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1、目标目标免疫免疫应答答（immune response）概念概念 免疫细胞识别抗原后活化、增殖、分化为效应细胞，并免疫细胞识别抗原后活化、增殖、分化为效应细胞，并通过其所分泌的抗体或细胞因子表现出一定生物学效应的过通过其所分泌的抗体或细胞因子表现出一定生物学效应的过程。程。适应性免疫应答的基本原理适应性免疫应答的基本原理类型类型12345适应性免疫应答的基本过程适应性免疫应答的基本过程淋淋淋淋 巴巴巴巴 结结结结输出淋巴管输出淋巴管输入淋巴管输入淋巴管皮质皮质 局局局局 部部部部 组组组组 织织织织引流淋巴管引流淋巴管树突细胞树突细胞异物抗原异物抗原 APC启动适应性免疫应答启动适应性免疫应答
2、外来抗原的捕获与递呈TCTCRMHC-ITh1TCRMHC-IICellular immunity CTL:Cytotoxic T Lymphocyte(1)T细胞与细胞与APC的黏附的黏附参与参与 T 细胞活化的膜表面分子细胞活化的膜表面分子CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22T T细胞细胞APCCTLA-4(2)TCR扫描扫描APC表面表面(3)T细胞通过细胞通过TCR对抗原肽进行识别对抗原肽进行识别 CD 4ab ab TCRab ab TCR CD 8抗原肽抗原肽H
3、LA-I 抗原肽抗原肽 HLA-IITCR Co-receptor-CD4 和和 CD8TCR TCR 立体结构立体结构 -Diversity and SpecificityTCR 识别识别 MHC/抗原肽抗原肽 的分子解剖的分子解剖MHC-a a 螺旋螺旋抗原肽抗原肽CDR1CDR2CDR3CDR3CDR2CDR1TCR-b b 链链TCR-a a 链链MHC-a a 螺旋螺旋40 30 2010 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 TCR VTCR Va a 区氨基酸序列区氨基酸序列氨基酸残基的变异百分率TCR TCR 的的 多多 样样 性性 CDR1
4、 CDR2 CDR3abab-TCR-TCR 的多样性与抗原特异性的多样性与抗原特异性-S-S-Va aCa aVb bCb b e ed d-S-S-TCR-abCD3 复合体复合体z zh hz zz z-S-S-TCR-CD3 复复 合合 分分 子子 e e胞膜胞膜胞浆胞浆ITAM糖糖基基 TCR-CD3复合分子复合分子ITAM:Immunoreceptor tyrosine-based activation motifsAPC Th细胞活细胞活性封闭性封闭Th细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型IL-2RAPCTh信号信号1信号信号2炎症炎症 LPS 细菌细菌 化学趋化因子化学趋化
5、因子 补体补体 TNF-a IL-1 IL-6IL-2Th信号信号1Th细胞活细胞活化、增殖化、增殖(4)T(4)T细胞活化的细胞活化的“双信号模型双信号模型”A 活化活化*免疫突触免疫突触 immunological synapseITAM:immune receptor tyrosine based activation motif;ZAP-70,Fyn,Lck:protein tyrosine kinase ITAM:immune receptor tyrosine based activation motif;ZAP-70,Fyn,Lck:protein tyrosine kinase
6、 fynPLCCa+ZAP-70激酶链的信号整合激酶链的信号整合转录因子被活化转录因子被活化早期基因早期基因 IL-2 IL-2基因基因 IL-2R IL-2Ra a基因基因T 细胞活化的信号转导细胞活化的信号转导CD4TCRLCK PI-3kActivationAnergy抗原特异性淋巴细胞的克隆扩增与选择抗原特异性淋巴细胞的克隆扩增与选择0 3 5 8 15 20 30 40 50 100 200 300 400 10107610105431010240CTLCTL病毒病毒CTL(%)608020IL-2 and IL-2R for T cells TTh1Th2Th?Tc1Tc2Treg
7、Th0CD4+TcCD8+TregCD4+25+Effector T Cells(效应效应T细胞细胞)辅助性辅助性T T细胞：细胞：TcTc细胞细胞：直接杀伤靶细胞：直接杀伤靶细胞Th1Th1Th2Th2细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫分泌细胞因子分泌细胞因子 ThCD4+TcCD8+ThCD4+(1)(1)辅助性辅助性T T细胞：细胞：Th活化活化分泌细胞因子分泌细胞因子a.效应性效应性Th1细胞细胞 IL-2：促进：促进T细胞增殖细胞增殖IFN-：活化：活化M增强其表达增强其表达MHC-II分子的表达分子的表达TNF-：使血管内皮细胞表达粘附因子，分泌：使血管内皮细胞表达粘附因子，分泌 趋
8、化因子趋化因子细胞免疫，炎症反应（胞内感染），细胞免疫，炎症反应（胞内感染），迟发性变态反应（迟发性变态反应（DHT）Th0Th2活化活化b.效效应应性性Th2细细胞胞 抗体生成抗体生成类别转换类别转换B细胞增殖、细胞增殖、抗体生成抗体生成2.杀伤性杀伤性T细胞细胞 CTLCTLCTL细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型 活性封闭活性封闭活性封闭活性封闭APC 1APC 1CTLCTLIL-2IL-2活活活活化化化化扩增扩增扩增扩增ThThCTLCTLAPC 2APC 2*图图 CTL介介导导的靶的靶细细胞胞杀伤过杀伤过程程靶细胞靶细胞颗粒颗粒CTLCD8 TCRMHC I-肽肽CTL细胞
