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1、第二章药物效应动力学 Pharmacodynamics1.药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。等。2.药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。效价强度、治疗指数。3.药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。抗药、受体类型及调节。药物效应动力学 药物效应动力学(Pharm
2、acodynamics)研究药物对机体的作用。在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的作用和作用机制,对指导临床合理选用药物、合理解释并尽可能减少药物毒副作用提供基础理论依据。第一节第一节 药理作用的基本规律药理作用的基本规律一、药理作用(action)是指药物导致效应的初始反应，是前因。药物的效效应应(effect)是指药物引起机体生理、生化功能或形态的变化，是结果。靶点结合药物药物机体生理、机体生理、生化功能或生化功能或形态的变化形态的变化药理效应的基本类型药理效应的基本类型 机体功能的改变：机体功能的改变：减弱减弱 抑制抑制(inhibition)(inhibition)兴奋兴奋(
3、excitation)增强增强 药物通过适度调节机体病理生理功能状药物通过适度调节机体病理生理功能状态为正常生理功能状态而发挥治疗作用态为正常生理功能状态而发挥治疗作用 对机体功能低下者用兴奋药；对功能亢对机体功能低下者用兴奋药；对功能亢进者用抑制药，使机体功能在药物效应的影进者用抑制药，使机体功能在药物效应的影响下达到新的动态平衡。响下达到新的动态平衡。二、药理作用的方式二、药理作用的方式药理效应选择性药理效应选择性(selectivity)是指药物引起机体是指药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。产生效应的范围的专一或广泛程度。药理效应的选择性受较多因素的影响，如在药物的剂量改变时可
4、明显影响其效应范围。通常情况下,药物选择性是产生药物副作用(sideeffect)的基础。直接效应与间接效应直接效应与间接效应直接效应是指药物对它所接触的器官、细胞产生的作用；间接效应是指通过机体反射机制或生理性调节间接产生的效应。局部作用和吸收作用局部作用和吸收作用 血液循环血液循环 治疗作用与不良反应治疗作用与不良反应治疗作用治疗作用(therapeuticeffect)是指符合用药是指符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用。目的、有利于防治疾病的药物作用。不良反应不良反应(adversedrugreaction，ADR)是指是指那些不符合用药目的，并引起病人其他病痛那些不符合用药目的，并
5、引起病人其他病痛或危害的反应。或危害的反应。治疗作用与不良反应是由药物生物活性、作治疗作用与不良反应是由药物生物活性、作用机制决定而且必定存在的两重性作用。用机制决定而且必定存在的两重性作用。治疗作用分为：治疗作用分为：对因治疗和对症治疗对因治疗和对症治疗对因治疗对因治疗(etiological treatment)是指消除是指消除原发致病因子的治疗。原发致病因子的治疗。对症治疗对症治疗(symptomatic treatment)是指改善是指改善疾病症状的治疗。疾病症状的治疗。临床用药时应遵循临床用药时应遵循“急则治其标，缓则治其急则治其标，缓则治其本，标本兼治本，标本兼治”的原则的原则 替
6、代疗法替代疗法(substitution therapy)不良反应主要表现有：不良反应主要表现有：(一一)副作用副作用(side effect)治疗剂量、治疗目的治疗剂量、治疗目的 (二二)毒性反应毒性反应(toxic reaction)剂量过大剂量过大 (三三)变态反应变态反应(allergic reaction)免疫反应免疫反应、与效应与剂量无关、与效应与剂量无关不良反应主要表现不良反应主要表现 (四四)继发反应继发反应(secondary reaction)治疗作用引起的不良后果治疗作用引起的不良后果 (五五)后遗效应后遗效应(after effect)残存的药理效应残存的药理效应 (六
7、六)特异质反应特异质反应(idiosyncrasy)(七七)耐受性耐受性(tolerance)(八八)依赖性依赖性(dependence)精神依赖、躯体依赖精神依赖、躯体依赖药物作用机制药物作用机制药物作用机制(mechanismofaction)研究药物作用起始到效应产生的过程研究药物作用起始到效应产生的过程 药物与机体细胞结合的部位称为药物作用药物与机体细胞结合的部位称为药物作用的的靶点（靶点（target）。）。可作用在器官、组织、细胞和分子水平，可作用在器官、组织、细胞和分子水平，包括包括受体受体、酶、离子通道、核酸、载体、免、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等。疫系统、基因等
8、。药物作用机制(一一)理化反应理化反应(二二)参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢(三三)影响生理物质转运影响生理物质转运(四四)对酶的影响对酶的影响(五五)作用于细胞膜的离子通道作用于细胞膜的离子通道(六六)影响核酸代谢影响核酸代谢(七七)非特异性作用非特异性作用(八八)基因治疗与基因工程药物基因治疗与基因工程药物(九九)作用于受体作用于受体（药物作用的主要靶点）（药物作用的主要靶点）药物与受体一、受体研究的实验、假说与发展一、受体研究的实验、假说与发展 1908年，年，Ehrlich进一步提出进一步提出受体受体(receptor)概概念，提出药物：念，提出药物：必须与受体进行可逆性和非可逆
