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1、动物胰岛素的副作用动物胰岛素的副作用l l免疫反应免疫反应免疫反应免疫反应l l胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素耐药耐药耐药耐药l l高血糖、低血糖反复发生高血糖、低血糖反复发生高血糖、低血糖反复发生高血糖、低血糖反复发生l l注射部位脂肪萎缩注射部位脂肪萎缩注射部位脂肪萎缩注射部位脂肪萎缩l l水肿（水钠潴留）水肿（水钠潴留）水肿（水钠潴留）水肿（水钠潴留）人胰岛素生产的历史生产年代生产年代生产年代生产年代技术技术技术技术发明的科学家发明的科学家发明的科学家发明的科学家1963196319631963年年年年从人尸体胰腺中从人尸体胰腺中从人尸体胰腺中从人尸体胰腺中提取提取提取提取MirdkyMird
2、kyMirdkyMirdky等等等等1974197419741974年年年年从氨基酸中化学从氨基酸中化学从氨基酸中化学从氨基酸中化学合成合成合成合成SieberSieberSieberSieber等等等等1979-19811979-19811979-19811979-1981年年年年通过通过通过通过DNADNADNADNA技术生物技术生物技术生物技术生物合成合成合成合成GoeddelGoeddelGoeddelGoeddel等及等及等及等及 ChanceChanceChanceChance等等等等1980198019801980年年年年通过猪胰岛素的通过猪胰岛素的通过猪胰岛素的通过猪胰岛素的酶
3、置换酶置换酶置换酶置换MarkussenMarkussenMarkussenMarkussen人胰岛素的制造人胰岛素的制造l l胰岛素的基因工程胰岛素的基因工程胰岛素的基因工程胰岛素的基因工程l l酿造酿造酿造酿造与提取与提取与提取与提取l l胰岛素前质体的转换胰岛素前质体的转换胰岛素前质体的转换胰岛素前质体的转换l l提纯提纯提纯提纯人胰岛素种类人胰岛素种类l l诺和灵系列：诺和灵诺和灵系列：诺和灵诺和灵系列：诺和灵诺和灵系列：诺和灵R R R R、诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵N N N N、诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵30303030R R R R、诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵50505050R R
4、R R、l l优泌林系列：优泌林优泌林系列：优泌林优泌林系列：优泌林优泌林系列：优泌林R R R R、优泌林优泌林优泌林优泌林N N N N 优泌林优泌林优泌林优泌林30303030R R R Rl l甘舒霖系列：甘舒霖甘舒霖系列：甘舒霖甘舒霖系列：甘舒霖甘舒霖系列：甘舒霖R R R R、甘舒霖甘舒霖甘舒霖甘舒霖N N N N、甘舒霖甘舒霖甘舒霖甘舒霖30303030R R R R、甘舒霖甘舒霖甘舒霖甘舒霖50505050R R R R通过辩别颜色就可以选择诺和灵通过辩别颜色就可以选择诺和灵通过辩别颜色就可以选择诺和灵通过辩别颜色就可以选择诺和灵 的种类的种类的种类的种类 短效短效短效短效诺和
5、灵诺和灵诺和灵诺和灵 R R R R 黄色黄色黄色黄色 中效中效中效中效诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵 N N N N 绿色绿色绿色绿色 预混预混预混预混诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵 30R 30R 30R 30R 红棕色红棕色红棕色红棕色 预混预混预混预混诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵 50R 50R 50R 50R 灰色灰色灰色灰色目目前前胰岛素治疗的问题胰岛素治疗的问题短效胰岛素短效胰岛素l l皮下注射起效时间慢皮下注射起效时间慢皮下注射起效时间慢皮下注射起效时间慢l l作用时间长作用时间长作用时间长作用时间长l l早期餐后高血糖和随后的下一餐前的早期餐后高血糖和随后的下一餐前的早期餐后高血糖和随后的下
