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1、口服固体制剂偏差管理和CAPA第1页，本讲稿共23页 对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP质量管理制质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底调查，并对结论和度的一个重要方面，应对此差异进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪改进措施进行记录和跟踪。偏差调查的必要性偏差调查的必要性2第2页，本讲稿共23页 当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告当发生下列事件或结果时，
2、必须填写差异报告 1）IPC试验失败试验失败 11）纯化水供水系统）纯化水供水系统 2）IPC设备异常设备异常 12）监测结果超出规定限度）监测结果超出规定限度 3）生产设备或设施异常生产设备或设施异常 13）在生产）在生产/包装区域发现昆虫包装区域发现昆虫 4）功能测试失败功能测试失败 14）计量仪器的校准不合格）计量仪器的校准不合格 5）物料衡算和物料衡算和/或产率结果超标或产率结果超标 15）超出时限的维护）超出时限的维护 6）配方错误配方错误 16）一批内设备连续停止超过）一批内设备连续停止超过3小时小时 7）操作失误操作失误 17）一批内设备同一故障停止超过）一批内设备同一故障停止超
3、过3次次 8）生产环境异常生产环境异常 18）其他重大事件和结果）其他重大事件和结果 9）缺少生产记录文件缺少生产记录文件 10）超标结果已经确认）超标结果已经确认3第3页，本讲稿共23页 责任责任 生产主管负责报告与生产相关的偏差；生产主管负责报告与生产相关的偏差；当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出差异报告；当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出差异报告；如纯化水或尘埃粒子数如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提 出差异报告；由工程、生产、质量经理共同进行风险评估，以确定对
4、所生出差异报告；由工程、生产、质量经理共同进行风险评估，以确定对所生 产的产品质量的影响。产的产品质量的影响。生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取 的措施及需要追加的措施；的措施及需要追加的措施；质量部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；质量部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。4第4页，本讲稿共23页 每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息每一份差异报告中，相关责任人必
5、须给出下列信息每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息 1）产品物料号和产品名称产品物料号和产品名称 8）发生差异）发生差异/失败的可能原因或解释失败的可能原因或解释2）批号批号 9）差异在药物的风险性中的分类）差异在药物的风险性中的分类3）偏差发现者）偏差发现者 10）陈述是否影响其他批次或其他产品）陈述是否影响其他批次或其他产品4）发现了什么偏差）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员）生产主管通知的人员 5）偏差发现的时间和日期）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期）通知的时间和日期 6）向主管报告偏差的时间和日期）向主管报告偏差
6、的时间和日期 13）生产是否停止）生产是否停止 7）差异）差异/失败的详细描述失败的详细描述 14）最初采取的措施）最初采取的措施 5第5页，本讲稿共23页 *差异是否影响注册内容差异是否影响注册内容 *是否同意已采取的措施是否同意已采取的措施 *如需要，如需要，其他追加措施其他追加措施生产部经理必须给出下列信息：生产部经理必须给出下列信息：质量部经理必须给出一份综述质量部经理必须给出一份综述，包括：包括：*差异是否影响本批产品质量差异是否影响本批产品质量 *对本批产品需要采取的追加措施对本批产品需要采取的追加措施 *本批产品是否可以放行本批产品是否可以放行 *防止这类差异今后再次发生的措施防
