临床药理学ppt课件抗肿瘤.ppt

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1、第三十三章第三十三章 抗恶性肿瘤药的临床应用抗恶性肿瘤药的临床应用第一节 概述恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病,已经成为人类死亡的第一或第二位原因,每年全世界约有700万人死于癌症,约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗,是临床医学急迫要求解决的问题,也是生物科学领域内主要研究的课题之一。一、概况一、概况发病因素包括内源性与外源性两类。v外源性因素来自外界环境,与自然环境和生活条件密切相关,包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等;v内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施,其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治

2、疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施,目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。二、治疗方法二、治疗方法三、肿瘤的三种细胞三、肿瘤的三种细胞分裂增殖的细胞(大部分药物作用对象)n增殖细胞群n生长比率处于G0期的细胞:复发根源无分裂增殖能力的细胞:无害四、恶性肿瘤细胞的特点四、恶性肿瘤细胞的特点增殖失控侵略性生长转移增殖细胞群:按指数进行分裂增殖的细胞群。生长比率growth fraction:GF,处于按指数进行分裂增殖的细胞,占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大,对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤F值大。大部分药物是作用抗增殖药物,也将影

3、响快速分裂的正常细胞,如骨髓、损伤修复系统,抑制生长,导致不育,脱发,或致畸。五、按肿瘤细胞群作用的药物分类五、按肿瘤细胞群作用的药物分类DNA synthesisSynthesis of components for MitosisMitosisSynthesis of components for DNA synthesisCells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycleThe cell cycle抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同,将抗肿瘤药物分为两大类:q周期

4、非特异性药物(cell cycle non-specific drugs)q周期特异性药物(cell cycle specific drugs)周期非特异性药物(周期非特异性药物(cell cycle non-specific drugs)直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物,如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞,甚至包括G0期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强,能迅速杀死肿瘤细胞.剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内,其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。周期特异性药物(周期特异性药物(cell cycle specific drugs

5、)仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱,需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线,达到一定剂量时则效应不再增加。第二节 常用抗肿瘤药的作用与应用特点一、干扰核酸代谢的药物二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物三、抑制蛋白质形成的药物四、影响微管蛋白质装配的药物五、其他(如肿瘤的生物治疗等)一、干扰核酸代谢的药物一、干扰核酸代谢的药物q干扰核酸代谢的药物:S期n抗叶酸类:甲氨喋呤;n抗嘌呤类:6-MP;n抗嘧啶类:5-FU;n核苷酸还原酶抑制剂:

6、羟基脲;n DNA多聚酶抑制剂:阿糖胞苷;甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)q药理作用:药理作用:又名氨甲蝶呤(amethopterin),化学结构与叶酸相似,抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。细胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白质的合成,延缓G1-S期,将细胞阻滞于G1期,因而作用有自限性。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关,可据其监测毒性。q临床应用:临床应用:急性白血病:0.1mg/kg/日,口服、肌注或静注给药绒癌、恶性葡萄胎:10-30mg/日5日,口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌:头颈部肿瘤:大剂量(3-15g

7、/m2)静注,q6h3日,加用醛氢叶酸(救援疗法)其他:鞘内注射q不良反应:不良反应:消化道症状骨髓抑制肝、肾功能损害生殖功能减退(少数)色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎(偶见)局限性肺炎、骨质疏松性骨折(偶见)是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物,抗嘌呤药。在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成。对S期有效。对儿童急淋白血病疗效好,因起效慢,多作维持用药。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制;少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。6-巯嘌呤(巯嘌呤(6-mercap

8、topurine,6-MP)q药理作用:药理作用:S期特异性抗嘧啶药。在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP),抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用,阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化生成脱氧胸苷酸(dTMP),从而影响DNA合成,造成细胞死亡;5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,也能掺入RNA中,干扰蛋白质合成,对其它各期细胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶(氟尿嘧啶(5-FU)q临床应用及不良反应:临床应用及不良反应:对多种肿瘤有效,特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好;对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应,重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因

9、刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。羟基脲(羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)抑制核苷酸还原酶,阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。对慢性粒细胞白血病有确效,也可用于其急变。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎,孕妇忌用。肾功能不良者慎用。阿糖胞苷(阿糖胞苷(cytarabine,AraC)抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成;或掺入DNA中,干扰复制;还可掺入RNA中,干扰其功能作用于S期,还可延缓G1期细

10、胞进入S期。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷,迅速由尿排出。治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。不良反应:骨髓抑制、胃肠道反应 几种药物阻断DNA合成作用环节MTX:甲氨蝶呤;6-MP:6-巯嘌呤;5-FU:5-氟尿嘧啶;HU:羟基脲;6-TG:6-硫鸟嘌呤;Ara-C:阿糖胞苷n烷化剂:氮芥;环磷酰胺;噻替哌;白消安;n顺铂n抗生素类:丝裂霉素;博来霉素;n喜树碱类:直接影响和破坏直接影响和破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物q药理作用:药理作用:在体外无活性。在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺(aldophosphami

11、de),它在肿瘤细胞内,分解出有强效的磷酰胺氮芥(phosphamide mustard),才与DNA发生烷化,形成交叉联结,抑制肿瘤细胞的生长繁殖。属于周期非特异性药物。还有免疫抑制作用。环磷酰胺(环磷酰胺(cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX)q药动学:药动学:口服吸收良好,1h后血中药物达峰浓度,17%31%的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出,对肾和膀胱有刺激性。静脉注射68mg/kg后,血浆t1/2约为6.5h。在肝及肝癌组织中分布较多。临床应用:临床应用:对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发

