021/11/1420目前临床上药物作用的生物靶标分布情况统计表目前临床上药物作用的生物靶标分布情况统计表2021/11/1421 1999年统计可治疗的疾病与其关键病理环节有关的生物靶点分布状态，包括受体、酶、离子通道等人体内的生物靶标共417个不包括作用于细菌、病毒和寄生虫环节的靶点，神经效应剂及作用于突触和中枢神经系统靶标的药物占1

23、/3，炎症、肾病、心血管功能和激素类药物占1/3，剩下1/3是血液系统和癌症方面药物。这些生物靶分子的发现并不是通过对疾病发生开展的分子机制彻底了解，而是经历性的通过经典药理学筛选和药物化学的手段。2021/11/1422基因组学和生物信息学的开展给医药产业摆脱困境带来前所未有的机遇。目前需要得到治疗的疾病大约有100多种，涉及到与疾病相关的基因5001000个，在疾病发生开展关键的病理环节中，致病基因及其表达产物的功能大概与310个其它蛋白质的调控作用密切相关，那么将存在300010,000个潜在的药用靶点，比的药物作用靶标增加了一个数量级，而且现有靶点还可能会被更具选择性的靶所代替。202

24、1/11/1423 与疾病相关基因的鉴定、克隆和表达将成为寻找具有治疗价值的先导化合物的有力工具。直接从导致疾病产生的生物分子靶点出发进展药物设计，即反向药物开发的策略如图5所示适应时代的需要，能够迅速准确地测定成千上万的化合物对其生物靶标的作用，从根本上解决了传统药物筛选的瓶颈问题，展现出蓬勃生机。生物信息学在反向药物开发过程中的有效应用将会大大促进新药研制和开发的进度。2021/11/1424反向药物开发的研究策略反向药物开发的研究策略 基因&表达的蛋白临床前药物作用的分子靶标天然产物化合物库化学多样性直接使用功能性的基因和蛋白质进行药理研究 高通量自动筛选生物信息学研究 先导化合物构效关

25、系研究优化生物活性 评价2021/11/1425 课堂活动课堂活动 请设计一下利用随机与逐一筛选及意外发现获得请设计一下利用随机与逐一筛选及意外发现获得先导化合物的根本工作程序。先导化合物的根本工作程序。查查阅阅文文献献提提供供信信息息建建立立适适当当的的药药理理模模型型通通过过合合成成化化学学或或天天然然产产物物提提取取、别别离离得得到到化化合合物物进进展展药药理理模模型型的的随随机机与与逐逐一一筛筛选选得得到到先先导导化化合合物物2021/11/1426在生命根底过程研究中在生命根底过程研究中 发现先导化合物发现先导化合物 随着生物化学、内分泌学和分子生物学的开展，为系统随着生物化学、内分

26、泌学和分子生物学的开展，为系统地研究生命根底过程及寻找人体内生物活性物质开辟了广阔地研究生命根底过程及寻找人体内生物活性物质开辟了广阔的领域。现代生理学认为，人体被化学信使生理介质或神的领域。现代生理学认为，人体被化学信使生理介质或神经递质所控制，例如激素、维生素、神经传导物质等，它经递质所控制，例如激素、维生素、神经传导物质等，它们都有特殊的功能，特定的识别部位，一旦上述物质出现问们都有特殊的功能，特定的识别部位，一旦上述物质出现问题，人体便失去平衡而患病。因此机体内源性物质的功能、题，人体便失去平衡而患病。因此机体内源性物质的功能、生物合成以及代谢中间体或产物，都可作为生物活性物质设生物合

27、成以及代谢中间体或产物，都可作为生物活性物质设计的出发点，对这些调节机体的活性物质的构造变换，或可计的出发点，对这些调节机体的活性物质的构造变换，或可增强原生理或生化过程，或阻断、拮抗原过程，对异常的机增强原生理或生化过程，或阻断、拮抗原过程，对异常的机体功能起到调节或纠正作用。体功能起到调节或纠正作用。2021/11/1427实例分析实例分析吲哚美辛类非甾体抗炎药的发现过程吲哚美辛类非甾体抗炎药的发现过程 在人体炎症的重要介质在人体炎症的重要介质5-5-羟色胺的功能羟色胺的功能被提醒后，人类希望能以此作为出发点寻找被提醒后，人类希望能以此作为出发点寻找治疗各种原因引起的炎症的药物。特别是发治

