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1、关于淋巴细胞介导的细胞免疫应答第一页，本课件共有49页内源性和外源性抗原加工途径特点比较内源性和外源性抗原加工途径特点比较第二页，本课件共有49页第十二章、第十二章、T淋巴细胞介导的细胞免疫应淋巴细胞介导的细胞免疫应答答*抗原提呈与抗原提呈与T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别*T细胞的活化、增殖与分化细胞的活化、增殖与分化*T细胞的效应功能细胞的效应功能第三页，本课件共有49页免疫应答是免疫系统识别和清除抗原的整个过程。P2 机体受抗原刺激后机体受抗原刺激后,体内抗原特异性淋巴细胞体内抗原特异性淋巴细胞识识别别抗原，发生抗原，发生活化、增殖、分化活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而或失能、凋亡，
2、进而表现出一定生物学表现出一定生物学效应效应的全过程。的全过程。免疫应答是一个连续的过程免疫应答是一个连续的过程.具有特异具有特异性、耐受性和记忆性。性、耐受性和记忆性。免免 疫疫 应应 答答 (immune response,Ir)第四页，本课件共有49页免疫应答的基本过程：识别、活化、效应免疫应答的基本过程：识别、活化、效应第五页，本课件共有49页免疫应答的类型免疫应答的类型n固有免疫（非特异性免疫应答固有免疫（非特异性免疫应答/天然免疫应答）天然免疫应答）长期种系发育、进化而成长期种系发育、进化而成n获得性免疫应答（特异性免疫应答获得性免疫应答（特异性免疫应答/适应性免疫）适应性免疫）后
3、天接受抗原刺激产生后天接受抗原刺激产生,又分为又分为:-B-B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答 -T-T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答第六页，本课件共有49页n生理性免疫应答（免疫保护）生理性免疫应答（免疫保护）对非己抗原对非己抗原 正应答正应答(排斥异己排斥异己)对自身抗原对自身抗原负应答（保护自身）负应答（保护自身）n病理性免疫应答（免疫损伤）病理性免疫应答（免疫损伤）正应答正应答过强过强超敏反应超敏反应 正应答正应答过弱过弱免疫功能低下或缺陷免疫功能低下或缺陷 负应答终止负应答终止自身免疫病自身免疫病免疫应答的类型免疫应答的类型第七页，本课件共有49页一、抗原提
4、呈细胞一、抗原提呈细胞(antigen presenting cell）APC 能能摄摄取取、加加工工、处处理理抗抗原原并并将将抗抗原原信信息息提提呈呈给给T细细胞胞的细胞，又称为辅佐细胞。的细胞，又称为辅佐细胞。l专专职职APC(professional APC)：能能组组成成性性表表达达MHC-II类类分分子子、具具有有较较强强的的抗抗原原提提呈呈作作用用，包包括括巨巨噬噬细细胞胞(M)、树树突突状状细细胞胞(dendritic cell,DC)、B细胞细胞等。等。l非非专专职职APC：非非组组成成性性地地表表达达MHC-II类类分分子子，抗抗原原提提呈呈能能力力弱，包括内皮细胞、纤维母细
5、胞、上皮及间质细胞等。弱，包括内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间质细胞等。肿肿瘤瘤细细胞胞、病病毒毒感感染染细细胞胞等等也也可可通通过过MHC-I类类分分子子途途径径提提呈呈抗抗原，属广义原，属广义APC，称为，称为靶细胞靶细胞。通过上一堂课我们知道了抗原提呈细通过上一堂课我们知道了抗原提呈细胞的种类与特点胞的种类与特点第八页，本课件共有49页内源性和外源性抗原加工途径特点比较内源性和外源性抗原加工途径特点比较第九页，本课件共有49页今天要讲的主要是今天要讲的主要是APC与与T细胞的相互作用细胞的相互作用相互作用的初级阶段：相互作用的初级阶段：TCR的的MHC限制性识别限制性识别APC第十页，本课
6、件共有49页第一节第一节 T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别抗原识别抗原识别(antigen recognition)：初始初始T细胞表面的细胞表面的TCR与与APC表面的抗原肽表面的抗原肽-MHC分子复合物特异结合称为分子复合物特异结合称为antigen recognition。抗原识别前提抗原识别前提:初始初始T细胞与细胞与APC物理空间紧密接触物理空间紧密接触 的的非特异性结合阶段非特异性结合阶段（依赖两种细胞表面（依赖两种细胞表面黏附分子相互作用黏附分子相互作用，见下图）。见下图）。TCR识别抗原肽识别抗原肽-MHC复合物的复合物的特异性结合阶段。特异性结合阶段。免疫突触免疫突触(im