12、性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。顺铂(顺氯氨铂,顺铂(顺氯氨铂,cisplatin,DDP)与DNA双链上的碱基形成交叉联结,抑制DNA功能。为周期非特异性药物。对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗,可以根治。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反应有肾毒性,恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。丝裂霉素丝裂霉素C(mitomycin C,MMC)化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团,具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制,也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应:骨髓抑制、消化道

13、反应。博来霉素(平阳霉素,博来霉素(平阳霉素,bleomycin,BLM)能与铜或铁离子络合,使氧分子转成氧自由基,从而使DNA单链断裂,阻止DNA复制,干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物,作用于G2及M期,并延缓S/G2边界期及G2期时间。主要用于鳞状上皮癌(头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等)。与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌,可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。喜树碱类喜树碱类喜树碱(camptothecine)和羟喜树碱(hydroxy camptothecine)是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase),破坏DNA结构,

14、并抑制DNA的合成。为周期特异性药物,主要作用于S期,并延缓G2期向M期转变。喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿,少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。干扰氨基酸供应的药物:L-门冬酰胺酶;干扰核蛋白体功能的药物:三尖杉酯碱;影响转录的药物:阿霉素等三、抑制蛋白质合成的药物三、抑制蛋白质合成的药物L-门冬酰胺酶(门冬酰胺酶(L-asparaginase,ASP)L-门冬酰胺是重要氨基酸,某些肿瘤细胞不能自行合成,需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺

15、供应,生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺,受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应,应作皮试。从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段,并使核蛋白体分解,释出新生肽链,但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。对急性粒细胞白血病疗效较好,对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应有白细胞减少及胃肠道反应,也有心率加快、心肌缺血等。三尖杉酯碱(三尖杉酯碱(harringtonine)能嵌入DNA碱基对之间,阻止转录过程,抑制RNA合成,也阻止DNA复制。属周期非

16、特异性药物。临床抗瘤谱广,疗效高,可用于多种肿瘤的联合化疗,如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。不良反应有骨髓抑制及口腔炎,尤应注意其心脏毒性,早期可出现各种心律失常,积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。阿霉素(多柔比星,阿霉素(多柔比星,doxorubicin,adriamycin,ADM)周期非特异性药物。插入DNA中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶G=C碱基对之间,妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进 阻碍RNA多聚酶(转录酶)的功能 阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成。G1前期正是合成新的mRNA的时期,故最敏感。放线菌素放线

17、菌素D(dactinomycin,DACT)长春碱类鬼臼毒素类四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物长长 春春 花花 长春碱类长春碱类主要有长春碱(vinblastin,VLB)及长春新碱(vincristin,VCR),它们为夹竹桃科长春花(Vinca roseal)植物所含的生物碱。可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用,VLB较VCR强,但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合,使其变性,从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的药物。VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗

18、效较好,起效较快,常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效,并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显,主要引起神经症状,表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。鬼臼毒素类鬼臼毒素类鬼臼毒素(podophyllotoxin)是植物西藏鬼臼(Podophyllus emodii Wall)的有效成分,经改造半合成又得依托泊甙(鬼臼乙叉甙,足草乙甙,etoposid,vepesid,VP-16)。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP-16

19、则不同,它能干扰DNA拓朴异构酶,阻止DNA复制。VP-16单用虽也有效,但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤,有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙(VM-26)治疗脑瘤有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白质酶微管6-MT:抑制嘌呤合成;抑制核苷酸转化MTX:抑制嘌呤合成;抑制dTMP合成Ara-C:抑制DNA多聚酶;抑制RNA功能门冬酰胺酶:门冬酰胺脱氨基;抑制蛋白质合成5-FU:抑制dTMP合成博来霉素:破坏DNA,阻止修复烷化剂、丝裂霉素、顺铂:与DNA交叉联结长春碱:抑制微管的功能放线菌素-D:插入DN

20、A;抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷:抑制DNA拓朴酶II;抑制RNA合成叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成DHFR:二氢叶酸还原酶MTX5-FU目前,化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高,延缓或减少了死亡,但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。近年来,在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法,恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高,并明显减少了不良反应及耐药性的发生。五、肿瘤生物治疗五、肿瘤生物治疗 随着恶性肿瘤病理机制的深入研究,抗肿瘤血管生成药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制多胺生物合成的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物

21、、拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工作,并取得了进展。利用一些新的思路,寻找有效的抗肿瘤药物,如肿瘤抑制基因替代疗法、反义基因治疗及生长抑制剂的研究亦在进行中。以周期素、端粒酶、Ras蛋白及法呢基转移酶等作为靶点,研究新的抗肿瘤药物亦在探索中。肿瘤生物治疗主要策略:增强机体抗肿瘤免疫;诱导肿瘤细胞凋亡;抑制肿瘤血管的形成;提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。第三节 常用抗肿瘤药物的合理应用(一)大剂量间隙给药(二)短期连续给药(三)序贯给药(四)同步化给药一、给药方法的选择一、给药方法的选择q 在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有3个原则:v联合用药可以提高疗效,延缓耐药性的产

22、生,而且毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法,也有同时应用的联合疗法。v大剂量更有效,要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药。v药物和局部治疗联合应用,如手术和放疗。二、联合用药的选择二、联合用药的选择q另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学,抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下:v增长缓慢的实体瘤,其G0期细胞较多,一般先用周期非特异性药物,杀灭增殖期及部分G0期细胞,使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药物杀死之。v对生长比率高的肿瘤如急性白血病,则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物,以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时,可重复上述疗程。v此外,瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期,若将作用于不同时期的药物联合应用,还可收到各药分别打击各期细胞的效果。v从抗肿瘤药物的作用机制考虑,不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效,如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。v从药物的毒性考虑,多数抗肿瘤药均可抑制骨髓,而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少,可合用以降低毒性并提高疗效。v从抗肿瘤谱考虑,胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。Best Wishes for Your Success in Final Examination

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