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1、原发性中枢神经系统血管炎原发性中枢神经系统血管炎（PRIMARY ANGIITIS OF THE CNS，PACNS）田田 青青定义定义PACNS是一种罕见的、严重的、局限在中枢神经系是一种罕见的、严重的、局限在中枢神经系统（脑和脊髓）的原发性疾病，主要侵犯统（脑和脊髓）的原发性疾病，主要侵犯脑脑、脑膜上脑膜上的中、小及微血管的中、小及微血管，不伴有其他系统性血管炎症。，不伴有其他系统性血管炎症。主要累及主要累及CNS中、小动脉，很少累及脊髓血管和静脉中、小动脉，很少累及脊髓血管和静脉系统。系统。CampiAetal.AmJNeuroradiol2001Mar;22(3):577-82.病因和
2、发病机制病因和发病机制病因及发病机制均不清楚，病因及发病机制均不清楚，推测可能是推测可能是自身免疫自身免疫所致。所致。RulaAHAetal.LancetNeurol2011;10:56172.1959年年Cravioto H和和Feigin I报道了第一例经报道了第一例经脑脑活检活检确诊的确诊的PACNS患者，并提出患者，并提出PACNS为一独立为一独立疾病。疾病。1988年年Calabrese和和Mallek提出了提出了PACNS的诊断的诊断标准。标准。迄今为止，全世界共有约迄今为止，全世界共有约500多例多例正式报道的正式报道的PACNS确诊病例。确诊病例。CraviotoH,Feigi
3、nI.Neurology1959;9:599609.CalabreseLH,MallekJA.Medicine(Baltimore)1988;67:2039.SalvaraniCetal.AnnNeurol2007;62:44251.临床表现临床表现可发生于任何年龄，但以中青年中青年为主（50岁左右）；并以男性发病居多可急性、慢性或隐匿性起病临床表现多种多样，无特异性与侵犯的部位、病变的性质和程度有关临床表现临床表现以复杂性头痛复杂性头痛最常见最常见且多为首发症状多为首发症状,轻重不一,可自行缓解。认知损害认知损害也较为常见，且多隐匿起病。脑卒中脑卒中（梗塞和出血）、短暂性脑缺血发作短暂性脑缺
4、血发作也较为常见。SalvaraniCetal.AnnNeurol2007;62:44251.BirnbaumJetal.ArchNeurol2009;66:70409.CalabreseLHetal.ArthritisRheum1997;40:1189201.LieJTetal.CurrOpinRheumatol1991;3:3645.临床表现临床表现侵犯了运动区相应部位支配区肌肉瘫痪肌肉瘫痪;病变较弥散认知能力下降认知能力下降;病变部位靠近大脑皮层癫痫癫痫;侵犯到脊髓四肢感觉、运动障碍四肢感觉、运动障碍;脑出血脑出血(脑动脉瘤破裂出血)、伴有脑膜附近出血的患者也可有蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔
5、出血的表现；颅神经受损颅神经受损。NeelAetal.ClinExpRheumatol2009;27(suppl52):S95107.YoungerDS.CurrOpinNeurol2004;17:31736.实验室检查实验室检查三大常规、血生化、血脂、血糖等三大常规、血生化、血脂、血糖等肿瘤标志物肿瘤标志物感染指标：感染指标：TB-Ab（需排除结核）、抗（需排除结核）、抗HIV、抗、抗HCV、梅毒抗体、钩端螺旋体抗体等为阴性。、梅毒抗体、钩端螺旋体抗体等为阴性。风湿免疫自身抗体指标：阴性。风湿免疫自身抗体指标：阴性。急性时相蛋白如急性时相蛋白如ESR、CRP一般正常，如异常则提一般正常，如异
