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1、关于阿诺新在乳腺癌中的应用第一页，本课件共有65页乳癌治疗新思路，新策略乳癌治疗新思路，新策略 保证疗效前提下，改善生活质量保证疗效前提下，改善生活质量乳癌外科：保乳手术乳癌外科：保乳手术 前哨淋巴结活检前哨淋巴结活检乳癌放疗：适形，调强技术乳癌放疗：适形，调强技术乳癌内科：内分泌治疗成为关注热点乳癌内科：内分泌治疗成为关注热点第二页，本课件共有65页近代乳癌内分泌治疗近代乳癌内分泌治疗 19711971年发现年发现 ERER，选择阳性病人效果好，选择阳性病人效果好 19731973年研制年研制TAMTAM，逐步成为标准治疗，逐步成为标准治疗 抵消雌激素作用抵消雌激素作用 19811981年应
2、用第一代抗芳香化酶制剂年应用第一代抗芳香化酶制剂 切断绝经后妇女雌激素来源切断绝经后妇女雌激素来源 19951995年推出第三代抗芳香化酶制剂年推出第三代抗芳香化酶制剂 向标准治疗挑战向标准治疗挑战第三页，本课件共有65页三苯氧胺三苯氧胺雌激素受体雌激素受体结合结合脂肪脂肪 肌肉肌肉肝脏肝脏 雄激素雄激素 雌激素雌激素 雌激素受体雌激素受体三苯氧胺三苯氧胺 雌激素雌激素 雌激素受体雌激素受体 结合结合抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长肿瘤生长肿瘤生长抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长抗芳香化酶制剂抗芳香化酶制剂抗芳香化酶制剂抗芳香化酶制剂与芳香化酶结合与芳香化酶结合芳香化酶芳香化酶第四页，本课件共有65页抗芳香化
3、酶制剂（抗芳香化酶制剂（AIs)AIs)作用机理作用机理 醛固酮醛固酮 肾上腺皮质肾上腺皮质 皮质类固醇皮质类固醇 雄烯二酮雄烯二酮 雌二醇雌二醇 芳香化酶芳香化酶 新新AIsAIs 睾酮睾酮 雌酮雌酮 特异抑制芳香化酶特异抑制芳香化酶 对醛固酮、皮质醇没影响对醛固酮、皮质醇没影响 快速稳定降低雌二醇及雌酮水平快速稳定降低雌二醇及雌酮水平 第一代第一代AIAI（氨鲁米特）（氨鲁米特）第五页，本课件共有65页抗芳香化酶制剂抗芳香化酶制剂 非甾类非甾类 甾类甾类第一代第一代 氨基导眠能氨基导眠能19811981年年第二代第二代 兰他隆兰他隆19921992年年第三代第三代 弗隆（来曲唑）弗隆（来曲
4、唑）阿诺新阿诺新19951995年年 瑞宁得（阿那曲唑）瑞宁得（阿那曲唑）（依西美坦）（依西美坦）第六页，本课件共有65页抗芳香化酶制剂结构的不同雄烯二酮雄烯二酮ONH2HC2H5ON氨鲁米特氨鲁米特甾体类灭活剂甾体类灭活剂底物雄激素底物雄激素非甾体类抑制剂非甾体类抑制剂CH3CH3CH3CH3NCCN阿那曲唑阿那曲唑来曲唑来曲唑NOCH2O依西美坦依西美坦NCCNNNNOONN福美司坦福美司坦OOHO第七页，本课件共有65页甾体类甾体类（依西美坦依西美坦）型芳香化酶灭活剂型芳香化酶灭活剂结合于芳香化酶的底物作结合于芳香化酶的底物作用位点用位点不可逆的共价键结合不可逆的共价键结合自杀性抑制自杀
5、性抑制芳香化酶永久性灭活芳香化酶永久性灭活芳香化酶水平降低芳香化酶水平降低非甾体类非甾体类（阿那曲唑（阿那曲唑,来曲唑）来曲唑）型芳香化酶抑制剂型芳香化酶抑制剂结合于芳香化酶的亚铁血结合于芳香化酶的亚铁血黄素部位黄素部位可逆的离子键结合可逆的离子键结合竞争性抑制竞争性抑制芳香化酶暂时性失活芳香化酶暂时性失活芳香化酶水平增高芳香化酶水平增高 对雌激素水平抑制程度相当对雌激素水平抑制程度相当第八页，本课件共有65页抗芳香化酶制剂抑制,%福美司坦,肌注85/92*氨鲁米特91 来曲唑98/99*阿那曲唑97/98*依西美坦 98*不同剂量的抑制效应体内芳香化酶的抑制作用体内芳香化酶的抑制作用第九页，