6、一餐前的早期餐后高血糖和随后的下一餐前的 低血糖危险升高低血糖危险升高低血糖危险升高低血糖危险升高l l餐前餐前餐前餐前30303030分钟注射胰岛素分钟注射胰岛素分钟注射胰岛素分钟注射胰岛素依从性差依从性差依从性差依从性差中效胰岛素中效胰岛素 存在峰值，作用时间不够长存在峰值，作用时间不够长存在峰值，作用时间不够长存在峰值，作用时间不够长速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物l l目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和代谢比单体胰岛素慢代谢比单体胰岛素慢代谢比单体胰岛素慢代谢比
7、单体胰岛素慢l l胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素B B B B链第链第链第链第28282828位是容易聚合的关键部位位是容易聚合的关键部位位是容易聚合的关键部位位是容易聚合的关键部位(B B B B28282828是是是是脯氨酸脯氨酸脯氨酸脯氨酸)，使用基因重组技术，使用基因重组技术，使用基因重组技术，使用基因重组技术,将该位置氨基酸将该位置氨基酸将该位置氨基酸将该位置氨基酸进行替换进行替换进行替换进行替换l l替换后使其表现出单体胰岛素的特性替换后使其表现出单体胰岛素的特性替换后使其表现出单体胰岛素的特性替换后使其表现出单体胰岛素的特性-与锌与锌与锌与锌离子的亲和力较低离子的亲和力较低离子的亲和力
8、较低离子的亲和力较低,吸收快吸收快吸收快吸收快,代谢快，作用时代谢快，作用时代谢快，作用时代谢快，作用时间短间短间短间短超短效胰岛素类似物的种类超短效胰岛素类似物的种类l lInsulin Insulin AspartAspart,商品名诺和锐商品名诺和锐,丹麦诺和诺丹麦诺和诺德公司生产德公司生产(B28B28脯、门冬）；诺和锐脯、门冬）；诺和锐3030l lInsulin Insulin LisproLispro，商品名优泌乐，美国礼来商品名优泌乐，美国礼来公司生产（公司生产（B29B29赖、赖、B28B28脯交换脯交换）l l2121世纪世纪诺和锐单个氨基酸替代诺和锐单个氨基酸替代AspA
9、spB28B28A21A21B1B1ProProTyrTyrTyrTyrTyrTyrThrThrThrThrLysLysGlyGlyIIeIIeValValGluGluGinGinCysCysCysCysThrThrSerSerIIeIIeCysCysSerSerLeuLeuPhePhePhePheGlyGlyArgArgGlyGlyGluGluAsnAsnCysCysAsnAsnGluGluLeuLeuGinGinCysCysLeuLeuTyrTyrLeuLeuAlaAlaValValGluGluValValLeuLeuSerSerGlyGlyHisHisCysCysLeuLeuHisHis
10、GinGinValValAsnAsnPhePheB20B20B30B30A1A1AspartAspart(诺和锐诺和锐)与与LisproLispro的区别的区别GlyThrGluPheTyrProLysThrGlyThrGluPheTyrAspLysThr23 24 25 26 27 28 29 30InsulinAspartGlyThrGluPheTyrLysProThrLispro23 24 25 26 27 28 29 30胰岛素类似胰岛素类似物物Insulin Insulin AspartAspart的特性的特性l l独特的人独特的人独特的人独特的人胰岛素类似胰岛素类似胰岛素类似胰岛素
11、类似物物物物l l使用基因使用基因使用基因使用基因技术重组而成技术重组而成技术重组而成技术重组而成l lB28B28B28B28位的脯氨酸位的脯氨酸位的脯氨酸位的脯氨酸(Pro)Pro)Pro)Pro)被天门冬氨酸被天门冬氨酸被天门冬氨酸被天门冬氨酸(Asp)Asp)Asp)Asp)所替代，所替代，所替代，所替代，l l减少六聚体聚合反应减少六聚体聚合反应减少六聚体聚合反应减少六聚体聚合反应l l比常规胰岛素吸收更为迅速比常规胰岛素吸收更为迅速比常规胰岛素吸收更为迅速比常规胰岛素吸收更为迅速l l可以安全有效地应用于可以安全有效地应用于可以安全有效地应用于可以安全有效地应用于CSIICSIIC