6、常则提示系统性炎症性疾病可能。示系统性炎症性疾病可能。CSF检查检查大多数文献报道的典型表现：无菌性脑膜炎。大多数文献报道的典型表现：无菌性脑膜炎。轻度的白细胞升高、轻度的蛋白升高，糖、氯化物正常。以及个别报道：寡克隆带阳性及IgG合成增加。NeelAetal.ClinExpRheumatol2009;27(suppl52):S95107MRI以非特异性的以非特异性的白质白质T2-Flair高信号高信号的的MRI病灶常见。病灶常见。缺血梗塞灶缺血梗塞灶最为常见。一般为多发性梗死，可涉及大最为常见。一般为多发性梗死，可涉及大血管及分支分布区域，或多发皮层下梗死（多见于广血管及分支分布区域，或多发
7、皮层下梗死（多见于广泛小血管受累）。泛小血管受累）。肿块型肿块型见于见于5%的的PACNS患者患者 ，轧增强轧增强的的软脑膜软脑膜见见于于8%的患者，的患者，颅内病灶颅内病灶轧增强见于轧增强见于1/3的患者。的患者。影像学表现无特异性。影像学表现无特异性。l 50岁女性，逐渐进岁女性，逐渐进展，表现为阵发性视幻展，表现为阵发性视幻觉、癫痫发作、近记忆觉、癫痫发作、近记忆力下降、共济失调、言力下降、共济失调、言语障碍、精神行为异常。语障碍、精神行为异常。A：07年7月B：08年5月C：09年10月E、F：10年9月l YaoXiao-Linetal.ChinMedJ2011;124(17):27
8、82-2785 70岁女性，有抑郁症病史，2周内快速进展的认知障碍认知障碍，MMSE评分3分。予以激素治疗，12天后，患者临床症状好转,MMSE评分14。lCarolina P et al.BMJ Case Reports 2011;doi:10.1136/bcr.08.2011.4619l52岁男性，癫痫病史，右侧肢体轻瘫、失语。予以激素、环磷酰胺治疗后，复查头颅MRI好转，见D、E。l Michael GH et al.J Neurol(2011)258:17141716一例来自美国一例来自美国的的PACNS，MRI显示软脑显示软脑膜呈弥散、线膜呈弥散、线条状及结节状条状及结节状强化，且累
9、及强化，且累及部分硬脑膜。部分硬脑膜。lARTHRITIS&RHEUMATISM2008;58:595603脑血管影像学（脑血管影像学（CTA、MRA、DSA）主要典型表现：脑中、小动脉脑中、小动脉呈多灶性、节段性狭窄多灶性、节段性狭窄，串珠样串珠样改变，一般双侧血管均受累，也可只有单支血管受累。其他表现：如一支或多支血管尖端变细合并纺锤形动脉扩张、真性微血管瘤、多发局部血管闭塞、侧支循环形成等。由于血管造影不能显示小动脉（小于500um）并非所有颅内病灶（MRI异常）的责任血管病变都能通过血管造影显示，从而出现假阴性。Kuker W et al.Neuroradiology.2007;49:
10、47179.国内报道的一例PACNS，MRA显示：左侧大脑中动脉近端串珠样改变，并有左侧大脑后动脉节段性狭窄（箭头）。EuropeanJournalofNeurology2009;16:6369一例来自英国的PACNS，DSA显示：大脑中动脉的狭窄Neuroradiology(2007)49:471479脑血管影像学（脑血管影像学（CTA、MRA、DSA）虽然上述表现是虽然上述表现是PACNS的特点，但的特点，但并非特异并非特异，有很，有很多其他疾病也可有上述表现，如：动脉粥样硬化、继多其他疾病也可有上述表现，如：动脉粥样硬化、继发性炎症、血管痉挛、放射性血管病变等。发性炎症、血管痉挛、放射性
