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1、偏差管理张其骏 杭州默沙东 Apr.2011议程F偏差管理系统F根本原因分析技术2偏差管理系统(1)F什么是偏差?任何可能影响质量的计划之外的事件 unplanned eventsF什么是偏差管理?定义工厂如何应对偏差的体系 F为什么要进行偏差管理?产品质量影响评估CAPA 3制药行业中偏差举例F偏离验证/注册范围 F偏离程序F设备故障 F校正超标F产量超标 F自动控制故障F原材料超标 F成品不合格F水测试超标F环境监控超标F稳定性结果超标 4Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regula
2、tions(FDA,Sep.2006)FCAPA CAPA 是一个众所周知的cGMP 法规概念，它关注对偏差的调查、了解、纠正，并努力预防其再次发生。质量系统模式从以下三方面讨论 CAPA:对某一个问题的补救性措施针对于根本原因的整改措施，以了解偏差的根本原因并可能预防同一问题的再次发生 防止同一潜在问题再次发生的预防性措施 整改及预防措施5采取行动消除引起不符合、偏离或其他意料外事件的的根本原因，以预防其再次发生。ISO 8402指改正错误、不公正或对标准的偏离。Dictionary 一种系统改进的“反应”性工具，以确保问题不再重复。Guidance for Industry Quality
3、 Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(FDA,Sep.2006)纠错纠错(Correction):整改措施整改措施(Corrective Action):整改及预防措施6采取行动消除可能可能引起不符合、偏离或其他意料外事件的根本原因，以预防其发生。ISO 8402 前瞻性前瞻性的行动，有助于确定潜在的 问题及其根本原因，评估可能的结果并 考虑适当的行动。Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(FDA,Se
4、p.2006)预防措施预防措施(Preventive Action):整改及预防措施7F举例 纠错:发现仓库温度超标后调整到可接受水平 整改行动Corrective Action:发现并解决温度超标的根本原因以防止再次发生 预防行动Preventive Action:密切监控并定期回顾仓库温度以及时发现任何不良趋势，并采取措施以预防发生温度超标 整改及预防措施8F如何进行偏差管理?法规/指南 21 CFR (FDA,Effective Date:September 29,1978,Revised as of April 1,2001)EU GMP(European Commission,Jan
5、.26,2007)ICH Q10 药品制造质量体系(Step 3,May 2007)Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(FDA,Sep.2006)中国新版GMP 偏差管理系统(2)9F如何进行偏差管理?基本原则管理层承诺透明和健全的沟通氛围有效的管理体系，明确的职责描述 偏差管理系统(2)10任何任何无法解释的偏差无法解释的偏差（包括理论收率超过主生产批报和内控所规定的（包括理论收率超过主生产批报和内控所规定的最高或最低标准），或者某批成品或其中某组份最高或最低标准）
6、，或者某批成品或其中某组份超标超标都必须进行都必须进行彻底彻底调查，不论该批是否已被释放。调查应调查，不论该批是否已被释放。调查应延伸延伸至与此超标或偏差相关的至与此超标或偏差相关的同产品其他批次及其他产品。要求有同产品其他批次及其他产品。要求有书面书面调查报告，并包含调查报告，并包含结论结论及及跟跟踪行动踪行动。Any unexplained discrepancy(including a percentage of theoretical yield exceeding the maximum or minimum percentages established in master pro
7、duction and control records)or the failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications shall be thoroughly investigated,whether or not the batch has already been distributed.The investigation shall extend to other batches of the same drug product and other drug products tha