9、性结合才可必须与受体进行可逆性和非可逆性结合才可产生作用；产生作用；受体应具有两个基本特点：特异性受体应具有两个基本特点：特异性识别与之识别与之相结合相结合的的配体配体(ligand)或或药物药物的能力；药物的能力；药物-受体复合物可引起受体复合物可引起生物效应生物效应。二、受体的性质和特性受体受体是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。受体和配体有受体和配体有高度亲和力高度亲和力(affinity)和和高灵敏性高灵敏性(high sensitivity)，可，可识别识别和高度特异性和高度特异性(specificity)与特定的配体或药物等第一信使与特定的配
10、体或药物等第一信使结合结合成复合物，触发特定的第二信使等成复合物，触发特定的第二信使等信息放大系统信息放大系统，产生特定的生理反应或药理效应。产生特定的生理反应或药理效应。受体与配体、药物的结合具有受体与配体、药物的结合具有饱和性饱和性(saturability)竞争性竞争性(competitive)，可逆性可逆性(reversibility)，可被其他配体或药物竞争性置换；可被其他配体或药物竞争性置换；三、药物与受体相互作用的学说 (一一)占领学说(occupationtheory)受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。药
11、物与受体结合时产生效应的能力称为内在活性(intrinsicactivity)。药物与受体结合需要有亲和力亲和力，而激动受体产生效应则需要有内在活性内在活性。五、作用于受体的药物分类(一一)激动药激动药(agonist)(二二)拮抗药拮抗药(antagonist)激动药激动药(agonist)激动药激动药(agonist)亲和力、内在活性亲和力、内在活性 完全激动药、部分激动药完全激动药、部分激动药拮抗药拮抗药(antagonists)亲和力、无内在活性拮抗亲和力、无内在活性拮抗药竞争性拮抗药药竞争性拮抗药、非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药受体、递质和信使学说的发展占领学说占领学说(occupat
12、ion theory)速率学说速率学说(rate theory)二态模型和三态模型学说二态模型和三态模型学说(two or three model theory)1948年年Ahlquist提出的肾上腺素受体可分为提出的肾上腺素受体可分为和和两种两种类型的假设。类型的假设。1955年选择性的年选择性的受体拮抗药的发现证实了此假设。受体拮抗药的发现证实了此假设。1972年年Sutherland发现环磷酸腺苷发现环磷酸腺苷(cAMP)，通过阐明通过阐明受体与受体与cAMP间的关系即药物间的关系即药物-受体复合物由第二受体复合物由第二信使介导产生效应，从而创立了第二信使学说。信使介导产生效应，从而创
13、立了第二信使学说。受体理论逐渐完善。受体理论逐渐完善。量效关系 量量效效关关系系(dose effect relationship)是是指指药药物物的的药药理理效效应应与与其其剂剂量量或或血血药药浓浓度度呈呈一一定定关关系系，它它是是药药理理学学的的一一个个核核心心概概念念。以以药药理理效效应应的的强强度度为为纵纵坐坐标标、药药物物剂剂量量或或血血药药浓浓度度为为横横坐坐标标绘绘图图，所所得得的的量量效效曲曲线线(dose effect curve)如下如下。直方双曲线图直方双曲线图对称的对称的S S型曲线图型曲线图量反应量效曲线的分析量反应量效曲线的分析 阈浓度阈浓度(阈剂量阈剂量,最小有效
14、浓度最小有效浓度)是指能引起是指能引起效应的最小药量或最小药物浓度效应的最小药量或最小药物浓度。effect(%of maximal responses)100500logCEC50斜率斜率(slope)阈浓度阈浓度最大效应最大效应个体差异个体差异(individual variability)生物的个体差异现象普遍存在，药理效应也是如此生物的个体差异现象普遍存在，药理效应也是如此，如给予同等药量，不同个体间的效应强弱存在明，如给予同等药量，不同个体间的效应强弱存在明显差异；达到相同效应所需的药量在不同个体间也显差异；达到相同效应所需的药量在不同个体间也存在明显差别。存在明显差别。Effect
15、(%of maximal responses)100500LogC平均值平均值 (average value)(average value)标准差标准差(standard deviation)(standard deviation)剂量概念剂量概念剂量概念剂量剂量最最小小中中毒毒量量最最小小致致死死量量最最小小有有效效量量无效量无效量常用治疗量常用治疗量中毒量中毒量致死量致死量极极量量效能和效价效能和效价效能效能(efficacy)药理效应的最大值药理效应的最大值 效价强度效价强度(potency)效应与药量的关系效应与药量的关系 效能和效价强度效能和效价强度二者分别反映药物的不二者分别反映药
16、物的不同性质，都用于评价药物的作用的强弱。同性质，都用于评价药物的作用的强弱。质反应质反应 质反应质反应(quantalresponse)是指效应用全或是指效应用全或无无(allornone)的方式表现的反应。的方式表现的反应。质反应量效曲线的分析如下：质反应量效曲线的分析如下：半数有效量半数有效量(50%effectivedose，ED50)在在量反应是指能引起量反应是指能引起50%最大反应强度的药最大反应强度的药量；在质反应是指引起量；在质反应是指引起50%实验对象出现实验对象出现有效（或阳性）反应的药量。有效（或阳性）反应的药量。半数致死量半数致死量(50%lethaldose，LD50)反映反映药物的急性毒性大小药物的急性毒性大小.治疗指数安全范围治疗指数安全范围 LD50ED50为为治疗指数治疗指数(therapeuticindex，TI)，用以表示药物的安全性。用以表示药物的安全性。LD5ED95的值或LD5ED95之间的距离表示药物的安全性，称为安全范围(marginofsafety)。