11、血管病变等。血管造影诊断血管造影诊断PACNS的特异性只有的特异性只有30%。因此，仍应该认真排除其他相关疾病可能。因此，仍应该认真排除其他相关疾病可能。Alhalabi M et al.Neurology 1994;44:122126.Duna GF et al.J Rheumatol 1995;22:66267.组织病理学一例来自英国的病例，脑一例来自英国的病例，脑活检显示：动脉管壁炎症活检显示：动脉管壁炎症反应，反应，管壁内上方可见单管壁内上方可见单核细胞明显增生核细胞明显增生，管壁内管壁内下方则见肉芽肿性炎症反下方则见肉芽肿性炎症反应应AmJSurgPathol2009；33:35-4
12、3国内报道的一例PACNS，脑活检显示小动脉壁内淋巴细胞小动脉壁内淋巴细胞浸润浸润，伴局灶性纤维局灶性纤维蛋白样坏死蛋白样坏死（HE染色）染色）EuropeanJournalofNeurology2009;16:6369脑组织活检阴性时不能完全除外脑组织活检阴性时不能完全除外PACNS。开颅活检阳性率最高，针对影像学显示病灶部位的立开颅活检阳性率最高，针对影像学显示病灶部位的立体定向活检和轧增强的脑膜活检可提高阳性率。体定向活检和轧增强的脑膜活检可提高阳性率。诊断标准1988年由Calabrese和Mallek提出：1、原因不明的后天获得性神经病学或精神病学损害。2、脑血管造影或脑活检发现有典
13、型CNS血管炎表现。3、排除符合上述两条的其他疾病。需同时符合上述需同时符合上述3条。条。并可应用于儿童（18岁，但除外1个月内的婴儿）。Calabrese LH,Mallek JA.Medicine(Baltimore)1988;67:2039.Benseler SM.Curr Rheumatol Rep 2006;8:44249.PACNS的诊断是个的诊断是个困难，也是挑战困难，也是挑战虽然虽然PACNS 有较明确的诊断标准，但由于其有较明确的诊断标准，但由于其临床表临床表现现及及神经影像学检查神经影像学检查的多样性、的多样性、缺乏特异性缺乏特异性，导致了，导致了正确诊断正确诊断PACNS
14、的困难。的困难。因此，因此，PACNS的的鉴别诊断鉴别诊断尤其重要。尤其重要。应结合临床、实验室检查、应结合临床、实验室检查、CSF、MRI、血管影像、血管影像学、病理活检等来综合分析诊断。学、病理活检等来综合分析诊断。鉴别诊断继发性中枢神经系统血管炎继发性中枢神经系统血管炎（secondary CNS vasculitis）风湿性疾病相关血管炎风湿性疾病相关血管炎（风湿热、SLE、RA、大动脉炎、结节性多动脉炎、白塞氏病、结节病、韦纳格肉芽肿、恶性萎缩性丘疹病等）。感染相关性血管炎感染相关性血管炎（HIV、梅毒、结核、钩端螺旋体、水痘带状疱疹病毒等）。药物如海洛因等各种原因所致血管炎。药物如
15、海洛因等各种原因所致血管炎。鉴别要点鉴别要点：完善、细致的病史询问、查体及实验室检查，可协助诊断、排除。水痘带状疱疹病毒（水痘带状疱疹病毒（VZV）感染后血管炎）感染后血管炎常见于老人、儿童及免疫力低下的人群1、多见于眼部带状疱疹（眼部带状疱疹（HZO）后，出现迟发性对侧偏瘫，以同侧脑血管炎所致缺血性脑血管病多见，也可有脑动脉瘤形成、破裂,蛛网膜下腔出血等。血管炎主要分布于颈内动脉（ICA）虹吸部、大脑前动脉（ACA）及中动脉（MCA）近端等大血管。脑血管造影呈节段性狭窄，组织学示肉芽肿性血管炎，血管壁有病毒颗粒。2、也有报道、也有报道VZV相关的中小血管炎，表现为双侧相关的中小血管炎，表现为