12、SIICSII胰岛素类似物胰岛素类似物Insulin Insulin LisproLispro的特性的特性l l结构：结构：结构：结构：l lB B B B链的链的链的链的28282828脯和脯和脯和脯和29292929的赖的赖的赖的赖ProlysProlysProlysProlys调换位置调换位置调换位置调换位置l l结果：起效快结果：起效快结果：起效快结果：起效快l l由由由由6 6 6 6聚体变为单体的速度加快，吸收加快聚体变为单体的速度加快，吸收加快聚体变为单体的速度加快，吸收加快聚体变为单体的速度加快，吸收加快常规人胰岛素常规人胰岛素迅速解离迅速解离胰岛素类似物胰岛素类似物Aspar
13、t，Lispro峰值时间峰值时间=80120 分分峰值时间峰值时间=4050 分分毛细血管壁毛细血管壁皮下组织皮下组织速速效胰岛素类似物的优点效胰岛素类似物的优点l l可获得可获得可获得可获得较低的餐后较低的餐后较低的餐后较低的餐后1 1 1 1小时和小时和小时和小时和2 2 2 2小时血糖小时血糖小时血糖小时血糖，更好的更好的更好的更好的降低降低降低降低HbA1c HbA1c HbA1c HbA1c 的效果的效果的效果的效果l l低血糖发生较少低血糖发生较少低血糖发生较少低血糖发生较少l l更灵活的生活方式更灵活的生活方式更灵活的生活方式更灵活的生活方式l l在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对
14、血糖的控在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效制更有效制更有效制更有效诺和锐与中性可溶性人胰岛诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比素对比:诺和锐诺和锐中性可溶性中性可溶性人胰岛素人胰岛素起效时间起效时间10-20分钟分钟30分钟分钟达峰时间达峰时间40分钟分钟1-3小时小时作用持续时作用持续时间间3-5小时小时8小时小时生理性的基础胰岛素分泌正常胰腺分泌基础胰岛素的特点正常胰腺分泌基础胰岛素的特点l l24h内都有内源性基础胰岛素分泌内都有内源性基础胰岛素分泌l l相对恒定的胰岛素浓度，没有峰值相对恒定的胰岛素
15、浓度，没有峰值BolliBolli GB et al.GB et al.DiabetologiaDiabetologia.1999;42:1151-1167.1999;42:1151-1167.长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 DetemirDetemirDetemirDetemir可与血液循环中的白蛋白结合可与血液循环中的白蛋白结合可与血液循环中的白蛋白结合可与血液循环中的白蛋白结合,循环循环循环循环于血液中于血液中于血液中于血液中,并可与细胞胰岛素受体结合并可与细胞胰岛素受体结合并可与细胞胰岛素受体结合并可与细胞胰岛素受体结合,同时脱离同时脱离同时脱离同时脱离白蛋白。白蛋白。白蛋白。白蛋白
16、。上述上述上述上述DetemirDetemirDetemirDetemir-白蛋白复合物延长了胰白蛋白复合物延长了胰白蛋白复合物延长了胰白蛋白复合物延长了胰岛素半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血岛素半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血岛素半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血岛素半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖。糖，而不易引起低血糖。糖，而不易引起低血糖。糖，而不易引起低血糖。诺和锐诺和锐诺和锐诺和锐30303030：30%30%30%30%门冬胰岛素，门冬胰岛素，门冬胰岛素，门冬胰岛素，70%70%70%70%精蛋白结合精蛋白结合精蛋白结合精蛋白结合的结晶门冬
17、胰岛素。即模拟了胰岛素一相分泌的的结晶门冬胰岛素。即模拟了胰岛素一相分泌的的结晶门冬胰岛素。即模拟了胰岛素一相分泌的的结晶门冬胰岛素。即模拟了胰岛素一相分泌的同时有提供了基础胰岛素的分泌。同时有提供了基础胰岛素的分泌。同时有提供了基础胰岛素的分泌。同时有提供了基础胰岛素的分泌。慢作用长效胰岛素类似物慢作用长效胰岛素类似物-Insulin Insulin detemir detemir ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyC
