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1、功能失调性子宫出血临床诊疗指南一、前言正常月经的周期为 2435 天，经期持续27 天，平均失血量为2060ml。凡不符合上述标准的均属特别子宫出血abnormal uterine bleeding，AUB。AUB 涵盖的范围较大，既包括器质性也包括功能失调性子宫出血dysfunctional uterine bleeding，DUB1。功能失调性子宫出血有多种月经紊乱形式，且其内分泌机制不同，目前临床处理方法多样，略显繁杂。因而就这一妇科常见病提出标准化诊治原则是格外必要的。二、定义及分类功能失调性子宫出血以下简称“功血”是由于生殖内分泌轴功能紊乱造成的特别子宫出 血2-4。分为无排卵型和有
2、排卵型两大类。 1，无排卵型功血：青春期及绝经过渡期常见。因下丘脑垂体卵巢轴发育不完善、或卵 巢功能下降导致无周期性排卵，临床表现为出血失去规律性周期性，间隔时长时短，出血量不能估量，一般出血时间长，不易自止。出血频繁或出血多者可引起严峻贫血甚至休 克。2，有排卵型功血4：有周期性排卵，因此临床上仍有可识别的月经周期。1月经过多：指月经周期规章、经期正常，但经量增多80ml。常因子宫内膜纤溶酶活性过高或前列腺素血管舒缩因子分泌比例失调所致5。2 月经周期间出血：又分为：黄体功能特别：分黄体萎缩不全及黄体功能不全两类。前者由于黄体萎缩过程延长引起 子宫内膜不规章脱落，临床表现为经期延长，常在点滴
3、出血前方有正式月经来潮，以后又常 淋漓数日方净；后者黄体孕酮分泌缺乏，黄体期缩短，临床表现为周期缩短，经量可稍增多。黄体功能特别者常合并不孕或者流产。围排卵期出血：缘由不明，可能与排卵前后激素水平波动有关。出血期7天，血停数天后又出血，量少，多数持续 13 天，时有时无。关于功血流行病学统计，目前国内尚无大规模资料，国外资料则集中在月经过多方面。世界卫生组织WHO资料显示，在育龄期女性中19%有月经过多6。由于相关资料尚不多，建议加强临床观看，并进展相应的流行病学争论。三、诊断一诊断依据功血的诊断须依据病史、体格检查和一些关心检查综合得出。1. 病史包括患者的年龄、月经史、婚育史、避孕措施、是
4、否存在引起月经失调的内分泌疾病或凝血功能障碍性疾病病史，以及近期有无服用干扰排卵的药物或抗凝药物等，还应包括已作过的检查和治疗状况。认真询问患者的月经状况，了解不正常月经的出血类型，是鉴别功血与其他特别子宫出血的最主要依据。2. 体格检查检查有无贫血、甲减、甲亢、多囊卵巢综合征及出血性疾病的阳性体征。妇科检查应排解阴道、宫颈及子宫病变；留意出血来自宫颈糜烂面局部还是来自宫颈管内。3. 关心检查依据病史及临床表现常可作出功血的初步诊断。关心检查的目的是鉴别诊断和确定病情严峻程度及是否已有合并症。(1) 全血细胞计数：确定有无贫血及血小板削减。(2) 凝血功能检查：凝血酶原时间、局部促凝血酶原激酶
5、时间、血小板计数、出凝血时间等，排解凝血功能障碍性疾病。(3) 尿妊娠试验或血HCG 检测：除外妊娠。(4) 盆腔超声：了解子宫内膜厚度及回声，以明确有无宫腔占位病变及其他生殖道器质性病变等。(5) 根底体温测定BBT：不仅有助于推断有无排卵，还可提示黄体功能不全体温上升天数11 天、黄体萎缩不全高相期体温下降缓慢伴经前出血。当根底体温双相，经间期消灭不规章出血时，可了解出血是在期、排卵期或黄体期。(6) 血激素检查：适时测定孕酮水平可确定有无排卵及黄体功能，测定甲状腺素可快速排解甲状腺功能特别，测定催乳素及其他内分泌激素水平以利于鉴别诊断。(7) 诊断性刮宫或宫腔镜下刮宫：特别子宫出血病程超