6、本课件共有65页抗芳香化酶制剂体外处理的预孵化成纤维母细胞抗芳香化酶制剂体外处理的预孵化成纤维母细胞氨鲁米特氨鲁米特阿那曲唑阿那曲唑来曲唑来曲唑依西美坦依西美坦MnM2001501005001010.1100101101100101nM芳香化酶活性芳香化酶活性 E1(dpm)芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂芳香化酶灭活剂芳香化酶灭活剂100抗芳香化酶制剂浓度抗芳香化酶制剂浓度第十页，本课件共有65页依西美坦药代动力学和应用剂量w吸收快，大约两小时达峰浓度w8-24小时观察到抑制效应，可持续5-7天w半衰期约24小时，可以每天一次服药w广泛多系统代谢w代谢物存在于大、小便w25mg/d;该剂量达到最
7、大雌激素抑制效应w肝、肾功能不全者不需调整剂量第十一页，本课件共有65页 无病存活无病存活复发转移复发转移 完全缓解完全缓解病变未控病变未控病变未控病变未控新辅助治疗新辅助治疗乳癌根治性手术乳癌根治性手术辅助治疗辅助治疗 一线解救治疗一线解救治疗巩固治疗巩固治疗二线解救治疗二线解救治疗三线解救治疗三线解救治疗第十二页，本课件共有65页晚期乳癌解救治疗评价指标1.有效率 CR+PR2.控制率 CR+PR+SD3.临床获益率 CR+PR+6月 SD4.临床获益时间5.病变进展时间 TTP6.治疗失败时间 TTF第十三页，本课件共有65页重新认识解救治疗目的重新认识解救治疗目的 反复复发转移病人不可
8、能根治反复复发转移病人不可能根治 不仅要缩小肿瘤不仅要缩小肿瘤 更要改善生活质量更要改善生活质量 延长生存时间延长生存时间 受体阳性或不明者首先使用内分泌治疗受体阳性或不明者首先使用内分泌治疗 绝经后病人首先使用芳香化酶抑制剂绝经后病人首先使用芳香化酶抑制剂第十四页，本课件共有65页CRPR 6月SDPD100 80 60 40 20 00 12 24 36 48 60月生存率(%)P0.00010 12 24 36100 80 60 40 20 0月P0.0003TAM一线内分泌治疗AG二线内分泌治疗J.R.Robertson et al:Eur.J.of Can.V33.No11.1997
9、生存率(%)第十五页，本课件共有65页尽量延长内分泌治疗用药时间尽量延长内分泌治疗用药时间 争取临床获益率（争取临床获益率（CR+PR+SD6CR+PR+SD6月），月），延长临床获益时间。延长临床获益时间。以最小代价，获取最大的临床效益。以最小代价，获取最大的临床效益。一旦明确进展，序贯改用其他治疗。一旦明确进展，序贯改用其他治疗。以最长的用药时间，争取最长的临床获益时间，以最长的用药时间，争取最长的临床获益时间，及最长的及最长的 TTP TTP 和和 TTF TTF。第十六页，本课件共有65页 TTP与TTF 病变进展日期（病变进展日期（TTPTTP）治疗失败日期（治疗失败日期（TTFTT
10、F）开始日期：从治疗开始开始日期：从治疗开始结束日期：结束日期：1.1.到病变进展日期为止到病变进展日期为止 2.2.到死亡日期为止到死亡日期为止 3.3.到停止治疗日期为止到停止治疗日期为止 因病变恶化因病变恶化 因任何原因，停止治疗日期因任何原因，停止治疗日期 停止治疗日期停止治疗日期 (1)(1)药物反应药物反应 (2)(2)拒治拒治 （恶化可（恶化可PD)(3)2 2年；年；若先前接受过辅助三苯氧胺治疗，治疗间隔期已超过若先前接受过辅助三苯氧胺治疗，治疗间隔期已超过 6 6个月；个月；出现肿瘤转移性病灶后未接受内分泌治疗，至多接受出现肿瘤转移性病灶后未接受内分泌治疗，至多接受 过过 1
11、 1 个方案的化疗；个方案的化疗；第三十六页，本课件共有65页EORTC 10951EORTC 10951一线治疗研究设计一线治疗研究设计 依西美坦（依西美坦（EXEEXE）25 mg daily 25 mg daily 随机分组随机分组 服药治疗直到肿瘤进展或患者死亡服药治疗直到肿瘤进展或患者死亡 三苯氧胺（三苯氧胺（TAMTAM）20 mg daily20 mg daily （371371例）例）（189189例）例）（182182例）例）第三十七页，本课件共有65页EORTC 10951EORTC 10951一线治疗无进展存活（一线治疗无进展存活（PFSPFS）评价）评价（中位随访（中位