8、t may have been associated with the specific failure or discrepancy.A written record of the investigation shall be made and shall include the conclusions and follow-up.FDA 21 CFR法规要求(1)11FGMP基本要求基本要求 要求完全记录并调查任何重要偏差 EU GMP法规要求(2)对于严重偏差或中间体或原料的超标，应建立并遵循书面程序，调查应延伸至与此超标或偏差相关的其他批次。应尽可能避免与操作程序或指示的偏离，一旦发生
9、偏离，必须经能胜任的人员审批，必要时，质量部门应参与。任何偏差、调查及超标报告应作为批报审核的一部分，在产品释放前予以审核。12F药品生产质量系统要素 整改及预防行动系统(CAPA)制药企业应建立一个系统，以实施在调查客户投诉、产品拒绝不符合性、产品收回、偏差、审计、政府审计及工艺过程和产品质量监控过程不良趋势的过程中所产生的整改及预防行动。应采取有序的调查流程以确定根本原因，调查的深度和正规性应与风险水平相适应，应利用CAPA方法学优化产品及工艺，并加强对产品及工艺的了解。ICH Q10法规要求(3)13F处理不符合性处理不符合性 Address Nonconformities在任何质量系统
10、中，如何处理不符合性及/或偏差都是一个关键要素，所有调查、结论及跟踪都必须记录。为了确保产品符合要求及期望，按计划监控工艺及产品属性（如：指定的控制参数，含量等）非常重要，偏差可能在工艺或质量控制的任何环节被发现，但重要的是适当地处理并记录偏差，对于有产品质量影响的偏差，偏差调查流程非常关键。Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(FDA,Sep.2006)法规要求(4)14没有或者错误地确定了根本原因;调查缺乏逻辑性和系统性，未能有效记录调查过程;支持判断及结论的数据不
11、充分或不合理;未定义合适的整改及预防措施;整改措施未涵盖集团的其他生产工厂;跟踪：未确定整改及预防措施的有效性，没有系统跟踪/复核整改及预防措施的完成情况及其效果。FDA/Industry Compliance Update:a consultants perspective,2006 PAREXEL Consulting偏差管理系统(3)制药企业中排名第一的制药企业中排名第一的GMP问题问题 偏差管理偏差管理-115经常超过时限;“计划内偏差”;“操作工再培训”作为整改措施过于频繁;不是所有的相关部门都参与调查：例如在生产过程中发现异常，QA进行调查，但生产部门既未参与调查，也没有参与到整改
12、措施的制定过程中;整改措施影响到其他部门，但该部门未参与整改措施的审核。FDA/Industry Compliance Update:a consultants perspective,2006 PAREXEL Consulting偏差管理系统(4)制药企业中排名第一的制药企业中排名第一的GMP问题问题 偏差管理偏差管理-216F偏差管理流程样本I.I.发现发现发现发现 偏差偏差偏差偏差 报告报告报告报告QAQAII.II.调查调查调查调查III.III.确定根确定根确定根确定根本原因本原因本原因本原因IV.IV.实施实施实施实施CAPACAPAV.V.定期回顾定期回顾定期回顾定期回顾及趋势分
13、析及趋势分析及趋势分析及趋势分析质量影响评估质量影响评估质量影响评估质量影响评估及补救措施及补救措施及补救措施及补救措施系统主人及系统主人及QA公司质量委员会公司质量委员会 跟踪跟踪偏差管理系统(5)17F定义好的偏差分类 F对潜在质量影响的敏锐度 F定义好的沟通渠道 F与释放系统链接的编号及记录系统 关键点-发现偏差发现偏差-18-II 调查调查-F 很强的根本原因分析技能 以数据为依据F 多部门参与(流程主人/质量部/功能块专家)F 良好的记录偏差描述（背景，日期）、影响批次、补救措施、参与人员、数据收集过程、可能原因分析、最有可能原因分析、根本原因的验证、CAPA计划、受影响批次/产品的
14、处理决定、调查人员、流程主人及质量部的签字 F 及时性关键点19-III 根本原因确定根本原因确定-F准确的、科学的描述 F与根本原因链接的具体的CAPA F与流程主人、功能块专家及质量部达成一致 关键点20-IV CAPA 实施实施-F 良好的跟踪系统F 系统主人的责任心F 健全的内审系统关键点21-V 定期回顾及趋势分析定期回顾及趋势分析-F 有效的记录体系 问题描述/分类/流程/功能块/根本原因/CAPA状态 F 趋势分析技巧不符合性事件报告拒绝批次 客户投诉内、外审计 与生产及质量系统相关的数据及风险评估 管理层决定 F管理层的承诺关键点22根本原因分析工具(1)F根本原因 最基础的原