6、过半年、或超声子宫内膜厚度12mm， 或年龄40 岁者，首次就诊可考虑承受诊断性刮宫或宫腔镜后刮宫，以了解子宫内膜状况。二诊断流程功血的诊断应依据以下步骤进展，详见下页流程图： 1确定特别子宫出血的模式：周期、经期、经量都特别为不规章出血。经间期出血是指两次正常月经之间有点滴出血，可分为期出血、围排卵期出血、黄体期出血。 2除外器质性疾病：这是诊断功血的关键。功血应当与全部引起特别子宫出血的器质性疾病，包括生殖道、非生殖道、全身性疾病以及医源性出血相鉴别。少数状况下功血也可与无病症的子宫肌瘤并存。3鉴别有无排卵及无排卵的病因7：有排卵型功血与无排卵型功血的病理、生理变化及处理原则都有很大的不同
7、。依据BBT、出血前59d 测定孕酮水平或适时取内膜进展病理检查即可鉴别。四、治疗第一局部 无排卵型功血的治疗一止血1.性激素（1） 孕激素也称“子宫内膜脱落法”或“药物刮宫”，停药后短期即有撤退性出血， 适用于血色素80g/L、生命体征稳定的患者。用法如下： 黄体酮：2040mg,肌肉注射，每日 1 次，5 天左右。 地屈孕酮达芙通：10mg，每日 2 次，10 天。 口服微粒化孕酮琪宁：每日200mg300mg，10 天 醋酸甲羟孕酮MPA：每日 610mg，10 天（2） 雌激素也称“子宫内膜修复法”，适用于出血时间长、量多致血色素80g/L 的青春期患者。用法如下：苯甲酸雌二醇：初剂量
8、34mg/日，分 2-3 次肌注。假设出血明显削减，则维持；假设出血量未见削减，则加量。也可从 6-8 mg/日开头。出血停顿 3 天后开头减量，通常每三天以1/3递减。每日最大量一般不超过 12mg。结合雌激素针剂25mg，静脉注射，可46 小时重复一次，一般用药23 次，次日应赐予口服结合雌激素倍美力3.75-7.5mg/日，并按每三天减量 1/3 渐渐减量。亦可在 24 48 小时内开头服用口服避孕药8。结合雌激素片剂1.25mg/次，或戊酸雌二醇补佳乐2mg/次，口服，46 小时 1 次， 血止 3 日后按每 3 日减量 1/39。全部雌激素疗法在血色素增加至 90g/L 以上后均必需
9、加用孕激素撤退。（3） 复方短效口服避孕药 适用于长期而严峻的无排卵出血10。目前使用的是第三代短效口服避孕药，如妈富隆、敏定偶或达英-35，用法为每次 12 片，每 8-12 小时一次， 血止 3 天后渐渐减量至 1 天 1 片，维持至 21 天周期完毕。（4） 孕激素内膜萎缩法 高效合成孕激素可使内膜萎缩，从而到达止血目的，此法不适用于青春期患者。炔诺酮即妇康片 0.625mg/片治疗出血量较多的功血时，首剂量 5mg, 每8 小时一次，血止 23 日后每隔 3 日递减 1/3 量，直至维持量每日 2.55.0mg. 持续用至血止后 21 日停药, 停药后 37 天发生撤药性出血。也可用左
10、诀诺孕酮 1.52.25mg/d， 血止后按同样原则减量。2.刮宫术刮宫可快速止血，并具有诊断价值，可了解内膜病理，除外恶性病变。对于绝经过渡期及病 程长的育龄期患者应首先考虑使用刮宫术，对未婚无性生活史青少年除非要除外内膜病变， 不轻易作刮宫术，仅适于大量出血且药物治疗无效需马上止血或检查子宫内膜组织学者。对 于 B 超提示宫腔内特别者可在宫腔镜下刮宫，以提高诊断率。3 关心治疗(1) 一般止血药：氨甲环酸(妥塞敏) 1g，2-3 次/日，或止血敏、维生素K 等。(2) 丙酸睾酮：具有对抗雌激素作用，削减盆腔充血和增加子宫血张力，可以削减子宫出血量，起帮助止血作用。(3) 矫正凝血功能：出血
