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1、抗菌药物基础知识抗菌药物基础知识南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科 苗立云请给出最佳选择请给出最佳选择细菌性肝脓肿细菌性肝脓肿 青霉素细菌性心内膜炎细菌性心内膜炎 伊米培能大肠杆菌（产大肠杆菌（产ESBLS）头孢噻甲羧肟绿脓杆菌绿脓杆菌 舒普深隐球菌性脑膜炎隐球菌性脑膜炎 万古霉万古霉素素MRSA 复方新诺明卡氏肺孢子虫肺炎卡氏肺孢子虫肺炎 甲硝唑阴道滴虫感染阴道滴虫感染 两性霉素霉菌性阴道炎霉菌性阴道炎 氟康唑 应用好抗生素的关键应用好抗生素的关键是掌握每种抗生素的是掌握每种抗生素的特点特点学习目的学习目的了解抗菌药物的主要分类了解抗菌药物的主要分类了解抗菌药物的主要作用机制了解抗菌药物的主要
2、作用机制了解主要类别抗菌药物的特点和代表品种了解主要类别抗菌药物的特点和代表品种了解细菌主要耐药机制了解细菌主要耐药机制了了解抗菌药物的主要不良反应解抗菌药物的主要不良反应相关概念相关概念抗感染药物抗感染药物/抗菌药物抗菌药物/抗生素抗生素抗感染药物抗感染药物 用于治疗感染性疾病的药物统称为抗感染药物。包括用用于治疗感染性疾病的药物统称为抗感染药物。包括用于治疗各种病原体（细菌、真菌、病毒、寄生虫等）所于治疗各种病原体（细菌、真菌、病毒、寄生虫等）所致感染的各种药物致感染的各种药物抗菌药物抗菌药物指具有杀菌或抑菌活性，防治细菌感染性疾病的一类药指具有杀菌或抑菌活性，防治细菌感染性疾病的一类药物
3、。包括抗生素和喹诺酮类及磺胺类等化学药物。物。包括抗生素和喹诺酮类及磺胺类等化学药物。抗生素抗生素指由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具指由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抑制或杀灭其他微生物作用的一类物质，包括抗生素有抑制或杀灭其他微生物作用的一类物质，包括抗生素的半合成衍生物的半合成衍生物药效学药效学药动学药动学致病作用致病作用抗病能力抗病能力抗病原体作用抗病原体作用耐药性耐药性耐药性耐药性防治作用及不良反应防治作用及不良反应机体机体抗菌抗菌药物药物病原病原微生物微生物机体、抗菌药及病原体之间的关系机体、抗菌药及病原体之间的关系理想的抗微生物药应具备以下特点理想的抗
4、微生物药应具备以下特点：对病原体：有高度选择性；对病原体：有高度选择性；对机体：无毒或毒性很低；对机体：无毒或毒性很低；药物自身：药代动力学特性显著；药物自身：药代动力学特性显著；强效、长效、使用方便、价格低廉；强效、长效、使用方便、价格低廉；病原体对其不易产生耐药性。病原体对其不易产生耐药性。抗菌药物分类抗菌药物分类v按药物作用性质按药物作用性质杀菌药杀菌药静止期杀菌：静止期杀菌：氨基糖苷类等氨基糖苷类等繁殖期杀菌：繁殖期杀菌：-内酰胺类等内酰胺类等抑菌药抑菌药速效：速效：大环内酯类等大环内酯类等慢效：慢效：磺胺类等磺胺类等v按药物来源按药物来源 天然、半合成、人工合成天然、半合成、人工合成
5、v按药物化学结构按药物化学结构抗菌药物分类抗菌药物分类内酰胺类内酰胺类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类碳青霉烯类碳青霉烯类内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂单环类单环类头霉素类头霉素类氟喹诺酮类氟喹诺酮类磺胺类磺胺类林可霉素林可霉素 大环内酯类大环内酯类氨基糖苷类氨基糖苷类四环素类四环素类氯霉素类氯霉素类肽类肽类噁唑烷酮类噁唑烷酮类利福霉素类利福霉素类 内酰胺类内酰胺类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类碳青霉烯类碳青霉烯类内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂单环类单环类头霉素类头霉素类喹诺酮类喹诺酮类磺胺类磺胺类抗抗菌菌药药物物林可霉素林可霉素 大环内酯类大环内酯类氨基糖苷类氨基糖苷类四环素类四环素类
