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1、 第六章第六章 细胞因子(Cytokine)海南医学院免疫学教研室 2010年10月251395410221198019891990199920002006 1980年迄今有关细胞因子发表文章数量统计年迄今有关细胞因子发表文章数量统计数据来源：中国期刊全文数据库主要内容1 细胞因子的概述2 细胞因子的分类3 细胞因子的受体4 细胞因子的生物学活性5 与细胞因子及其受体相关的生物制品n掌握：掌握：细胞因子的概念、种类和共同特征细胞因子的概念、种类和共同特征n了解：细胞因子的生物学作用了解：细胞因子的生物学作用 教学要求细胞因子细胞因子:由多种刺激因素刺激细胞所由多种刺激因素刺激细胞所产生的小分子
2、量可溶性蛋白质，具有调产生的小分子量可溶性蛋白质，具有调节免疫应答，促进造血，刺激细胞活化、节免疫应答，促进造血，刺激细胞活化、增殖和分化等功能。增殖和分化等功能。第一节第一节 细胞因子的共同特定细胞因子的共同特定1 按产生按产生CK的细胞类型分类的细胞类型分类（1）淋巴因子（）淋巴因子（lymphokine）:IL-26，914，IFN-，TNF-（2）单核因子（单核因子（monokine）:IL-1，6，8，TNF-（3）其他细胞产生的其他细胞产生的CK：EPO，CSF（一）细胞因子的命名 2.按按CK的结构与功能分类的结构与功能分类.白细胞介素白细胞介素（interleukin,IL）干
3、扰素干扰素（interferon,IFN）肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）集落刺激因子集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）生长因子生长因子（growth factor,GF）趋化因子（趋化因子（chemokine）(二二)细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点 1.产生与分泌特点产生与分泌特点:*多细胞来源多细胞来源 *主要由激活的细胞产生主要由激活的细胞产生 *瞬时性：分泌是短暂的自限过程瞬时性：分泌是短暂的自限过程*通过与相应通过与相应CKCK受体结合发挥效应，微量高效。受体结合发挥效应，微量高效。*作用方
4、式：旁分泌、自分泌、内分泌。作用方式：旁分泌、自分泌、内分泌。*生物学效应的复杂性：生物学效应的复杂性：*多效性：多效性：一种一种CKCK多种靶细胞多种靶细胞多种生物学作用多种生物学作用*重叠性：重叠性：不同不同CKCK同一靶细胞同一靶细胞相同或相似效应相同或相似效应*拮抗性：拮抗性：一种一种CK-CK-抑制抑制-另一种另一种CKCK的某种生物学效应的某种生物学效应*协同性：协同性：一种一种CK-CK-增强增强-另一种另一种CKCK的某种生物学的某种生物学*网络性网络性:细胞因子间相互诱生细胞因子间相互诱生,生物活性间相互影响。生物活性间相互影响。2.2.生物学作用特点生物学作用特点:自分泌自
5、分泌 autocrine内分泌内分泌 endocrine血液循环血液循环远距离作用远距离作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于毗作用于毗邻细胞邻细胞作用于分泌作用于分泌细胞自身细胞自身细细胞胞因因子子的的作作用用特特点点肥大细胞肥大细胞胸腺细胞胸腺细胞BIL-4 多效性多效性活化、活化、增殖、增殖、分化分化增殖增殖增殖增殖IL-2、IL-4、IL-5 IL-4 +IL-5B细胞IL-4IFN-g g 拮抗性拮抗性 重叠性重叠性协同性协同性均有刺激均有刺激B细胞细胞增殖的功能增殖的功能更有效地诱导更有效地诱导IgE类别转换类别转换IFN-g g 阻断阻断IL-4诱导诱导类别转化类别转化的作用
6、，的作用，IL-4抑抑制制IFN-g g BBB1 1.白细胞介素白细胞介素(Interleukins,Interleukins,ILsILs)：介导白介导白细胞或其他细胞间相互作用的细胞因子（细胞或其他细胞间相互作用的细胞因子（IL-1-IL-1-IL-35IL-35）。）。第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类 1982年Grimm等首先报道外周血单个核细胞（PBMC）中加入IL-2体外培养4-6天，能诱导出一种非特异性的杀伤细胞，这类细胞可以杀伤多种对CTL、NK不敏感的肿瘤细胞。LAK的临床应用 1984年11月Rosenberg研究组经美国食品和药品检验局（Us Food and
7、 Drug Administration,FDA）批准下，首次应用IL-2与LAK协同治疗25例肾细胞癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌等肿瘤患者。治疗后其中11例肿瘤缩小超过50%，1例黑素瘤完全消退。1988年该研究组总结了IL-2与LAK细胞协同治疗222例肿瘤患者，其中16便患者肿瘤转移灶完全消退，26例患者肿瘤消退50%以上。该疗法对转移性肾细胞癌、黑素瘤、结肠癌和非何杰金氏淋巴瘤患者的疗效较显著。有报道乳腺癌、膀胱癌局部应用IL-2进行治疗也获得明显疗效。由于IL-2用量大，在治疗过程中可出现毒副反应，最常见和最严重的毒副作用是出现毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndr
8、ome,CLS），主要表现为全身性水肿和多器官功能失调，可引起胸腹腔积液、肺间质水肿和充血性心力衰竭。引发CLS的机理可能与内皮细胞损伤和产生血管活性物质有关。2.2.干扰素类（干扰素类（InterferonInterferon，IFNsIFNs)：一组具有干扰病毒感染和复制能力的细胞因子。一组具有干扰病毒感染和复制能力的细胞因子。产生细胞产生细胞主要功能主要功能IFN-IFN-成纤维细胞成纤维细胞 抗病毒抗病毒 IFN-活化活化T细胞、细胞、NK细胞细胞 增强细胞免疫增强细胞免疫 淋巴细胞、单核巨噬细胞淋巴细胞、单核巨噬细胞 抗病毒抗病毒 http:/ Necrosis Factor,TNF
9、):Tumor Necrosis Factor,TNF):一类直接导致肿瘤发生出血坏死，并具有免疫调节活一类直接导致肿瘤发生出血坏死，并具有免疫调节活性的蛋白质。性的蛋白质。产生细胞产生细胞主要功能主要功能TNF-单核单核-巨噬细胞巨噬细胞 局部炎症局部炎症 杀伤抑制肿瘤杀伤抑制肿瘤 TNF-T、B淋巴细胞淋巴细胞 降低免疫反应强度降低免疫反应强度TNF抗肿瘤可能机制:1.通过通过TNF受体介导的直接效应受体介导的直接效应2.诱导组织内凝血活性，导致病理性凝血，阻断诱导组织内凝血活性，导致病理性凝血，阻断进入瘤区的血流；进入瘤区的血流；3.诱导肿瘤局部的炎症反应及血管改变；诱导肿瘤局部的炎症反
10、应及血管改变；4.介导多种细胞的杀瘤性效应，如介导多种细胞的杀瘤性效应，如NK细胞。细胞。（四）集落刺激因子四）集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段造血祖细胞增殖、分化，在半固体培养基中形成相应细造血祖细胞增殖、分化，在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子胞集落的细胞因子。粒细胞单核细胞集落粒细胞单核细胞集落（CFUGM）混合集落（混合集落（CFUCFUGEMMGEMM）成熟红系祖细胞的集落形成单位 （CFUE）幼稚红系祖细胞的爆式集落形成单位 （BFUE）一类具有
11、吸引白细胞趋化聚集引起炎症的细胞因子。一类具有吸引白细胞趋化聚集引起炎症的细胞因子。CxCCxC型（型（a a型）型）:IL-8IL-8（中性粒细胞趋化因子）中性粒细胞趋化因子）CCCC型（型（b b型）：型）：MCP-1(MCP-1(巨噬细胞趋化蛋白巨噬细胞趋化蛋白)C C 型（型（g g型）：型）：淋巴细胞趋化蛋白（淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactinlymphotactin)Cx3C(dCx3C(d型）型）:neurotactinneurotactin（对对NKNK，T T，DCDC趋化作用）趋化作用）以上分型是根据半胱氨酸的位置、排列方式和数量以上分型是根据半胱氨酸的位置、排列方
12、式和数量（五）趋化性细胞因子（五）趋化性细胞因子(chemokinechemokine)一类具有刺激细胞生长的细胞因子（六）生长因子（growth factor,GF)TGF-b b （转化生长因子）转化生长因子）EGF （表皮细胞表皮细胞生长因子）生长因子）VEGF （血管内皮细胞生长因子）血管内皮细胞生长因子）FGF （成纤维细胞生长因子）成纤维细胞生长因子）NGF （神经生长因子）神经生长因子）（一）调节免疫应答 IL-1:促进免疫效应细胞进入感染部位并激活 淋巴细胞。TNF-:促进IgG、补体、效应细胞进入感染部位。IL-6:激活淋巴细胞，促进抗体生成。IL-2:激活NK细胞，诱导Th
13、1细胞形成。第三节 细胞因子的生物学活性刺激免疫活性细胞的增殖IL-2/IL-15:刺激T细胞增生IL-4/IL-6:刺激B细胞增生促进免疫活性细胞分化IL-12:促进CD4+T细胞分化成Th1细胞IL-4:促进CD4+T细胞分化成Th2细胞 使B细胞产生IgE类抗体 （二）抗病毒作用 （三）刺激造血 （四）促进创伤修复 （五）诱导凋亡第四节 细胞因子受体一、细胞因子膜结合型受体(mCKR)结合CK，促进或抑制细胞活化。分类：根据结构和信号转导途径I类细胞因子受体类细胞因子受体肿瘤坏死因子受体超家族趋化因子受体家族（CxCR1-4,CCR1-8)免疫球蛋白受体超家族CCR5二、可溶性细胞因子受
14、体（sCKR）：n主要由mCKR胞外区被水解脱落产生。n作用：与mCKR竞争结合对应CK，而阻断CK发 挥作用。n如：sIL-2、sTNF-、sIL-1R等。第五节 细胞因子与临床 纳科思纳科思-注射用重组改构人肿瘤坏死因子注射用重组改构人肿瘤坏死因子（简称（简称rmhTNFrmhTNF）该产品是上海赛达生物药业股份）该产品是上海赛达生物药业股份有限公司与中国人民解放军第四军医大学合作研有限公司与中国人民解放军第四军医大学合作研究开发的新产品，究开发的新产品，20032003年年4 4月获得国家食品与药月获得国家食品与药品监督管理局颁发的国家一类新药证书，品监督管理局颁发的国家一类新药证书，20032003年年8 8月正式上市，是全球第一个上市的全身用药的月正式上市，是全球第一个上市的全身用药的肿瘤坏死因子产品。经国家药品管理局批准的肿瘤坏死因子产品。经国家药品管理局批准的、期余例临床试验证明，用重组人新型肿期余例临床试验证明，用重组人新型肿瘤坏死因子单药治疗肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、瘤坏死因子单药治疗肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、恶性淋巴癌等实体瘤的有效率达恶性淋巴癌等实体瘤的有效率达-，且未见明显的毒副反应。且未见明显的毒副反应。nCR(病灶完全消失)nPR(可测量病灶最大垂直径乘积的总和减少50%)nNR(缩小50%,增大25%)ENd