7、止这类差异今后再次发生的措施 当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时：当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时：*各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施 6第6页，本讲稿共23页每个差异报告每个差异报告每个差异报告每个差异报告“完成日期完成日期完成日期完成日期”的规定的规定的规定的规定 v 正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，“完成日期完成日期”为为15个个 日历日日历日。v 特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要
8、订购时，“完成日期完成日期”可以根据不同情况而制定，但可以根据不同情况而制定，但不应超过不应超过4个月个月。v 每个偏差报告的每个偏差报告的“完成日期完成日期”应在偏差报告数据库中记录。应在偏差报告数据库中记录。v 质量部经理须在完成的差异报告上质量部经理须在完成的差异报告上签字确认签字确认，表示确认相应措施已，表示确认相应措施已 经落实经落实。7第7页，本讲稿共23页为防止再次发生同样的差异为防止再次发生同样的差异为防止再次发生同样的差异为防止再次发生同样的差异 质量部相关员工质量部相关员工每周每周对措施的落实情况进行追踪对措施的落实情况进行追踪 生产、工程、质量及工厂厂长在每个月的质量会议
9、上商讨对悬生产、工程、质量及工厂厂长在每个月的质量会议上商讨对悬 而未决及未按期落实的措施。而未决及未按期落实的措施。8第8页，本讲稿共23页 1.1.偏差报告偏差报告2.2.检验过程中、环境监测过程中出现了超标数据检验过程中、环境监测过程中出现了超标数据 3.3.消费者投诉、产品的召回消费者投诉、产品的召回4.4.自查或政府检查自查或政府检查5.5.出现报废批、返工批出现报废批、返工批6.6.验证、确认失败验证、确认失败7.7.风险评估风险评估制定纠正和预防措施制定纠正和预防措施（CAPA）的原因）的原因9第9页，本讲稿共23页发现超标数据发现超标数据发现超标数据发现超标数据 来料：来料：与
10、供应商联系发生的原因，以及需要采取的措施与供应商联系发生的原因，以及需要采取的措施 加工的半成品、成品：加工的半成品、成品：首先在试验室进行调查，是否试验室错误造首先在试验室进行调查，是否试验室错误造 成，如不是，与生产部、工程部一起调查产生的原因，确定可以对成，如不是，与生产部、工程部一起调查产生的原因，确定可以对 当批采取的补救措施和避免今后再次发生的预防措施，如需要培训当批采取的补救措施和避免今后再次发生的预防措施，如需要培训 员工，修订员工，修订SOP等等 监测数据超标：监测数据超标：设施运行异常、监测前的状态异常、或者水源的数设施运行异常、监测前的状态异常、或者水源的数 值异常值异常
11、10第10页，本讲稿共23页消费者投诉消费者投诉消费者投诉消费者投诉 第一次投诉：第一次投诉：调查原因，但是，可能找不到原因。给员工警觉的信调查原因，但是，可能找不到原因。给员工警觉的信 息。是否需要修订制度？需引起高度重视。息。是否需要修订制度？需引起高度重视。重复的投诉：重复的投诉：供应商的来料异常？来料质量下降？生产设备运行异供应商的来料异常？来料质量下降？生产设备运行异 常？生产设备需要升级？常？生产设备需要升级？最终措施：最终措施：修订现有的制度，修订现有的制度，对现有设备改造，升级在线监测设对现有设备改造，升级在线监测设 备，密切注视来料质量或质量趋势备，密切注视来料质量或质量趋势
12、11第11页，本讲稿共23页自查或政府检查自查或政府检查自查或政府检查自查或政府检查 个别缺陷：个别缺陷：一般采取纠正措施就可以了，如加强对员工的培训，但一般采取纠正措施就可以了，如加强对员工的培训，但 是是 多次、多处出现的缺陷：多次、多处出现的缺陷：反思是否需要编制、修改现行的反思是否需要编制、修改现行的SOP。如。如 对偏差报告中提到的措施落实不及时对偏差报告中提到的措施落实不及时 例子：例子：建立定期质量会议制度建立定期质量会议制度 1 小时的质量会议，讨论跟踪不及小时的质量会议，讨论跟踪不及 时、长期悬而不决的问题时、长期悬而不决的问题12第12页，本讲稿共23页出现报废批、返工批出
13、现报废批、返工批出现报废批、返工批出现报废批、返工批 经济损失：经济损失：产品昂贵，有时不能进行返工产品昂贵，有时不能进行返工 调查原因：调查原因：在原因调查清楚前，不能盲目进行返工。否则，返工后在原因调查清楚前，不能盲目进行返工。否则，返工后 也不能保证返工的产品能合格也不能保证返工的产品能合格 可能的原因可能的原因：1.是否试验室的分析错误是否试验室的分析错误 2.是否生产设备有问题是否生产设备有问题:检查设备日志检查设备日志 3.是否工艺本身或参数设置有问题：多批批生产记录的比较是否工艺本身或参数设置有问题：多批批生产记录的比较 4.是否员工操作有问题：是否员工操作有问题：检查批生产记录