15、因，如果消除的话，可以防止再次发生。F根本原因分析寻找并处理问题的真实原因，而不是简单地反复处理表面现象。23F基本的问题分析流程 根本原因分析工具(2)确定什么确定什么/何时何时/何地何地/谁谁/程度程度 可能原因分析可能原因分析 根本原因确定根本原因确定 很可能原因分析很可能原因分析CAPA建立建立1.是否解释所定义的是否解释所定义的范围内的问题？范围内的问题？2.是否需要额外数据？是否需要额外数据？-与相关人员面谈与相关人员面谈 -历史数据分析历史数据分析 -其他测试其他测试 24一些实用的工具:5个为什么个为什么-5 Whys 因果图（鱼骨图）因果图（鱼骨图）-Cause&Effect
16、 Diagram(Fishbone)用于整理和展开关于某个问题的根本原因的各种假设之间的相互关系 柏拉图柏拉图-Pareto Chart将影响因素划分优先次序、区分“关键的少数”和“有用的多数”根本原因分析工具(3)25一些实用的工具:散布图散布图-Scatter Diagram 用来确定两变量之间是否存在着可能为因果关系的相关关系故障模式与影响分析故障模式与影响分析Failure Modes and Effective Analysis(FMEA)A step-by-step approach for identifying all possible failures in a design
17、,a manufacturing or assembly process,or a product or service.根本原因分析工具(4)26问题问题:车间地面发现油污5个为什么个为什么:为什么地面有油污?因为其上方一管道连接处的垫圈渗漏 为什么垫圈渗漏?最近购买的一批质量不好 为什么购买质量不好的垫圈?因为该供应商的报价最低.为什么采购部门采购报价最低的垫圈?因为公司高级管理层要求尽可能关注经费的使用 5 个为什么27因果图设备设备方法方法材料材料测量测量 人员人员环境环境问题问题问题问题 原因为什么28Figure 1 shows how many customer complain
18、ts were received in each of five categories.Figure 2 takes the largest category,“documents”from Figure 1,breaks it down into six categories of document-related complaints,and shows cumulative values.如果所有的投诉对患者的影响是一样的，那么消除文件相关的投诉将会最有如果所有的投诉对患者的影响是一样的，那么消除文件相关的投诉将会最有如果所有的投诉对患者的影响是一样的，那么消除文件相关的投诉将会最有如果
19、所有的投诉对患者的影响是一样的，那么消除文件相关的投诉将会最有意义，而质量报告错误问题又是最有效的。意义，而质量报告错误问题又是最有效的。意义，而质量报告错误问题又是最有效的。意义，而质量报告错误问题又是最有效的。柏拉图Tague,Nancy R.Quality Box,Second Edition,200429散布图Scatter Diagram ExampleScatter Diagram ExampleTrend Test TableTrend Test TableTague,Nancy R.Quality Box,Second Edition,200430故障模式及影响分析(FMEA)
20、RPN(Risk Priority Number)=Probability of Occurrence X Severity of Effect X Detection RPN(风险指数风险指数)=)=可能性可能性 X 严重性严重性 X 可测得性可测得性 31根本原因分析(4)人为错误分析MarguglioMarguglioMarguglioMarguglios s s s 人人人人为错误原因分为错误原因分为错误原因分为错误原因分类表类表类表类表 B.W.(Ben)Marguglio-2005原因类别原因类别描述描述知识知识缺乏对标准、要求或需求的了解 认知认知/技术技术缺乏适当的认知水平，缺乏理解、应用、分析、综合或评价能力，导致无法符合标准、要求或需求 价值观价值观/信念信念不关注或不认同标准、要求或需求环境环境/氛围氛围缺乏抵制、指出错误行为的气氛 决策决策不能在利益风险评估中做出正确判断，缺乏作出保护性决策的技巧技术技术缺乏肢体灵活性失误失误什么都不缺，倒霉32根本原因分析(5)举 例 注：本案例仅简单介绍分析过程及模式，而非代表整个分析过程 33谢 谢!34