12、随访 29 29个月）个月）指标指标 依西美坦依西美坦 三苯氧胺三苯氧胺 (n=182)(n=182)(n=189)(n=189)肿瘤进展或死亡肿瘤进展或死亡 158158例例 161161例例 8787 8585中位中位 PFS(PFS(月月)9.9 9.9月月 5.85.8月月6 6月月 PFSPFS 6666 49491212月月 PFS%PFS%42 42 3131第三十八页，本课件共有65页EORTC 10951 EORTC 10951 一线治疗临床有效率一线治疗临床有效率分组分组 例数例数 客观有效客观有效 P P值值 例数例数 依西美坦依西美坦 182 83 46182 83 4
13、6三苯氧胺三苯氧胺 189 59 31 0.005189 59 31 0.005依西美坦在以下各亚组分层分析中也同样显示出更高的有效率：依西美坦在以下各亚组分层分析中也同样显示出更高的有效率：l转移部位转移部位(仅为内脏仅为内脏,或骨，仅骨和软组织，或仅软组织转移或骨，仅骨和软组织，或仅软组织转移 ）l受体状态分层受体状态分层 (ER+ER+和和/或或PR+)PR+)l先前治疗情况先前治疗情况第三十九页，本课件共有65页EORTC 10951 EORTC 10951 一线治疗不良事件一线治疗不良事件 事件事件 依西美坦（依西美坦（n=182n=182）三苯氧胺（三苯氧胺（n=189n=189）
14、潮热潮热 36 20 38 2036 20 38 20骨痛骨痛 33 18 35 1933 18 35 19关节痛关节痛/肌痛肌痛 11 6 5 311 6 5 3深静脉血栓栓塞深静脉血栓栓塞 3 2 2 13 2 2 1恶心恶心 17 9 20 1117 9 20 11体重增加体重增加 19 10 14 719 10 14 7体重降低体重降低 18 10 16 818 10 16 8例数例数 例数例数 第四十页，本课件共有65页第三代第三代 AIs AIs 一线解救治疗结果一线解救治疗结果 试验试验 药物药物 例数例数 有效率有效率 获益率获益率 中位中位TTP TTP (%)(%)(%)(
15、%)(月月)025 025 试验试验 TAM 454 20 38 6.0TAM 454 20 38 6.0 0027 0027(欧洲欧洲)TAM 328 33 55.5 8.3)TAM 328 33 55.5 8.3 0030 0030(北美北美)TAM 180 21 45.6 5.6)TAM 180 21 45.6 5.6 EORTC EORTC 10951 TAM 189 31 49 5.8 10951 TAM 189 31 49 5.8来曲唑来曲唑 453 30453 30*49 49*9.4 9.4*阿那曲唑阿那曲唑 340 33 56.2 8.2340 33 56.2 8.2阿那曲唑
16、阿那曲唑 171 21 59.1171 21 59.1*11.1 11.1*依西美坦依西美坦 182 46182 46*66 66*9.9 9.9*与与TAMTAM相比，有显著性差异相比，有显著性差异第四十一页，本课件共有65页EORTC 10951EORTC 10951一线治疗一线治疗结论结论依西美坦是一种容易耐受的甾体类芳香化酶灭依西美坦是一种容易耐受的甾体类芳香化酶灭活剂；在转移性乳腺癌的一线治疗中活剂；在转移性乳腺癌的一线治疗中，较三苯较三苯氧胺有更强的抗肿瘤作用，可获得更长的无进氧胺有更强的抗肿瘤作用，可获得更长的无进展生存期，虽然经展生存期，虽然经LogrankLogrank检验尚