7、munological synapse)：T细胞与细胞与APC表面之间黏附分子的受体表面之间黏附分子的受体-配体相互作用配体相互作用使两者得以紧密接触，形成一个瞬时性的结构。使两者得以紧密接触，形成一个瞬时性的结构。质的飞跃阶段质的飞跃阶段第十一页，本课件共有49页(Co-stimulatory Molecules)LT细胞与细胞与APC表面分子相互作用表面分子相互作用第十二页，本课件共有49页第十三页，本课件共有49页 T细胞在识别细胞在识别APC表面表面MHC分子的基础分子的基础上识别外来抗原。上识别外来抗原。T细胞识别抗原具有细胞识别抗原具有MHC限制性限制性（MHC restricti
8、on）T细胞特异性识别细胞特异性识别APCAPC表面表面MHCMHC分子所展示的抗原肽分子所展示的抗原肽 Rolf ZinkernagleRolf ZinkernaglePeter DohertyPeter DohertyNobel Prize 1996Nobel Prize 19961、T细胞的双重识别细胞的双重识别第十四页，本课件共有49页不识别不识别不识别不识别识别识别MHC Restriction第十五页，本课件共有49页 Ag Specificity识别识别不识别不识别第十六页，本课件共有49页TCRTCR扫描扫描APCAPC表面表面第十七页，本课件共有49页TCRTCR识识别抗原的
9、特点别抗原的特点第十八页，本课件共有49页 2.CD4和和CD8分子介导不同效应分子介导不同效应 CD4CD4和和CD8CD8分子是分子是T T细胞识别抗原的辅助受体细胞识别抗原的辅助受体 CD4-MHCII,CD8-MHCICD4-MHCII,CD8-MHCI 外源性抗原，外源性抗原，MHCIIMHCII途径递呈，供途径递呈，供CD4+TCD4+T细胞识别细胞识别 内源性抗原，内源性抗原，MHCI MHCI 途径递呈，供途径递呈，供CD8+TCD8+T细胞识别细胞识别第十九页，本课件共有49页第二节第二节 T T细胞的活化、增殖与分化细胞的活化、增殖与分化一、一、双信号假说双信号假说 （1
10、1）T T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号 (抗原识别信号抗原识别信号)*双识别双识别:TCR:TCR（T T）-肽肽/MHCII/MHCI/MHCII/MHCI（APCAPC）*共受体共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI:CD4-MHCII,CD8-MHCI *CD3 *CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号（2 2）T T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号(协同刺激信号协同刺激信号)*如如B7B7（APCAPC）-CD28-CD28（T T）等等黏黏附附分分子子结结合合，促促进进IL-2IL-2基基因转录和因转录和IL-2 mRNAIL-2 mRNA的稳定，促进的
11、稳定，促进IL-2IL-2生成。生成。B7B7（APCAPC）-CTLA4-CTLA4（活化（活化T T）启动抑制信号。）启动抑制信号。（3 3）细胞因子）细胞因子(如如IL-1IL-1、IL-2IL-2、IFN-rIFN-r等等)*也是也是T T细胞充分活化重要条件细胞充分活化重要条件第二十页，本课件共有49页第二十一页，本课件共有49页T T 细胞活化需双信号刺激细胞活化需双信号刺激第一信号第一信号第二信号第二信号（协同刺激信号）（协同刺激信号）Ag Recognition Provides the First Signal for T cell ActivationAg Recognit
12、ion Provides the Co-stimulation Signa2 for T cell Activation by professional APC第二十二页，本课件共有49页CD4CD4+T T细胞的活化细胞的活化T T细胞活化信号细胞活化信号1 1（抗（抗原识别信号）原识别信号）T T细胞活化信号细胞活化信号2 2（协（协同刺激信号）同刺激信号）第二十三页，本课件共有49页第二十四页，本课件共有49页P121 三、T细胞活化信号涉及的靶基因1、使T细胞内转录因子NFAT、NF-B、AP-1等准入细胞核内，与T细胞效应分子编码基因调控区结合，引起基因转录表达。2、主要是IL-2等