16、双侧多灶性梗死，并且可在无皮疹的个例中发生。多灶性梗死，并且可在无皮疹的个例中发生。因此，所有拟诊为因此，所有拟诊为PACNS的患者都应检查的患者都应检查CSF中中的的VZV-PCR及及CSF、血清的、血清的VZV IgG、IgM。Rula A HA et al.Lancet Neurol 2011;10:56172鉴别诊断可逆性脑血管收缩综合征可逆性脑血管收缩综合征（reversible cerebral vasoconstriction syndromes，RCVS）突发雷击样头痛突发雷击样头痛，伴或不伴局灶神经功能缺损及癫痫发作，脑血管造影脑血管造影显示颅内外大动脉呈非动脉硬化性、非炎症
17、性、多发节段性狭窄，典型者呈“串珠样”改变，且在13个月内自行恢复自行恢复正常。主要继发于药物的使用药物的使用如毒品（可卡因、安非他命等）、曲坦类血管收缩剂、溴隐亭、选择性5-HT再摄取抑制剂、拟交感类等。也可发生在产后产后，尤其是合并有血管收缩剂使用史的患者。还见于颈动脉或椎动脉夹层颈动脉或椎动脉夹层、嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤、难以控制难以控制的高血压的高血压、头颅外伤及手术头颅外伤及手术等。机制不明机制不明，多认为是脑血管交感神经过度兴奋，血管壁张力调节障碍，最终引起多发节段性脑动脉舒缩异常。可伴发可逆性后部脑病综合征。鉴别要点：RCVSPACNS多有多有诱因因无明无明显诱因因起病急起病急骤，
18、以，以雷雷击样头痛痛为首首发表表现，可不伴局灶神可不伴局灶神经功能缺功能缺损多起病多起病隐袭，多，多为慢性慢性头痛，常合并局痛，常合并局灶神灶神经功能缺功能缺损女性多女性多见男性多男性多见刚起病起病时MRI可正常可正常起病起病时头颅MRI即可有异常即可有异常MRI病灶多位于大动脉供血边缘区，病灶多位于大动脉供血边缘区，表现为脑梗死表现为脑梗死,可伴发脑出血、蛛网膜可伴发脑出血、蛛网膜下腔出血。下腔出血。无特异性，多无特异性，多为多灶性多灶性脑梗死及白梗死及白质疏疏松，可表松，可表现为肿块型型脑脊液多正常脊液多正常脑脊液呈脊液呈轻度炎性改度炎性改变血管造影异常具有完全可逆性血管造影异常具有完全可
19、逆性不可逆不可逆高分辨率高分辨率 MRI 增增强扫描血管壁无描血管壁无强化化血管壁可有血管壁可有强化化脑活活检无异常无异常有典型血管炎表有典型血管炎表现47岁女性，突发剧烈头痛。岁女性，突发剧烈头痛。9天后复查天后复查MRA示完全恢复。示完全恢复。Rula A HA et al.Lancet Neurol 2011;10:56172鉴别诊断脑动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化多见于中老年人，合并有高血压、糖尿病、高脂血症等危险因素。多为大动脉硬化、狭窄，病变主要位于动脉的近端或分叉部位。实验室检查血脂、血糖、血HCY等，颈动脉、椎动脉彩超，头颅MRA+DWI检查。鉴别诊断中枢神经系统肿瘤中枢神经系统肿
20、瘤PACNS在影像学上可表现为“肿瘤样”或“貌似肿瘤样”改变与PACNS的鉴别主要靠脑活检。Molloy ES et al.Ann Rheum Dis 2008;67:173235.国内报道的一例PACNS，MRI-T2 Flair显示左侧扣带回肿瘤样病变，最后经脑活检排除脑肿瘤，证实为PACNS。EuropeanJournalofNeurology2009;16:6369一例来自意大利的一例来自意大利的PACNS，MR显示显示左顶叶肿瘤样病变，左顶叶肿瘤样病变，周围水肿明显并有周围水肿明显并有局部占位效应，经局部占位效应，经脑活检确诊脑活检确诊AnnRheumDis2008;67:17321