17、未显示统计检验尚未显示统计学差异；与其他非甾体芳香化酶抑制剂比较，学差异；与其他非甾体芳香化酶抑制剂比较，临床有效率、无进展生存期近似；临床有效率、无进展生存期近似；依西美坦较三苯氧胺有以下的临床优势：依西美坦较三苯氧胺有以下的临床优势：-很好的主观耐受性；很好的主观耐受性；-没有血脂、心血管、子宫及骨的毒性；没有血脂、心血管、子宫及骨的毒性；第四十二页，本课件共有65页应该单独应用内分泌治疗应该单独应用内分泌治疗 是确有疗效的治疗手段是确有疗效的治疗手段 不需要化疗伍用保驾不需要化疗伍用保驾 1 12 2月起效，并不缓慢月起效，并不缓慢 每个周期都要认真评价疗效每个周期都要认真评价疗效 效不
18、更方，无效必改，不会延误病人治疗效不更方，无效必改，不会延误病人治疗 病变进展，序贯改用其他治疗，但同一时病变进展，序贯改用其他治疗，但同一时 间段里不联合应用。间段里不联合应用。第四十三页，本课件共有65页依西美坦治疗早晚对疗效影响依西美坦治疗早晚对疗效影响 治疗早晚治疗早晚 例数例数 有效率有效率 获益率获益率 获益时间获益时间 三线三线 241 7%24.0%8.5241 7%24.0%8.5月月 二线二线 366 15%37.4%13.8366 15%37.4%13.8月月 一线一线 182 46%66.0%10.0182 46%66.0%10.0月月第四十四页，本课件共有65页国产依
19、西美坦治疗早晚与疗效关系国产依西美坦治疗早晚与疗效关系 治疗早晚治疗早晚 例数例数 有效（有效（CR+PRCR+PR）P P值值*例数例数%一线治疗一线治疗 74 25 33.874 25 33.8*二线治疗二线治疗 36 5 3.936 5 3.9 三线治疗三线治疗 35 4 11.435 4 11.4 四线治疗四线治疗 10 4 40.010 4 40.0 五线治疗五线治疗 6 3 50.0 6 3 50.0 六线治疗六线治疗 5 1 20.05 1 20.0 七线治疗七线治疗 2 0 0 0.01972 0 0 0.0197 资料不全资料不全 3 2 66.73 2 66.7 合计合计
20、171 44 25.7 171 44 25.7 941718.1*第四十五页，本课件共有65页Intergroup Exemestane Study(IES 031)绝经后早期术后乳癌患者，绝经后早期术后乳癌患者，接受接受 2-3 2-3 年年 TAM TAM 辅助治疗后辅助治疗后,无转移复发患者序贯给予依西美坦治疗，无转移复发患者序贯给予依西美坦治疗，与继续与继续 TAM TAM 标准治疗患者，标准治疗患者，进行疗效和安全性比较。进行疗效和安全性比较。第四十六页，本课件共有65页 IES 031 IES 031方案方案（47424742例）例）随随随随机机机机分分分分组组组组绝经后绝经后ER
21、ER 阳性术后阳性术后早期乳癌早期乳癌TAM 20 mg TAM 20 mg 2-3 2-3 年后年后无病存活者无病存活者3-2 3-2 年年 TAM TAM 20 mg po qd20 mg po qd（23802380例）例）3-2 3-2 年依西美坦年依西美坦25 mg po qd25 mg po qd（23622362例）例）总治疗时间总治疗时间:5:5年年第四十七页，本课件共有65页IES 031 研究设计研究设计3737国家，国家，2020个合作组、双盲个合作组、双盲IIIIII期临床研究期临床研究主要研究终点主要研究终点:无病存活率无病存活率 -自随机入组始，自随机入组始，-至任
22、何复发转移至任何复发转移 -至第二原发乳腺癌至第二原发乳腺癌 -至任何原因的死亡至任何原因的死亡次要研究终点次要研究终点:安全性安全性,总生存率总生存率,对侧乳腺癌对侧乳腺癌,长期耐受性长期耐受性第四十八页，本课件共有65页中位随访中位随访30.630.6月，月，449449例首发事件例首发事件事件事件 依西美坦组（依西美坦组（23622362例）例）TAMTAM组（组（23802380例）例）例数例数%例数例数%局部复发局部复发 2121 0.9 33 1.4 0.9 33 1.4 远处转移远处转移 114114 4.8 174 7.3 4.8 174 7.3 对侧乳癌对侧乳癌 9 9 0.