13、细胞因子、细胞因子受体、粘附分子和MHC基因表达。3、在不同的细胞因子作用下，活化的T细胞分化成具有不同效能的效应细胞，或者形成记忆性T细胞。对靶基因的激活实际上是在后面马上要讲的增殖分化过程中表现出来的，但其启动是在活化的时候开始的第二十五页，本课件共有49页四、抗原特异性四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化 特异性抗原活化的特异性抗原活化的CD4+TCD4+T细胞细胞 表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体 T T细胞克隆增殖细胞克隆增殖 分化为分化为Th0 Th0 分化成分化成Th1 Th1 分化成分化成Th2Th2 细胞免疫应答细胞免疫应答 体液免疫应答体液免
14、疫应答 IL-12,IFN-g gIL-4IL-2+IL-2R1、CD4+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化不是初始不是初始T细胞细胞不同的极化方向不同的极化方向介导不同的免疫介导不同的免疫应答类型应答类型第二十六页，本课件共有49页第二十七页，本课件共有49页T T细细胞胞的的增增殖殖第二十八页，本课件共有49页P122第二十九页，本课件共有49页四、抗原特异性四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化1、CD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化不是初始不是初始T细胞细胞1、Th辅助依赖辅助依赖2、Th辅助非依赖辅助非依赖 特异性抗原活化的特异性抗原活化的CD8+TCD8+T细胞细胞
15、 表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体 T T细胞克隆增殖细胞克隆增殖 分化为分化为CTL CTL 细胞免疫应答细胞免疫应答IL-2+IL-2R第三十页，本课件共有49页抗原特异性淋巴细胞的分化抗原特异性淋巴细胞的分化第三十一页，本课件共有49页1 1、增殖分化为效应、增殖分化为效应T T细胞；细胞；CD4+TCD4+T细胞活化、分化为效应细胞活化、分化为效应T T细胞细胞 CD8+TCD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性细胞活化、增殖分化为细胞毒性T T细胞。细胞。2 2、活化、活化T T细胞转变为记忆细胞转变为记忆T T细胞，参与再次应答；细胞，参与再次应答；3 3、活化、活化T
16、T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。-活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡-被动细胞死亡被动细胞死亡活化活化T T细胞的转归细胞的转归第三十二页，本课件共有49页 记忆性T细胞（memory T cell，Tm）的形成1.)概念记忆性T细胞是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞。2.)免疫记忆的特点当Tm再次遇到相同抗原时，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞，产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。3.)表面标志记忆性T细胞：CD45RA-、CD45RO+初始T细胞：CD45RA+、CD45RO-第三十三页，本课件共有49页第三十四页，本课件共有49页2.T
17、细胞活化后诱导的的细胞凋亡已活化和扩增的T细胞克隆，在免疫应答的晚期通过活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death,AICD)和被动细胞死亡（passive cell death,PCD）方式凋亡，从而控制免疫应答的强度，及时终止免疫应答和维持免疫耐受。1)AICD:活化的T细胞高表达Fas和FasL，可诱导自身和旁邻T细胞凋亡。2)PCD:免疫应答晚期，大量抗原被清除，淋巴细胞所接受的抗原刺激、生存信号及产生的生长因子均减少，启动凋亡信号，从而发生被动细胞死亡。第三十五页，本课件共有49页CD4和CD8 T细胞活化、增殖、分化的特点n1、通常情况下CD4和
18、CD8T细胞通过不同途径、接受不同的抗原提呈而活化。所以有对应的MHC、类分子途径。n2、CD4和CD8在抗原识别、增殖、分化与转归过程基本相似，只是一个用了CD4,另一个用了CD8分子。所以并没有特别区分地讲解。n3、在效应阶段有重要差别。所以一定要区分开来讲。第三十六页，本课件共有49页1、Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 释放多种细胞因子释放多种细胞因子 -激活巨噬细胞，扩大激活巨噬细胞，扩大Th1细胞效应细胞效应：IFN-、CD40L -诱诱生生并并募募集集巨巨噬噬细细胞胞，促促进进单单核核细细胞胞核核淋淋巴巴细细胞胞趋趋化化：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-12