28、疗各种原因引起的炎症的药物。特别是发现风湿性关节炎病人的尿中，有大量的色氨现风湿性关节炎病人的尿中，有大量的色氨酸的代谢产物，便合成了大量含吲哚环的化酸的代谢产物，便合成了大量含吲哚环的化合物，从中筛选出吲哚美辛合物，从中筛选出吲哚美辛(Indomethacin(Indomethacin 消炎痛消炎痛)作为解热镇痛和关节炎治疗药。为了作为解热镇痛和关节炎治疗药。为了消除或减轻对胃肠道刺激的副作用，经构造消除或减轻对胃肠道刺激的副作用，经构造改造，又开发了吲哚美辛类的舒林酸改造，又开发了吲哚美辛类的舒林酸(Sulindac)(Sulindac)。分析这样工作的根本思路。分析这样工作的根本思路。分

29、分析析：炎炎症症的的重重要要介介质质5-5-羟羟色色胺胺的的功功能能被被提提醒醒后后，可可以以考考虑虑以以5-5-羟羟色色胺胺作作为为先先导导化化合合物物，从从寻寻找找其其拮拮抗抗物物为为出出发发点点开开发发药药物物。而而拮拮抗抗物物的的构构造造应应与与5-5-羟羟色色胺胺相相似似，特特别别是是发发现现风风湿湿性性关关节节炎炎病病人人的的尿尿中中，有有大大量量的的色色氨氨酸酸的的代代谢谢产产物物，更更进进一一步步证证实实设设计计拮拮抗抗物物应应以以含含吲吲哚哚环环化化合合物物为为先先导导物物，于于是是合合成成了了大大量量含含吲吲哚哚环环的的化化合合物物，选选择择出出吲吲哚哚美美辛辛。消消除除或

30、或减减轻轻吲吲哚哚美美辛辛的的副副作作用用，但但不不能能改改变变其其活活性性，必必须须保保存存其其根根本本构构造造，所所以以开开发发了了吲哚美辛的电子等排物舒林酸。吲哚美辛的电子等排物舒林酸。2021/11/1428在研究药物的体内代谢过程中在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物发现先导化合物 除化学惰性的全身麻醉药和强离解性化合物除化学惰性的全身麻醉药和强离解性化合物很少在体内发生代谢转化外，几乎所有药物都在很少在体内发生代谢转化外，几乎所有药物都在体内变化。通过代谢反响不一定使药物失去活性。体内变化。通过代谢反响不一定使药物失去活性。有两种情况可开发先导化合物。有两种情况可开发先导化合物

31、。药物代谢活化药物代谢活化药物代谢失活药物代谢失活2021/11/1429药物代谢活化药物代谢活化 有些药物在体内代谢后，能转化为活性强有些药物在体内代谢后，能转化为活性强的代谢物，其药效高于未代谢的药物。因此研究的代谢物，其药效高于未代谢的药物。因此研究活性代谢物的构造是发现先导化合物的途径。活性代谢物的构造是发现先导化合物的途径。2021/11/1430药物代谢失活药物代谢失活 药物分子中某些基团易受代谢影响而使药物药物分子中某些基团易受代谢影响而使药物分子活性减弱或失去活性，甚至转化成有毒的代分子活性减弱或失去活性，甚至转化成有毒的代谢物。可以将原有药物作为先导化合物，根据药谢物。可以将

32、原有药物作为先导化合物，根据药物原型和所形成的代谢物的构造，可将相应易代物原型和所形成的代谢物的构造，可将相应易代谢的化学活性基团加以保护，常能获得强效药物。谢的化学活性基团加以保护，常能获得强效药物。该方法还可用于抗代谢物类药物的开发。该方法还可用于抗代谢物类药物的开发。2021/11/1431实例分析实例分析卡马西平卡马西平 10,11-10,11-环氧化物环氧化物 普罗普林普罗普林 卡马西平卡马西平(Carbamazepine)(Carbamazepine)为广谱抗癫痫药，进入机为广谱抗癫痫药，进入机体可代谢成体可代谢成10,11-10,11-环氧化物，后者有较强的抗惊厥作用，环氧化物，

33、后者有较强的抗惊厥作用，经过实验已证明卡马西平的抗癫痫作用是由经过实验已证明卡马西平的抗癫痫作用是由10,11-10,11-环氧环氧化物引起的，在其根底上又设计合成了普罗普林及环苯化物引起的，在其根底上又设计合成了普罗普林及环苯扎林等。扎林等。分分析析：机机体体内内存存在在细细胞胞色色素素P-450P-450混混合合功功能能氧氧化化酶酶系系统统今今称称CYPCYP，这这是是个个强强有有力力的的环环氧氧化化催催化化酶酶，化化合合物物的的碳碳碳碳双双键键可可被被环环氧氧化化。因因卡卡马马西西平平构构造造中中存存在在碳碳碳碳双双键键，而而且且证证明明卡卡马马西西平平的的抗抗癫癫痫痫作作用用是是在在体