14、，检查批生产记录，5.是否在线计量仪器有问题是否在线计量仪器有问题 批返工：批返工：把产品带回到合格状态把产品带回到合格状态 长期方案：长期方案：修改工艺修改工艺 13第13页，本讲稿共23页验证、确认失败验证、确认失败验证、确认失败验证、确认失败 确认失败：确认失败：对设备做改进，或更改设备的某一个部件对设备做改进，或更改设备的某一个部件 验证失败：验证失败：对工艺做调整，或放弃该工艺对工艺做调整，或放弃该工艺 14第14页，本讲稿共23页风险评估风险评估风险评估风险评估 硬件：硬件：增加硬件设备，或对现有设备进行升级增加硬件设备，或对现有设备进行升级 制定或修订制度：制定或修订制度：建立新
15、建立新SOP或修订现有的或修订现有的SOP 人员：人员：培训员工培训员工 15第15页，本讲稿共23页纠正措施有效性的评估：纠正措施有效性的评估：纠正措施有效性的评估：纠正措施有效性的评估：调查的有效性调查的有效性调查的有效性调查的有效性 可以提供在采取纠正措施前的证据可以提供在采取纠正措施前的证据（真实的数据）（真实的数据）采用了合适的方式和手段，确定发生问题的根本原因采用了合适的方式和手段，确定发生问题的根本原因 拟订的纠正措施是建立在对原因调查中原始数据的基础上的拟订的纠正措施是建立在对原因调查中原始数据的基础上的 对原因的调查和拟采取的纠正措施进行了详细地记录对原因的调查和拟采取的纠正
16、措施进行了详细地记录 16第16页，本讲稿共23页纠正措施有效性的评估：纠正措施有效性的评估：纠正措施有效性的评估：纠正措施有效性的评估：执行的有效性执行的有效性执行的有效性执行的有效性 （1 1）当事人参与了纠正措施的设计和纠正措施的执行当事人参与了纠正措施的设计和纠正措施的执行 考虑了所需要的投入、产出、资源和控制，以保证有效地执行纠考虑了所需要的投入、产出、资源和控制，以保证有效地执行纠 正措施，如培训、建立正措施，如培训、建立/修订制度、员工的资质、建立修订制度、员工的资质、建立/修订标准和修订标准和验验 证等）证等）直接与执行纠正措施相关的人员了解变更后的程序和变更的原因，直接与执行
17、纠正措施相关的人员了解变更后的程序和变更的原因，并参加了相应的培训并参加了相应的培训 对所有相关的文件及保留记录的要求做了更改，反映了需要的变化对所有相关的文件及保留记录的要求做了更改，反映了需要的变化 17第17页，本讲稿共23页纠正措施有效性的评估：纠正措施有效性的评估：纠正措施有效性的评估：纠正措施有效性的评估：执行的有效性执行的有效性执行的有效性执行的有效性 （2 2）由相关的责任人或责任部门批准了拟定的变更由相关的责任人或责任部门批准了拟定的变更 如果需要通知了政府或检查组如果需要通知了政府或检查组 作出的变更得到了执行作出的变更得到了执行 如果需要，在其他的场所也做了相应的更改如果
18、需要，在其他的场所也做了相应的更改 18第18页，本讲稿共23页纠正措施有效性的评估：采取的措施是否有效纠正措施有效性的评估：采取的措施是否有效纠正措施有效性的评估：采取的措施是否有效纠正措施有效性的评估：采取的措施是否有效 采取合适的衡量指标，以监测及核实采取的措施是否能达到改进的目的采取合适的衡量指标，以监测及核实采取的措施是否能达到改进的目的 定义了理想目标状态，比较实际的结果是否与目标状态一致定义了理想目标状态，比较实际的结果是否与目标状态一致 对采取的措施和达到的结果进行了文字记录对采取的措施和达到的结果进行了文字记录 如果原定的措施没有达到预期结果，要采取额外的措施，以避免不断地出
19、现如果原定的措施没有达到预期结果，要采取额外的措施，以避免不断地出现 问题问题 如果在其他场所也引入了纠正措施，在其他场所的有效性也得到了考虑如果在其他场所也引入了纠正措施，在其他场所的有效性也得到了考虑 19第19页，本讲稿共23页实例练习 1产品名称：MOXIFLOXACIN HCL I.V.0.4G 250ML FG产品批号：BXCE0G7 21偏差简述：计划员在做产品订单时，误将数字“0”错输入为字母“O”，导致 来源于SAP系统的大箱标签的产品批号也发生了错误。经检查，批 生产记录、小盒上所打印的批号是正确的。原因分析：SAP中所下订单的批号中数字 0 被错输为字母 O。是否造成产品
20、缺陷：否该偏差是否影响到其它批次的产品：否20第20页，本讲稿共23页实例练习 2产品名称：EMPECID CREAM 10G x 50FG产品批号：D424偏差简述：操作人员在本生产循环结束后，拆卸灌装装置准备全清洁时，发现灌装头1 的O型密 封橡胶垫圈破损，并在其表面附着有一些小黑点。原因分析：灌装本循环第1批（批号：D422）的第87箱时，生产人员发现灌装头1 少量漏膏，工程及生产人员拆卸此灌装头更换了O型密封垫圈，但重新组装该装置时发生了错 误，且双方都未察觉。是否造成产品缺陷：是该偏差是否影响到其它批次的产品：是（同一循环生产的3批产品：D422，D423，D424）21第21页，本讲稿共23页实例练习 3产品名称：MYCOSPOR BULK CREAM(JAP)产品批号：108272偏差简述：转移悬浮液并除气泡后，发现乳膏表面有一些灰色颗粒。原因分析：转移悬浮液之前，检查乳膏表面未发现任何异物。因此这些灰色颗粒可能 产生于B4悬浮液罐，并随悬浮液一起进入M1均化罐。是否造成产品缺陷：是该偏差是否影响到其它批次的产品：否（此批为本生产循环第1批）22第22页，本讲稿共23页23第23页，本讲稿共23页