11、严峻时可补充凝血因子，如纤维蛋白原、血小板、颖冻干血浆或颖血。(4) 矫正贫血：对中重度贫血患者在上述治疗的同时赐予铁剂和叶酸治疗，必要时输血。(5) 抗炎治疗：出血时间长，贫血严峻，抵抗力差，或有合并感染的临床征象时应准时应用抗菌素。二调整周期：承受上述方法到达止血目的后，因病因并未去除，停药后多数复发，需随后实行措施把握周期，防止功血再次发生。1，孕激素：可于撤退性出血第 15 天起，使用地屈孕酮10mg20mg/天10 天，或微粒化孕酮 200mg300mg/天10 天，或甲羟孕酮4mg12mg/天，每日分23 次，连用1014 天。酌情应用 36 个周期。2，口服避孕药：可很好把握周期
12、，尤其适用于有避孕需求的患者。一般在止血用药撤退性 出血后，周期性使用口服避孕药 3 个周期，病情反复者酌情延至 6 个周期。应用口服避孕药的潜在风险应予留意，有血栓性疾病、心脑血管疾病高危因素及40 岁以上吸烟的女性不宜应用。 3，雌、孕激素序贯法：如孕激素治疗后不消灭撤退性出血，考虑是否内源性雌激素水平不 足，可用雌、孕激素序贯法。绝经过渡期患者伴有绝经病症且单纯孕激素定期撤退不能缓解 者，按绝经过渡期和绝经后激素治疗临床应用指南处理11。 4，左炔诺孕酮宫内缓释系统LNG-IUS：可有效治疗功血。原理为在宫腔内局部释放左炔诺孕酮，抑制内膜生长5,7详见附件 4。三手术治疗对于药物治疗疗效
13、不佳或不宜用药、无生育要求的患者，尤其是不易随访的年龄较大者、及病理为癌前期病变或癌变者，应考虑手术治疗。1，子宫内膜去除术适用于激素或药物治疗无效或复发者，尤其适用于无生育要求的有排卵型月经过多患者，并可同时剔除黏膜下子宫肌瘤。详见附件2。2，全子宫切除术其次局部有排卵型功血的治疗一月经过多的治疗1药物治疗(1) 止血药：氨甲环酸(妥塞敏) 1g，2-3 次/日，可削减经量54%。经血量200ml 者，应用后 92%经血量80ml。无栓塞增加报道。不良反响：轻度恶心、头晕、头痛等5,7。也可应用止血敏、维生素K 等。(2) LNG-IUS：宫腔释放左诀诺孕酮 20g/d，有效期 5 年。经量
14、削减，20%-30%闭经。副作用少，最初 6 个月可能突破出血。(3) 孕激素内膜萎缩法：详见无排卵型功血治疗。 2手术治疗：子宫内膜去除术12、子宫切除或子宫动脉栓塞术。二月经周期间出血intermenstrual bleeding治疗建议先对患者进展 12 个周期的观看，测定根底体温，明确出血类型，排解器质性病变， 再进展干预。1. 围排卵期出血：对症止血。2. 经前出血：出血前补充孕激素或 hCG，早期应用氯米酚促排卵以改善发育及黄体功能。3. 月经期长：周期第57 天小剂量雌激素助修复，或氯米酚促正常发育，或前周期黄体期用孕激素促内膜脱落。 4，口服避孕药：尤其适用于有避孕需求的患者。
15、一般周期性使用口服避孕药3 个周期，病情反复者酌情延至 6 个周期。应用口服避孕药的潜在风险应予留意，有血栓性疾病、心脑血管疾病高危因素及 40 岁以上吸烟的女性不宜应用。附件 1特别子宫出血的器质性病因特别子宫出血abnormal uterine bleeding, AUB是指月经周期、持续时间以及出血量的转变。是女性生殖器官疾病最常见的一种病症，引起特别子宫出血的常见器质性缘由如下：一、全身系统性疾病: 影响下丘脑-垂体-卵巢轴HPOA和/或子宫内膜的凝血功能1. 血液病影响凝血功能，如白血病、再生障碍性贫血、血小板削减性紫癜等2. 肝、肾功能障碍：凝血机制障碍：3. 内分泌疾病：如甲状腺