23、4 20 0.8 0.4 20 0.8无复发死亡无复发死亡 39 1.7 39 1.6 39 1.7 39 1.6 总总 计计 183 7.8 266 11.1183 7.8 266 11.1 第四十九页，本课件共有65页疾病状态 TAM EXE （2362例）TAM (2380例)出现首发事件无病存活 183（a）2179（b）266（c）2114（d）Hazard Hazard ratioratioadadbcbc=1832114183211421792662179266=0.680.68 危险危险 比比=减少复发转移风险减少复发转移风险 1-0.68 1-0.68 0.320.32（32
24、32）TAM EXE TAM EXE 组比单纯组比单纯TAMTAM组组第五十页，本课件共有65页第五十一页，本课件共有65页无病生存危险比和无病生存危险比和 95%95%可信区间可信区间 依西美坦依西美坦 有利有利 TAM TAM 有利有利HR HR(95%(95%可信区间可信区间)0.40.60.81.01.2(病例数病例数)未化疗未化疗 （3171）化疗化疗 曾接受曾接受 （1531）4（+）（）（651）淋巴结淋巴结 （-）（2422）ER（-）或不明或不明（889）PR（+）（2619）PR（-）（735）PR 不明不明 （499）1-3（+）（）（1421）全部病例全部病例 （474
25、24742）（调整后）（调整后）ER（+）（3853）0.64(0.52-0.79)0.66(0.51-0.87)0.58 (0.38-0.90)0.67(0.39-1.16)0.85(0.57-1.29)0.68(0.48-0.95)0.71(0.51-0.98)0.58(0.42-0.81)0.69(0.51-0.92)0.67(0.52-0.86)0.67(0.56-0.82)亚组亚组第五十二页，本课件共有65页第五十三页，本课件共有65页-1.6-3.21.82-1.1-4-3-2-10123不良事件比较不良事件比较 统计学上有显著差异的副反应发生率之差统计学上有显著差异的副反应发生率
26、之差,%,%血栓性疾病血栓性疾病痉挛痉挛腹泻腹泻妇科症状妇科症状关节痛关节痛依西美坦组依西美坦组 有利有利TAMTAM组组 有利有利第五十四页，本课件共有65页IES031IES031不良事件比较不良事件比较 任何程度的任何程度的 依西美坦组（依西美坦组（23622362例）例）TAMTAM组（组（23802380例）例）P P不良事件不良事件 例数例数%例数例数%关节疼痛关节疼痛 124 5.4 85 3.6124 5.4 85 3.6 0.01 0.01腹泻腹泻 100 4.3 54 2.3 0.001100 4.3 54 2.3 0.001血栓性疾病血栓性疾病 24 1.0 45 2.0
27、 0.0124 1.0 45 2.0 0.01妇科症状妇科症状 135 5.8135 5.8 211 9.0211 9.0 0.0010.001痉挛痉挛 64 2.8 102 4.464 2.8 102 4.4 0.0007 0.0007第五十五页，本课件共有65页部位部位 依西美坦组依西美坦组 TAMTAM组组肺部肿瘤肺部肿瘤 4 4 12 12 胃肠道肿瘤胃肠道肿瘤 7 107 10 子宫内膜癌子宫内膜癌 5(2.1)11(4.6)5(2.1)11(4.6)其他妇科肿瘤其他妇科肿瘤 3 3 3 3 泌尿生殖肿瘤泌尿生殖肿瘤 3 3 4 4 黑色素瘤黑色素瘤 1 1 5 5 淋巴网状系统肿瘤
28、淋巴网状系统肿瘤 2 32 3 其他其他 2 2 5 5 总计总计 27(27(11.4)(11.4)53 53(22.3)(22.3)IES 031 与治疗有关的第二原发癌与治疗有关的第二原发癌第五十六页，本课件共有65页IES 031 IES 031 治疗效果小结治疗效果小结3 3 年无病生存率年无病生存率(DFSDFS )依西美坦组依西美坦组 91.5%;TAM91.5%;TAM组组 86.8%86.8%两组无病生存率两组无病生存率(DFSDFS )绝对获益绝对获益:4.7%(:4.7%(95%CI:90.0 92.7)95%CI:90.0 92.7)危险比危险比:0.68(:0.68(
29、95%CI:0.560.82)95%CI:0.560.82)P=0.00005 P=0.00005 降低复发风险降低复发风险3232 发生第二次乳腺癌的例数和时间发生第二次乳腺癌的例数和时间,依西美坦组优于单独依西美坦组优于单独 TAMTAM 标准治疗组，标准治疗组，P P 0.05 0.05依西美坦可能会降低乳腺以外的第二原发癌的发生依西美坦可能会降低乳腺以外的第二原发癌的发生第五十七页，本课件共有65页IES 031 结论结论 TAM TAM 序贯依西美坦的预后和安全性均明显序贯依西美坦的预后和安全性均明显优于单独优于单独 TAM TAM 治疗治疗对对 TAM 5 TAM 5 年标准辅助内分泌治疗方案提出年标准辅助内分泌治疗方案提出了挑战了挑战临床医生可以应考虑三苯氧胺治疗临床医生可以应考虑三苯氧胺治疗2-32-3年年后改为依西美坦治疗后改为依西美坦治疗第五十八页，本课件共有65页第五十九页，本课件共有65页第六十页，本课件共有65页第六十一页，本课件共有65页第六十二页，本课件共有65页第六十三页，本课件共有65页第六十四页，本课件共有65页感感谢谢大大家家观观看看第六十五页，本课件共有65页