18、ysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21天冬天冬甘甘A1B29C14 脂肪酸链脂肪酸链(Myristic acid)Thr来得时:平稳无峰值的作用曲线来得时来得时胰岛素胰岛素按按作用时间分类作用时间分类l l超短效超短效l l速效速效速效速效胰岛素类似物：胰岛素类似物：胰岛素类似物：胰岛素类似物：AspartAspartAspartAspart,LisproLisproLisproLisprol l短效胰岛素短效胰岛素l l可溶性胰岛素可溶性胰岛素可溶性胰岛素可溶性胰岛素:ActrapidActrapidActrapidActra
19、pidl l中效中效胰岛素胰岛素l l锌或鱼精蛋白悬浊液，锌或鱼精蛋白悬浊液，锌或鱼精蛋白悬浊液，锌或鱼精蛋白悬浊液，NPHNPHNPHNPHl l长效胰岛素长效胰岛素l l锌悬浊液锌悬浊液锌悬浊液锌悬浊液:PZIPZIPZIPZIl l长效长效长效长效胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物:DetemirDetemirDetemirDetemir，GlarginGlarginGlarginGlargin混效胰岛素混效胰岛素混效胰岛素混效胰岛素:诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵30303030R;R;R;R;诺和锐诺和锐诺和锐诺和锐30303030胰岛素注射胰岛素注射系统的系统的发展发展 传
20、传 统统 注注 射射 器器 笔笔 形形 注注 射射 器器 高高 科科 技技 电电 子子 给给 药药 器器 19221922年年19851985年年19991999年年胰岛素注射胰岛素注射笔的优点笔的优点l l简单简单简单简单,安全安全安全安全和有效和有效和有效和有效l l对于某些类型对于某些类型对于某些类型对于某些类型的的的的患者特别患者特别患者特别患者特别方便方便方便方便:-繁忙繁忙繁忙繁忙及不及不及不及不规律规律规律规律的的的的生活方式生活方式生活方式生活方式-手手手手抖抖抖抖-视力欠佳者视力欠佳者视力欠佳者视力欠佳者-需要多次注射需要多次注射需要多次注射需要多次注射-频繁旅行频繁旅行频繁
21、旅行频繁旅行者者者者l l规格齐全规格齐全规格齐全规格齐全的的的的 “笔芯笔芯笔芯笔芯”,提供提供提供提供了了了了使用使用使用使用的灵活性的灵活性的灵活性的灵活性l l可可可可一次注射较大剂量一次注射较大剂量一次注射较大剂量一次注射较大剂量的的的的胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素l l为为为为患者提供患者提供患者提供患者提供了了了了舒服舒服舒服舒服的的的的注射方式注射方式注射方式注射方式l l笔样笔样笔样笔样设计帮助患者设计帮助患者设计帮助患者设计帮助患者克服对注射器的恐惧克服对注射器的恐惧克服对注射器的恐惧克服对注射器的恐惧l l剂量准确剂量准确剂量准确剂量准确,血糖控制良好血糖控制良好血糖控制良好
22、血糖控制良好,低低低低血糖发生减少血糖发生减少血糖发生减少血糖发生减少给药系统的进展给药系统的进展l l目前越来越多的患者使用目前越来越多的患者使用目前越来越多的患者使用目前越来越多的患者使用 笔型笔型笔型笔型 注射系统取代注射系统取代注射系统取代注射系统取代了传统注射器了传统注射器了传统注射器了传统注射器l l将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置l l电子笔型注射器电子笔型注射器电子笔型注射器电子笔型注射器l l一次性胰岛素注射笔，不必更换笔芯，使用更一次性胰岛素注射笔，不必更换笔芯，
23、使用更一次性胰岛素注射笔，不必更换笔芯，使用更一次性胰岛素注射笔，不必更换笔芯，使用更加方便加方便加方便加方便l l更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统l l吸入式胰岛素吸入式胰岛素吸入式胰岛素吸入式胰岛素胰岛素胰岛素泵泵l l持续性皮下持续性皮下胰岛素胰岛素输注输注(CSII)(CSII)可根据可根据可根据可根据血糖变化规律个体血糖变化规律个体血糖变化规律个体血糖变化规律个体化地设定化地设定化地设定化地设定一个一个一个一个持续的持续的持续的持续的基础基础基础基础输注量输注量输注量输注量和餐和餐和餐和餐