16、、肾上腺功能特别等导致排卵障碍4. 自身免疫性疾病二、生殖道疾病/功能紊乱1. 妊娠相关疾病：(1) 异位妊娠(2) 先兆流产、稽留流产或不全流产(3) 胎盘部位子宫复旧不全(4) 滋养细胞疾病2. 肿瘤:(1) 子宫平滑肌瘤、子宫肌腺症、子宫内膜异位症(2) 子宫内膜癌(3) 宫颈癌(4) 卵巢性索间质肿瘤3. 子宫内膜良性疾病：(1) 子宫内膜息肉(2) 感染：一般性感染、性传播疾病、结核(3) 子宫内膜增生：单纯增生、简洁增生、不典型增生4. 生殖道先天发育特别：如阴道斜膈5. 外伤： 意外损伤或异物三、医源性：性激素及避孕药、宫内节育器、宫颈治疗或锥切术后附件 2子宫内膜去除术子宫内膜
17、去除术可通过各种方法直接破坏子宫大局部或全部内膜和浅肌层，使月经削减甚至闭经，到达治疗功血的目的。适用于药物治疗无效、不愿或不适合子宫切除术的患者。(一) 适应证：1. 有排卵型月经过多；2. 药物治疗无效、或不能耐受药物治疗、或有药物应用禁忌的严峻子宫出血；3. 不愿行子宫切除术；4. 子宫孕 12 周，宫腔14cm5. 必要条件：1) 无生育要求；2) 已除外内膜恶性病变和子宫不典型增生及简洁性增生。二手术方法1 ， 在 宫 腔 镜 直 视 下 ， 使 用 外 科 电 切 设 备 切 除 子 宫 内 膜transcervical resection of endometrium，TCRE，
18、或使用加热的滚球破坏内膜 roller - ball endometrial ablation ， REA ， 或 承受激 光破坏 子宫 内膜endometrial laser ablation, ELA。不同文献报道，仅3-13%患者行该项手术后未能到达削减月经量的目的，23-60%的患者术后闭经；随访1-5 年，有 6-20%的患者再次手术。 2，非宫腔镜下子宫内膜切除术，包括热球、微波、双向射频子宫内膜切除术、水热切除术 和子宫内膜冷冻法等，无需直视即可进展手术，操作更安全、简洁、快捷，并发症也大大降低，尤其对合并严峻内科疾患、不能耐受子宫切除手术及上述宫腔镜直视下内膜切除技术的 病人有
19、明显的优势。目前除了对ThermaChoice 争论较深入外,其它方法尚需大样本、长时间的随访争论，以期对各项技术的安全性和有效性进展较为全面、系统的比较和评价，对重 复治疗的时间间隔、参数设置和疗效等因素也需要进一步争论。目前资料显示，子宫内膜去除术治疗功血是有效的。两种手术方式适应证、手术疗效、满足度相像，而一代的内膜去除术具有简洁、易行、并发症少的优点，因此相对而言是更好的选择。附件 3子宫内膜增生的内分泌治疗 一、定义、分类及癌变率13子宫内膜增生是指发生在子宫内膜的一组增生性病变。其组织病理特征为：腺上皮细胞和或腺体构造有不同程度转变，但无间质浸润。以病变中有无腺上皮细胞的异型性，作
20、为分类的根底。凡无细胞异型性，则命名为单纯增生或复合增生；单纯增生为腺体和间质同时 增生，复合增生仅腺体增生。凡组织学上具有细胞异型性的增生命名为不典型增生，按腺体 构造和细胞变化的程度不同，又将不典型增生分为轻、中、重三度。这些不同类型的增生中， 子宫内膜不典型增生属激素依靠型子宫内膜癌的癌前病变。病变的产生与长期无对抗雌激素 过度刺激亲热相关。子宫内膜增生组织形态学的诊断重复性较差，不仅不同病理学家报告差异很大，甚至同一个人在不同时间阅片，其结果也会有出入。因此强调病理的复核审定。单纯增生癌变率 1%，复合增生癌变率 3%，不典型增生癌变率 23%。二、子宫内膜增生的内分泌治疗1、子宫内膜