34、体内内环环氧氧化化后后致致活活的的，以以其其10,11-10,11-环环氧氧化化物物作作为为先先导导化化合合物物，这这样样便便设设计计合合成成了了同同样样具具有有10,11-10,11-碳碳碳双键的普罗普林。碳双键的普罗普林。2021/11/1432实例分析实例分析卡那霉素的耐药性卡那霉素的耐药性 卡那霉素是氨基糖苷类抗生素，稳定卡那霉素是氨基糖苷类抗生素，稳定性较高，在体内很少代谢，大局部以原药排性较高，在体内很少代谢，大局部以原药排出体外，但铜绿假单胞菌等许多种细菌对其出体外，但铜绿假单胞菌等许多种细菌对其容易产生耐药性，导致该药被分解，生成的容易产生耐药性，导致该药被分解，生成的化合物都

35、失去原有的抗菌活性，但多种细菌化合物都失去原有的抗菌活性，但多种细菌对对3-3-去氧卡那霉素去氧卡那霉素A A却不易产生耐药性。却不易产生耐药性。分析：经过研究发现铜绿假单胞菌等许多种对卡那分析：经过研究发现铜绿假单胞菌等许多种对卡那霉素容易产生耐药性的细菌，可以产生三种氨基糖苷转霉素容易产生耐药性的细菌，可以产生三种氨基糖苷转移酶：氨基糖苷磷酰转移酶，氨基糖腺核苷转移酶，氨移酶：氨基糖苷磷酰转移酶，氨基糖腺核苷转移酶，氨基糖苷乙酰转移酶。分别在氨基糖分子中羟基和氨基上基糖苷乙酰转移酶。分别在氨基糖分子中羟基和氨基上进展磷酰化，如卡那霉素磷酰转移酶使卡那霉素进展磷酰化，如卡那霉素磷酰转移酶使卡

36、那霉素C-3C-3的的羟基磷酰化，失去活性。假设将此基团加以保护或改变，羟基磷酰化，失去活性。假设将此基团加以保护或改变，即得耐药性降低的药物，如即得耐药性降低的药物，如3-3-去氧卡那霉素去氧卡那霉素A A。2021/11/1433由受体构造或配体由受体构造或配体-受体结合受体结合 模式推测、开掘先导化合物模式推测、开掘先导化合物 近年来已别离出一些药物受体，确定受体的构造，近年来已别离出一些药物受体，确定受体的构造，通过研究药物与之相互作用的作用点及结合方式来推测药通过研究药物与之相互作用的作用点及结合方式来推测药物的活性构造。此外还可利用现有药物推测受体图象因物的活性构造。此外还可利用现

37、有药物推测受体图象因为受体图象大多数尚未揭晓。可通过为受体图象大多数尚未揭晓。可通过X-X-射线单晶衍射、射线单晶衍射、计算机图形学以及量子化学计算等，在确定药物的三维构计算机图形学以及量子化学计算等，在确定药物的三维构造、手性排列、分子间及分子内的氢键、优势构象等的根造、手性排列、分子间及分子内的氢键、优势构象等的根底上，通过测定药物与受体的结合模式推测出受体图象，底上，通过测定药物与受体的结合模式推测出受体图象，作为推测新型先导化合物的化学构造的依据。作为推测新型先导化合物的化学构造的依据。2021/11/1434相关链接相关链接组胺组胺H2H2受体阻断剂受体阻断剂-抗溃疡药的发现抗溃疡药

38、的发现 内源性物质组胺在体内至少有两种受体，内源性物质组胺在体内至少有两种受体，即即H1H1和和H2H2受体。受体。H2H2受体与胃液分泌有关。为了受体与胃液分泌有关。为了研究抗消化道溃疡药，以组胺为化学起始物，研究抗消化道溃疡药，以组胺为化学起始物，寻找对组胺寻找对组胺H2H2受体有拮抗作用的物质。受体有拮抗作用的物质。2-2-甲基甲基组胺和组胺和4-4-甲基组胺对甲基组胺对H1H1和和H2H2受体的冲动作用不受体的冲动作用不同，同，4-4-甲基组胺对甲基组胺对H2H2的冲动作用强于的冲动作用强于H1H1受体。受体。侧链的氨基经各种基团取代，发现引入胍基取侧链的氨基经各种基团取代，发现引入胍