9、细胞器重排器重排CTL颗粒颗粒外吐外吐膜损伤膜损伤偶合物偶合物形成形成CTL再循环再循环 效应阶段效应阶段Flash lymphocyte development induction of apoptosis FADD:FAS相关的含死亡区域的蛋白相关的含死亡区域的蛋白Caspase-8:胱冬肽酶胱冬肽酶8CAD:Caspase activated DNasePhagocytes with ingested microbes;microbial antigens in vesiclesInfected cell with microbes in cytoplasmCD4+effector T
10、cells(TH1 cells)CD8+T cells(CTL)CD8+T cells(CTL)Macrophage activation:killing of ingested macirobesInflammationKilling of infected cellsTypes of T cell-mediated immune reactionsCD8+T cells(CTL)输出淋巴管输出淋巴管CD4+effector T cells(TH1 cells)CD4+T cellsCD8+T cellsIL-12Cell with intracellular microbesMigrati
11、on of effector T cells and other leukocytes to site of antigenInduction of responseAntigen recognition in lymphoid orgensT cell expansion and differentiationDifferentiated effector T cells enter circulationEffector T cell encounter antigens in peripheral tissuesMigration of effector T cells and othe
12、r leukocytes to site of antigenCell with intracellular microbesDifferentiated effector T cells enter circulationEffector T cell encounter antigens in peripheral tissuesEffector functions of T cellsMacrophage activation:killing of phagocytosed microbesCTL killing of target cellActivation of effector
13、T cellsIFN-The induction and effector phases of cell-mediated immunitynaive CD4+T cellsAPCMicrobesProliferation and differentiationIFN-IFN-LT,TNFB cellTH1 cellsFc receptorMacrophage activation(enhanced microbial killing)Complement-binding and opsonizing antibodiesOpsonization and phagocytosis Neutro
14、phil activation(enhanced microbial killing)Effector functions of TH1 cellsnaive CD4+T cellsAPCMicrobesProliferation and differentiationB cellTH2cellsEosinophilMast cell degranulationActivated macrophageSuppression of macrophage activationEosinophil activationHelminth(蠕虫蠕虫)Production of IgEProduction
15、 of neutralizing IgG antibodies IL-10,IL-4IL-4IL-5Effector functions of TH2 cellsTcNK CTL与与NK细胞的比较细胞的比较TCRTCR+，CD8CD8+，CD3CD3+CD16CD16-，CD56CD56-TCRTCR-，CD8CD8-，CD3CD3-CD16CD16+，CD56CD56+MHC/抗原肽提供抗原肽提供杀伤信号杀伤信号MHC分子提供杀伤分子提供杀伤抑制信号抑制信号病毒感染后期清除病毒感染后期清除被病毒感染的细胞被病毒感染的细胞病毒感染初期防止病毒感染初期防止病毒扩散病毒扩散Rolf Zinkern
16、aglePeter DohertyNobel Prize 1996You won the Nobel Prize in Medicine in 1996,for discovering how killer T-cells recognize infected cells in the body.Ag Specificity免免 疫疫 后后 天天 数数外周血中抗原特异性外周血中抗原特异性T T细胞的比率细胞的比率初次免疫初次免疫再次免疫再次免疫1/100001/10001/1000 7 14 21 28 35 42 T 细 胞 免 疫 应 答 的 一 般 规 律9-6 免疫记忆免疫记忆Immunological memoryMemory T Cells，TmTm思考题思考题