21、单纯增生：一般选择周期性孕激素治疗。常用醋酸甲羟孕酮 MPA，每日6-10mg 口服，每月周期性使用 1014 日。亦可应用促排卵药物。2、 子宫内膜复合增生：一般选用孕激素持续性治疗，常用醋酸甲羟孕酮MPA，10mg， tid 口服，以 3 个月为 1 个疗程。3、子宫内膜不典型增生：子宫内膜不典型增生进展内分泌治疗的目的是为了保存生育机能， 仅适用于年轻而又迫切要求生育者，或不适于手术者。孕激素治疗：用药方法及用药剂量依据不典型增生的程度而有区分。轻度不典型增生治疗可 参考复合增生的治疗。中、重度不典型增生者应连续用药。各作者报道的激素用量不全都。以醋酸甲羟孕酮MPA为例，量小者每日仅10
22、-30mg，量大者每日200mg400mg800mg，多 数每日应用 250mg500mg。也可使用醋甲地孕酮每天40mg160mg 口服，或18 甲基炔酮每天1mg3mg，或己酸孕酮 250mg 肌注，每37 天注射 1 次。以上诸药，均以3 个月为 1 个疗程， 每疗程完毕后经刮宫作病理检查。依据结果，或停顿治疗，或对药物剂量酌情增减。而对于 药物治疗后病变无好转或反加重的顽固性病例及停药后复发者，应警觉癌变的可能，宜改行 手术治疗。 l左诀诺孕酮宫内释放系统：可以直接将左诀诺孕酮LNG释放到子宫内膜局部，无论是每日释放 14 g 还是 20gLNG，都可以有效抑制非典型增生或没有非典型性
23、的增生的子宫内膜。主要适用于逆转后的维持治疗。 l三、手术治疗40 岁以上、完成生育功能的妇女子宫内膜不典型增生建议全子宫切除。附件 4避孕药具在功血治疗中的应用【复方口服避孕药在功血中的治疗】目 前 最 普 遍 应 用 于 功 血 的 口 服 避 孕 药 为 含 雌 、 孕 激 素 的 复 方 制 剂(combined oral contraceptives，COC)，雌激素为炔雌醇，孕激素成份及剂量各不一样。WHO 对于低剂量COC 中炔雌醇的剂量定义为35g。一、WHO 关于低剂量复方口服避孕药的使用分级141 WHO I 级使用这种避孕方法没有任何限制(1) 年龄：自月经初潮至 40
24、岁(2) 肥胖体重指数 30 kg/m2(3) 35 岁的吸烟者(4) 重度非偏头痛性头痛，35 岁无局灶性神经病症的偏头痛(5) 妇产科状况正在哺乳 (产后6 个月)；乳腺疾病未诊断出的肿块；妊娠相关的黄疸史；宫颈癌或宫颈癌前病变(6) 心血管状况浅表性增殖性血栓静脉炎；无并发症的瓣膜性心脏病；家族深部静脉栓塞史及肺栓塞史一级亲属Deep Venous Thrombosis(DVT)/Pulmonary Embolism (PE)(7) 慢性病/ 其它状况(8) 地中海盆血；镰状细胞贫血；胰岛素依靠性和非胰岛素依靠性糖尿病无并发症的； 外科治疗后或无病症的胆囊疾病(9) 大手术不制动3 WH
25、O III 级使用该方法理论上或事实上的危急一般超过其优点(1) 年龄35 岁吸烟者15 支/day(2) 妇产科状况正在授乳产后 6 周至 6 个月；产后21 天未授乳；乳腺癌史；不能解释的阴道出血(3) 心血管状况高血压史；目前血压未明；轻度高血压血压35 岁的偏头痛(3) 妇产科状况或可疑妊娠；正在授乳产后6 周；乳腺癌 现患(4) 心血管状况中度或严峻高血压血压160 / 100；现患或有血栓栓塞疾患DVT/PE或卒中病史； 现患或有局部缺血性心脏病史；合并肺动脉高压，心房纤微性抖动风险，亚急性型菌性心内 膜炎史的瓣膜性心脏病；高血压伴有血管疾病(5) 慢性病/ 其它状况糖尿病伴有某些