19、、Th1细胞对淋巴细胞的作用细胞对淋巴细胞的作用 产生产生IL-2、IFN-r等细胞因子等细胞因子3、Th1细胞对中性粒细胞的作用细胞对中性粒细胞的作用 TNF-活化中性粒细胞活化中性粒细胞一、一、Th1细胞介导的细胞介导的巨噬细胞巨噬细胞活化和杀伤效应活化和杀伤效应第三节第三节 细胞介导的效应功能细胞介导的效应功能 p123第三十七页，本课件共有49页第三十八页，本课件共有49页Effector functions of Th1 cells第三十九页，本课件共有49页Th1细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答TD抗原抗原APC摄取、处理、提呈抗原摄取、处理、提呈抗原+Th1细胞细胞活
20、化信号活化信号1TCR/肽肽-MHC-II,CD4-MHC II Th细胞活化增殖分化成细胞活化增殖分化成Th1细胞细胞活化信号活化信号2 CD28/B7协同刺激分子协同刺激分子分泌细胞因子分泌细胞因子活化巨噬细胞活化巨噬细胞静止巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子分泌炎性因子炎症反应（炎症反应（DTH）活化活化APC释放释放细胞因子细胞因子趋化、激活淋巴细胞趋化、激活淋巴细胞促进白细胞促进白细胞的血管渗出的血管渗出第四十页，本课件共有49页Functions of CD4+Th1 Cells第四十一页，本课件共有49页nIL-4、IL-5、IL-10等细胞因子，促进B细胞增殖分化为浆细胞，产生抗
21、体。n参与超敏反应二、二、Th2细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答Th17细胞的生物学效应1、分泌IL-17，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞等分泌G-CSF、GM-CSF、IL-8、MCP-1等，间接活化并诱导中性粒细胞、单核细胞生成。2、生成IL-1、IL-6、TNF-等炎性细胞因子，参与炎症反应。第四十二页，本课件共有49页n 效靶细胞结合阶段效靶细胞结合阶段：-效效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-(CTL)TCR-肽肽/MHCI(/MHCI(靶细胞）特异结合靶细胞）特异结合n CTLCTL的极化的极化：TCRTCR及及共共
22、受受体体向向效效-靶靶接接触触部部位位聚聚集集细细胞胞骨骨架架、亚亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布n 致死性打击阶段致死性打击阶段：-穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 穿孔素穿孔素(perforin)靶细胞坏死靶细胞坏死 颗粒酶颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡靶细胞凋亡 -FasL/Fas和和TNF/TNFRI途径途径 CTLCTL表达表达FasL分泌分泌TNF-，与，与靶细胞靶细胞Fas和和TNFRI结结合，合，介导靶细胞凋亡介导靶细胞凋亡三三、CTL介介导导的的细细胞胞毒毒杀杀伤伤胞胞内内感感染染和和恶恶变变的的靶靶细胞细胞第四十三页
23、，本课件共有49页CTL杀伤具有高度的杀伤具有高度的抗原特异性及严格抗原特异性及严格的的MHC限制性限制性第四十四页，本课件共有49页CTL连续杀伤靶细胞连续杀伤靶细胞CTLCTL的杀伤特点：的杀伤特点：抗原特异性抗原特异性 MHC MHC限制性限制性 高效性高效性 连续性连续性第四十五页，本课件共有49页第四十六页，本课件共有49页第四十七页，本课件共有49页CD8CD8+T TC C细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答可溶性肿瘤或病毒抗原可溶性肿瘤或病毒抗原 APCAPC摄取处理提呈摄取处理提呈 CTLpTCR识别抗原肽识别抗原肽-MHC-I类分子复合物类分子复合物APC/CTL粘粘 附附 分分子作用子作用CD4+Th细胞活化细胞活化 CTLp活化增殖分化为效应活化增殖分化为效应CTL脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶FasL/Fas靶细胞死亡靶细胞死亡活活化化信信号号活活化化信信号号21分分泌泌细细胞胞因因子子+靶细胞靶细胞或促进或促进APC表表达共刺达共刺激分子激分子第四十八页，本课件共有49页感感谢谢大大家家观观看看第四十九页，本课件共有49页