39、基取代基，使代基，使H2H2受体只能到达组胺最大活性的受体只能到达组胺最大活性的5050，成为局部冲动剂。成为局部冲动剂。2021/11/1435组胺组胺H2H2受体阻断剂受体阻断剂-抗溃疡药的发现抗溃疡药的发现 改变胍基的碱性，换成脲基或硫脲基，发改变胍基的碱性，换成脲基或硫脲基，发现丁咪硫脲现丁咪硫脲(Burimamide)(Burimamide)具有具有H2H2受体拮抗作用，受体拮抗作用，进而以其为先导化合物，在进而以其为先导化合物，在4-4-位引入甲基，侧位引入甲基，侧链参加硫原子，最终研究开发出西咪替丁链参加硫原子，最终研究开发出西咪替丁(Cimetidine),(Cimetidin

40、e),雷尼替丁雷尼替丁(Ranitidine)(Ranitidine)和法莫和法莫替丁替丁(Famotidine)(Famotidine)等以拮抗等以拮抗H2H2受体为作用靶点受体为作用靶点的胃溃疡病治疗药。的胃溃疡病治疗药。相关链接相关链接4-4-甲基组胺甲基组胺 丁咪硫脲丁咪硫脲2021/11/1436研究药物的副作用研究药物的副作用 发现先导化合物发现先导化合物 药物一般都具有多种生物活性即药理作用，终究何者是所药物一般都具有多种生物活性即药理作用，终究何者是所希望的治疗作用，何者是不希望的副作用，有时是人为的选定希望的治疗作用，何者是不希望的副作用，有时是人为的选定 显然，这两种作用可

41、认为是互为副作用，药物设计中常常显然，这两种作用可认为是互为副作用，药物设计中常常将原来认为的副作用开展成为占主导地位的治疗药。日本大正将原来认为的副作用开展成为占主导地位的治疗药。日本大正制药公司推出的有名的生发新药制药公司推出的有名的生发新药RiUpRiUp，就是从研究长压定副作，就是从研究长压定副作用而成功发现新的先导化合物并开发新药成功的例子。用而成功发现新的先导化合物并开发新药成功的例子。例如长压定例如长压定(Minoxidil)(Minoxidil)可使外可使外周动脉平滑肌舒张，临床用作降周动脉平滑肌舒张，临床用作降血压药；但长压定同时还有刺激血压药；但长压定同时还有刺激毛发生长作

42、用，近年来局部用药毛发生长作用，近年来局部用药可治疗斑秃和男性脱发。可治疗斑秃和男性脱发。长压定长压定2021/11/1437相关链接相关链接 万艾克俗称伟哥万艾克俗称伟哥 Viagra Viagra的诞生就是利用药物的副作用开发新的诞生就是利用药物的副作用开发新药的一个非常代表性的例子。伟哥本来是作为循环系统抗心绞痛的新药的一个非常代表性的例子。伟哥本来是作为循环系统抗心绞痛的新药，准备被临床开发。随着临床试验的进药，准备被临床开发。随着临床试验的进展，科学家们发现许多患者使用后，展，科学家们发现许多患者使用后，均有不同程度的促进阴茎勃起的副均有不同程度的促进阴茎勃起的副作用。经过对一样先导

43、化合物的针作用。经过对一样先导化合物的针对性研究，进一步证实了这种改善对性研究，进一步证实了这种改善性功能障碍的药效之后，中止了预性功能障碍的药效之后，中止了预定的心绞痛临床试验，最后被成功定的心绞痛临床试验，最后被成功地开发成为改善性功能障碍的新药。地开发成为改善性功能障碍的新药。其通用名是西地那非其通用名是西地那非SildenafilSildenafil 万艾克万艾克ViagraViagra的发现的发现西地那非西地那非2021/11/1438从现有药品的总结研究从现有药品的总结研究 中发现先导化合物中发现先导化合物 对现有药物的不同类型与药理作用进展总结对现有药物的不同类型与药理作用进展总

44、结研究，可以发现药理活性骨架和基团，从而发现研究，可以发现药理活性骨架和基团，从而发现先导化合物。先导化合物。2021/11/1439以药物合成中间体以药物合成中间体 作为先导化合物作为先导化合物 由于药物合成的中间产物化学构造与终产物由于药物合成的中间产物化学构造与终产物有相关性或存在一样的基团或构造片段，因而生物有相关性或存在一样的基团或构造片段，因而生物活性可能有类似性，故可以将药物合成中间体作为活性可能有类似性，故可以将药物合成中间体作为先导化合物进展开发。先导化合物进展开发。2021/11/1440u例如合成抗菌药磺胺噻二唑的中间体缩氨硫脲筛选出对例如合成抗菌药磺胺噻二唑的中间体缩氨