26、血管并发症眼底、肾、神经病变等和/ 或病程超过 20 年；活动性肝炎或严峻肝硬化；肝脏肿瘤良性或恶性；(6) 大手术长时间制动(7) 已 知 血 栓 形 成 的 基 因 突 变 ： 如Factor V Leiden; Prothrombin mutation; Protein S, Protein C, and Anti thrombin deficiencies二、留意事项全部的COC 在服用前几个月，都可能发生点滴性出血或突破性出血，主要缘由为雌激素缺乏以维持子宫内膜的完整性，在用药 3 个月适应期后评估更有意义，但用药前须除外子宫粘膜下肌瘤、恶性肿瘤或妊娠的可能性。假设持续出血，或在原来
27、规章出血周期后发生特别出血， 则可能是非激素缘由导致。对于服药期间发生的突破性出血，假设量很少可以不处理。如在月经前半期出血，可每晚增服EE0.0050.015mg，或补佳乐 1 mg/d 或倍美力0.30.625mg/d。假设在月经后半期出血，出血量如月经量，即可停药，待出血第5 天开头下一周期服药。三、口服避孕药的安全性1 对心血管系统及凝血机制的安全性目前 COC 中炔雌醇剂量降低，孕激素对脂代谢和糖代谢影响很小，不增加心血管疾病的发生率。COC 导致栓塞确实定危急(AR)是 4.1/万妇女年比照为 2.3/万妇女年，妊娠妇女为 5.9/ 万妇女年，一代COC 导致栓塞AR 为 3/万妇
28、女年。2 致癌的影响WHO 对 COC 长期服用安全性的报道证明，COC 降低子宫内膜癌、卵巢癌的发生，对是否增加宫颈癌尚有争议，总体乳腺癌不增加。3 对胎儿致畸和对哺乳的影响国内外的报道均认为短效甾体避孕药不增加胎儿先天缺陷的发病率，对服药期怀孕的妇女， 如短期服用低剂量COC 者不需因服用COC 而做人流。哺乳期用 COC 削减乳剂分泌量，降低哺乳时间，影响婴儿生长。【释放孕激素的宫内节育器在功血中的应用】左炔诺孕酮-宫内释放系统levonorgestrel intrauterine system, LNG-IUS, Mirena，曼月乐为一种型的宫内激素避孕系统，放入宫腔后，LNG 以每
29、天 20g 的剂量释放入宫腔内。一、适应证1 月经过多；2 无排卵型功能性子宫出血，短期无生育要求。二、禁忌证或疑心妊娠，现患有PID 或 PID 复发，下生殖道感染，产后子宫内膜炎，过去 3 个月有感染性流产，急性宫颈炎，宫颈非典型性增生，子宫或宫颈恶性病变，先天性或获得性子宫特别，增加感染易感性的疾病，急性肝脏疾病或肝肿瘤，对该系统组成成分过敏放置前检 查。三、随访1 B 超定期随访2 期外随访的指征： 脱落，月经转为正常，严峻腹痛，特别阴道出血，特别阴道分泌物。强调回放置的医院，最好是同一位医生。四、放置LNG-IUS 环后的留意事项在放置 LNG-IUS 后前几个月中不规章出血/点滴出血很常见，所以推举在放置以前应除外内膜病理状况。对于合并子宫粘膜下肌瘤引起的月经过多，可能疗效欠佳。全部使用LNG-IUS 的妇女都会经受不同的月经出血类型的转变，如频发出血、经期延长或经量多，点滴出血、月经过少及闭经。应承受专家询问，一般不需要特别处理。对于出血要求治疗的患者，WHO 建议，可使用COC 或炔雌醇 50g/d。除非有严峻不良反响，一般不建议取环。