24、 前追加剂量前追加剂量前追加剂量前追加剂量l l人工胰腺人工胰腺 一种连接胰岛素一种连接胰岛素一种连接胰岛素一种连接胰岛素泵和泵和泵和泵和葡萄糖感受器葡萄糖感受器葡萄糖感受器葡萄糖感受器的的的的装置装置装置装置.通过通过通过通过植入的植入的植入的植入的葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖感感感感 受器受器受器受器随时随时随时随时監測監測監測監測血糖变化血糖变化血糖变化血糖变化,再由再由再由再由胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素泵按泵按泵按泵按需要需要需要需要向皮下向皮下向皮下向皮下注入胰岛素注入胰岛素注入胰岛素注入胰岛素胰岛素泵胰岛素泵储药器在胰岛素泵背面储药器在胰岛素泵背面通过一条细管连接通过一条细管连接针头埋在
25、皮下针头埋在皮下信息下载信息下载,分析分析胰岛素泵是怎么工作的胰岛素泵是怎么工作的?什么时候可以将泵摘下某些情况下某些情况下某些情况下某些情况下,可以将泵暂时分离可以将泵暂时分离可以将泵暂时分离可以将泵暂时分离:洗澡洗澡洗澡洗澡 游泳游泳游泳游泳 体操体操体操体操 在海滩在海滩在海滩在海滩注射部位注射部位-皮下皮下l l腹部腹部腹部腹部-吸收最快吸收最快吸收最快吸收最快l l上臂上臂上臂上臂l l大腿大腿大腿大腿l l臀部臀部臀部臀部-吸收最慢吸收最慢吸收最慢吸收最慢*注意经常更换注射部位注意经常更换注射部位注意经常更换注射部位注意经常更换注射部位胰岛素治疗的不良反应胰岛素治疗的不良反应l l
26、低血糖反应低血糖反应低血糖反应低血糖反应l l水肿（水肿（水肿（水肿（4-64-64-64-6周）周）周）周）l l眼屈光不正眼屈光不正眼屈光不正眼屈光不正l l2 2 2 2型肥胖病人体重增加型肥胖病人体重增加型肥胖病人体重增加型肥胖病人体重增加l l皮下脂肪萎缩或肥大皮下脂肪萎缩或肥大皮下脂肪萎缩或肥大皮下脂肪萎缩或肥大l l过敏过敏过敏过敏l l胰岛素耐药胰岛素耐药胰岛素耐药胰岛素耐药胰岛素使用适应胰岛素使用适应证证l l1 1 1 1型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病l l2 2 2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病l l口服药口服药口服药口服药无效者无效者无效者无效者l l急性并发症
27、或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症l l应激情况应激情况应激情况应激情况(感染感染感染感染,外伤外伤外伤外伤,手术等手术等手术等手术等)l l严重疾病严重疾病严重疾病严重疾病(如结核病如结核病如结核病如结核病)l l肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭l l妊娠妊娠妊娠妊娠糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病l l各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除胰腺切除胰腺切除胰腺切除,肾上腺皮质激素增肾上腺皮质激素增肾上腺皮质激素增肾上腺皮质激素增 多多多多症症症症,慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等
28、慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等治疗目的治疗目的l l缓解高血糖引起的症状缓解高血糖引起的症状缓解高血糖引起的症状缓解高血糖引起的症状 l l防治防治防治防治严重代谢紊乱严重代谢紊乱严重代谢紊乱严重代谢紊乱l l预防大血管和微血管并发预防大血管和微血管并发预防大血管和微血管并发预防大血管和微血管并发症症症症l l改善生活质量改善生活质量改善生活质量改善生活质量，延长寿命，延长寿命，延长寿命，延长寿命胰岛素给药方法胰岛素给药方法l l皮下注射皮下注射皮下注射皮下注射l l肌肉注射肌肉注射肌肉注射肌肉注射l l静脉输注静脉输注静脉输注静脉输注l l胰岛素泵输注胰岛素泵输注胰岛素泵输注胰岛素泵输注l l其他研究中的给药方式（粘膜吸收、其他研究中的给药方式（粘膜吸收、其他研究中的给药方式（粘膜吸收、其他研究中的给药方式（粘膜吸收、肺吸入、口服等）肺吸入、口服等）肺吸入、口服等）肺吸入、口服等）谢谢谢谢