45、硫脲筛选出对u 结核杆菌的抑制活性，最终发现了抗结核药阿密硫脲结核杆菌的抑制活性，最终发现了抗结核药阿密硫脲u(Amithiozone)(Amithiozone)。u而在合成硫代缩氨脲的中间体中又发现了抗结核作用更而在合成硫代缩氨脲的中间体中又发现了抗结核作用更 u 强的异烟肼强的异烟肼(Isoniazid)(Isoniazid)，在修饰异烟肼的构造以设，在修饰异烟肼的构造以设计计u 更强抗结核药时，发现异丙烟肼更强抗结核药时，发现异丙烟肼(Iproniazid)(Iproniazid)对单胺对单胺氧氧u 化酶有抑制活性，继而发现了此类的抗抑郁药。化酶有抑制活性，继而发现了此类的抗抑郁药。磺胺

46、噻二唑磺胺噻二唑 阿密硫脲阿密硫脲2021/11/1441拓展提高拓展提高组合化学技术在新药研究中的应用组合化学技术在新药研究中的应用u组合化学组合化学(combinatorial chemistry)(combinatorial chemistry)就是将一些根本的小分就是将一些根本的小分子子(称为构件块，如氨基酸、单糖以及各种各样的化学小分子称为构件块，如氨基酸、单糖以及各种各样的化学小分子通过化学的、生物的合成程序系统地装配成不同的组合，由此通过化学的、生物的合成程序系统地装配成不同的组合，由此得到大量的分子，这些分子具有多样性特征，建立化合物库。得到大量的分子，这些分子具有多样性特征，

47、建立化合物库。u通常有两种方法：同步多重合成和并联有机合成，前者用于通常有两种方法：同步多重合成和并联有机合成，前者用于多肽化合物库的建立，后者是非肽类的一般有机合成。多肽化合物库的建立，后者是非肽类的一般有机合成。u这种技术表达在短时间内可有几十种至上千种、上万种肽类这种技术表达在短时间内可有几十种至上千种、上万种肽类似物或非肽类化合物供筛选生物活性。面对如此庞大的化合物似物或非肽类化合物供筛选生物活性。面对如此庞大的化合物分子库，应运而生了库筛选或群集筛选。分子库，应运而生了库筛选或群集筛选。u可以预言组合化学技术可能成为开掘先导化合物最快的手段可以预言组合化学技术可能成为开掘先导化合物最

48、快的手段之一。之一。2021/11/1442第二节第二节先先 导导 化化 合合 物物 的的 优优 化化2021/11/1443 先导化合物的优化也是研究与开发新药的先导化合物的优化也是研究与开发新药的主要环节，由于先导化合物只提供一种新作用的构主要环节，由于先导化合物只提供一种新作用的构造类型，往往因作用强度弱、药代性质不合理和不造类型，往往因作用强度弱、药代性质不合理和不良作用的存在不能直接临床使用，需要对该先导物良作用的存在不能直接临床使用，需要对该先导物进展化学构造的改造或修饰，以优化出具有良好的进展化学构造的改造或修饰，以优化出具有良好的药效、合理的药代和最低的毒副作用的新药构造。药效

49、、合理的药代和最低的毒副作用的新药构造。迄今为止所用的先导物的优化方法大都是经历性的迄今为止所用的先导物的优化方法大都是经历性的总结，是经过化学的方法，设计并合成先导化合物总结，是经过化学的方法，设计并合成先导化合物的构造类似物的构造类似物(Analogs)(Analogs)、同源物、同源物(Congeners)(Congeners)、同、同系物系物(Homologs)(Homologs)或衍生物或衍生物(Derivatives)(Derivatives)。2021/11/1444先导化合物的优化先导化合物的优化u生物电子等排原理生物电子等排原理u剖裂与拼合原理剖裂与拼合原理u药效的潜伏化药效

50、的潜伏化前药原理前药原理u软药原理软药原理2021/11/1445生物电子等排原理生物电子等排原理u经典的电子等排体是指最外层电子总数一样的化合物分子、经典的电子等排体是指最外层电子总数一样的化合物分子、原子或基团，其产生的生物活性一样或相似。原子或基团，其产生的生物活性一样或相似。u生物电子等排体生物电子等排体BioisosterismBioisosterism是指具有一样或相似的是指具有一样或相似的外层电子总数的化合物分子、原子或基团，而且在分子、外层电子总数的化合物分子、原子或基团，而且在分子、原子或基团的大小、形状、构象、电子云分布包括诱导原子或基团的大小、形状、构象、电子云分布包括诱