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1、整合药理学中药现代研究新模式打开文本图片集摘要：中药方剂是中医临床治疗的主要形式和手段，探索中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律，是中药研究的关键科学问题之一。在当前研究中，中药方剂研究存在整体与局部脱节、宏观与微观脱节、体内过程与活性评价脱节，为此，该文提出了整合药理学，从多层次、多环节对中药方剂与机体的相互作用关系进行系统解析，从而揭示中药方剂物质实体与生命活动的交互规律，形成中药现代研究的新模式，促进组合药物的发展。关键词：整合药理学；中药方剂；方剂作用原理；中药现代化收稿日期2022-12-31基金项目国家自然科学青年基金项目（81202793）；中国中医科学院自主选题项目（
2、Z02063）中药方剂是中医临床治疗的主要形式和手段，探索中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律，是揭示中药方剂治疗原理、发现中医原创思维科学价值的基本路径。中药方剂是一个复杂化学体系，生物机体也是一个复杂生命系统，使得中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律研究，尚未形成有效模式和方法学体系，也就成为制约中药现代研究的瓶颈，是亟待突破的关键科学问题。当前的中药药理学基本往往沿用了西药药理学的研究方法和思路，对研究对象中药方剂的物质基础与机体生命活动的交互规律的层次性重视不够，也没有充分重视中药组效关系1，未能形成独立的研究体系，学科特点不明确。面对中药方剂的化学物质实体与机体生
3、命活动的交互规律研究，必须以多学科交叉、融合为基础，构建新的研究体系，以满足“整体与局部研究相结合”，“体内ADME过程与活性评价相结合”、“计算、体外与体内相结合”等多层次、多环节的整合研究的需要，这一学科即为整合药理学。本文就整合药理学的研究背景、概念、研究内容及其应用领域等，探讨如下。1背景中药方剂是中医临床治疗的基本形式，“药有个性之特长，方有合群之妙用”，中药方剂通过配伍发挥临床疗效和降低毒性。与西药的单一“基因-疾病-药物”研究模式相比，中药方剂强调的是药物组合，“七情和合”是中药方剂配伍的基本原则，由此可见，“组效关系”是中药方剂研究的核心问题之一1。然而，中药方剂是复杂体系，机
4、体同样是复杂体系，中药方剂治疗疾病的过程是2个复杂体系相互作用的过程，也就成为制约中药现代研究的瓶颈，是亟待突破的关键科学问题。中药药理往往按照西医病理观点和治疗学原理来看待中药的临床应用价值，认识和解释中药的药理作用2。对于中药方剂研究，往往也是采用还原论的方法，如在药理活性导向下植物化学分离，主要有2种研究思路：先化学后药效或者先药效后化学3。该思路对单一成分药物的发现与研究比较适合，例如抗疟疾药物青蒿素发现就是通过这种研究思路获得的4，但是，对于大多数中药方剂，往往不是通过单一成分发挥治疗作用的，它往往割裂了成分与成分之间的协同作用。随着组学技术的发展，系统生物学和网络生物学发展十分迅速
5、，开始从生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）认识机体的生命活动规律5。特别是在2007年网络药理学的提出6-7，这些研究方法同样受到中医药学者青睐，被广泛应用到中药方剂的研究，取得许多可喜的成果。罗国安8提出了“系统-系统”的中药方剂研究模式，李梢9建立中药网络药理学研究平台，并成功应用于中药方剂作用机制的解析等。特别是陈竺院士10-11通过系统生物学从“整体-器官-细胞-分子-基因”水平全面揭示了急性早幼粒白血病的发病机制及其复方黄黛片治疗的作用机制，到目前为止，是最具有里程碑意义的方剂作用机制研究的范例。但是，现在中药系统生物学和中药网络药理学研究重视中药方剂对机体的生物效应
6、，往往忽视机体对药物的处置过程，即中药物质基础的体内过程研究，致使未能对中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律的深入阐释。当然，中药体内ADME过程研究受到中药学者高度重视，提出了一些新的研究思路并进行了大量的研究工作，如杨秀伟12提出了基于体内过程的中药有效成分和有效效应物质的发现策略，王喜军13-15建立血清药物化学的技术方法体系，并应用到多味中药或者中药方剂中研究，李川16从成药性特性drug-like角度鉴定了口服三七提取物后的药代标记物，王广基17基于曲线下面积（AUC0-）并自定义权重系数，对三七总皂苷进行多效应成分整合药代动力学研究。中药药代动力学研究促进了中药现代化发展
7、，有些学者也开始尝试进行中药PK-PD模型的研究，但是，到目前为止，具有里程碑意义的研究范例尚比较缺乏。为此，本课题组在不同层次上积极探索体内过程与活性评价相结合中药现代研究模式。在体外研究时，建立了“肠吸收-活性评价”联用模型，该模型具有稳定性强、重复性好和灵敏度高等优点，同时能排除未被吸收成分对药理活性的干扰18，并通过“肠吸收-血管活性”对不同厂家、不同批次的元胡止痛片含药肠吸收液进行舒张血管活性评价，基于灰色关联分析方法，构建了多成分组合与血管活性之间关联的数学模式，进行了“组效关系”解析，进而辨识出具有舒张血管活性的关键成分19，提高了中药质量评价水平20-21。在网络药理学研究方面，提出了基于体内ADME过程和网络药理学的中药现代研究思路22，并通过“化学指纹-代谢指纹-网络药理学”三维研究模式，系统地揭示元胡止痛片的药效物质基础及其作用机制20-24。