21、735一例来自日本的一例来自日本的PACNS，MRI显示脑干和颈髓多显示脑干和颈髓多发性肿块样病变，周围水发性肿块样病变，周围水肿。误诊为脑肿瘤并行手肿。误诊为脑肿瘤并行手术切除术后患者迅速出现术切除术后患者迅速出现呼吸衰竭，呼吸衰竭，2周后死亡。尸周后死亡。尸检证实检证实PACNSSurgicalNeurology2008;70：182185鉴别诊断其他需要鉴别的疾病其他需要鉴别的疾病肌纤维发育不良肌纤维发育不良(FMD)：多发生在肾动脉及颈动脉颅外段，也可发生在任何一支大、中动脉。多见于中青年女性患者。颈内动脉呈典型串珠样或叠铜钱样改变。烟雾病烟雾病（Moyamoya病）：病）：特征是颈内
22、动脉床突上段和大脑前动脉、大脑中动脉近段进行性狭窄和闭塞,伴有颅内广泛的侧支循环血管形成。CADASIL(伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病显性遗传性脑动脉病)：以偏头痛、积累性卒中、痴呆为主要表现，MRI显示多发的白质病灶。通过病史、皮肤或周围血管活检发现颗粒样嗜锇物质，遗传学检查发现NOTCH3基因突变来鉴别。治疗一般认为，一般认为，激素激素联合免疫抑制剂联合免疫抑制剂环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）是治疗是治疗PACNS的经典疗法。的经典疗法。但近来不断有报道但近来不断有报道:单用单用激素或环磷酰胺也可以获得激素或环磷酰胺也可以获得良好的预
23、后。良好的预后。European Journal of Neurology 2009;16:1011PACNS的几个问题的几个问题神经影像学检查神经影像学检查虽然没有特异性，但是其敏感性虽然没有特异性，但是其敏感性高，对排除其他神经系统疾病上有一定作用，而高，对排除其他神经系统疾病上有一定作用，而且为无创性或创伤性小的检查，因此，仍不容忽且为无创性或创伤性小的检查，因此，仍不容忽视其在诊断视其在诊断PACNS中中的作用。的作用。脑组织活检脑组织活检虽然是金标准，但是有创性导致其不虽然是金标准，但是有创性导致其不能成为首要的诊断手段能成为首要的诊断手段因此，两者在诊断因此，两者在诊断PACNS中
24、是中是相互补充相互补充的关系，的关系，在患者拒绝脑活检时，医生的经验结合神经影像在患者拒绝脑活检时，医生的经验结合神经影像学检查可以作为最后诊断。学检查可以作为最后诊断。RheumatolInt.2009;EpubaheadofprintEuropeanJournalofNeurology2009;16:6369AnnNeurol2007;62:228.PACNS的几个问题的几个问题脑组织活检脑组织活检阴性时不能完全排外阴性时不能完全排外PACNS，需结合包，需结合包括神经影像学检查在内的其他结果确定或排除括神经影像学检查在内的其他结果确定或排除PACNSPACNS的早期诊断和早期使用激素或的
25、早期诊断和早期使用激素或/和和环磷酰胺是环磷酰胺是治疗的关键，可以大大改善预后治疗的关键，可以大大改善预后RheumatolInt.2009;EpubaheadofprintNeurology2003；61:831833将来如何研究将来如何研究PACNS？应该在全世界范围建立关于应该在全世界范围建立关于PACNS诊断、治诊断、治疗和随访疗和随访的的病例库病例库，修正原有的诊断标准和，修正原有的诊断标准和完善治疗手段完善治疗手段大样本、多中心的前瞻性研究应该进行，重大样本、多中心的前瞻性研究应该进行，重点要研究两种治疗方法，即点要研究两种治疗方法，即单用激素或环磷单用激素或环磷酰胺酰胺以及以及两者的联合使用两者的联合使用孰优孰劣？孰优孰劣？建立建立PACNS的动物模型的动物模型以研究其发病机制以研究其发病机制（目前尚没有动物模型）（目前尚没有动物模型）EuropeanJournalofNeurology2009;16:1011AnnNeurol2007;62:430-432.谢谢！谢谢！