6、氯霉素类氯霉素类糖肽类糖肽类噁唑烷酮类噁唑烷酮类利福霉素类利福霉素类 青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类碳青霉烯类碳青霉烯类内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂单环类单环类头霉素类头霉素类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类碳青霉烯类碳青霉烯类内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂单环类单环类头霉素类头霉素类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类碳青霉烯类碳青霉烯类内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂单环类单环类头霉素类头霉素类抑制细菌核酸形成抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）旋转酶）利福霉素类（抑制利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制丝裂霉素（抑制D
7、NA）灰黄霉素（抑制灰黄霉素（抑制DNA）作用核糖体作用核糖体30S亚基亚基抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成氨基糖苷类氨基糖苷类四环素类四环素类作用核糖体作用核糖体50s亚基亚基抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成大环内酯类大环内酯类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类内酰胺类磷霉素磷霉素万古霉素万古霉素杆菌肽杆菌肽环丝氨酸环丝氨酸损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜两性霉素两性霉素B、制霉菌素、制霉菌素唑类抗真菌药唑类抗真菌药多粘菌素多粘菌素B和和E烯丙胺类烯丙胺类 其它其它磺胺类和对氨基水杨酸磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类异烟
8、肼类（抑制结核环脂酸合成）抑制结核环脂酸合成）抗菌素的作用机制抗菌素的作用机制抗菌抗菌药物作用机制物作用机制一一.影响影响细菌菌细胞壁的合成胞壁的合成对繁殖期繁殖期细菌有菌有较强的的杀菌作用菌作用对静止期静止期细菌作用小菌作用小对缺乏缺乏细胞壁的微生物无作用胞壁的微生物无作用二、改二、改变胞胞浆膜的通透性膜的通透性选择性差性差毒性作用大毒性作用大三、抑制三、抑制细菌蛋白菌蛋白质的合成的合成细菌核糖体：菌核糖体：70S-50S+30S人核糖体：人核糖体：80S60S+40S四、影响核酸代四、影响核酸代谢不加区不加区别的与各种原核、真核的与各种原核、真核细胞的胞的DNA结合合；同同时抑制抑制DNA
9、和和RNA的合成；的合成；多作多作为抗抗肿瘤瘤药，少数用作抗原虫，少数用作抗原虫药。五、影响叶酸代五、影响叶酸代谢-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白转肽酶受抑制转肽酶受抑制交叉联接阻断交叉联接阻断细胞壁缺损细胞壁缺损水分进入水分进入细菌膨胀、变形细菌膨胀、变形破裂死亡破裂死亡+与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs)PBPs)结合，结合，PBPsPBPs与与细胞壁细胞壁合成有关。合成有关。从而阻断细胞壁的合成，导致细菌细胞从而阻断细胞壁的合成，导致细菌细胞壁缺损。细菌破裂溶解而死壁缺损。细
10、菌破裂溶解而死亡亡-内酰胺类分类内酰胺类分类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类碳青霉烯类碳青霉烯类内酰胺酶抑制剂及其复合剂型内酰胺酶抑制剂及其复合剂型单环类单环类头霉素类头霉素类-内酰胺类青霉素类内酰胺类青霉素类-内酰胺类青内酰胺类青霉素类霉素类v口服制剂口服制剂：青霉素：青霉素V，羟氨苄青霉素，羟氨苄青霉素对主要对主要G+菌和部分菌和部分G-菌有效菌有效v注射制剂注射制剂：青霉素青霉素G：主要针对：主要针对G+菌，少数菌，少数G-菌有效菌有效苯唑青霉素苯唑青霉素：主要对产酶的金葡菌有效：主要对产酶的金葡菌有效氨苄青霉素氨苄青霉素：对：对G+菌菌G-菌均有效菌均有效氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素：
11、对：对G-杆菌有效，对绿脓杆菌和厌氧杆菌有效，对绿脓杆菌和厌氧菌有效，对产酶的葡萄球菌无效菌有效，对产酶的葡萄球菌无效替卡西林替卡西林：主要对：主要对G-菌有效，对假单胞菌有良好抗菌有效，对假单胞菌有良好抗菌活性菌活性青霉素类抗生素的适应证青霉素类抗生素的适应证 v窄谱的第一代天然青霉素类，是链球菌属感染的首选药物，包括A组溶血性链球菌和肺炎球菌。亦可用于不产酶的化脓性球菌的感染。v窄谱的第二代异恶唑青霉素类，是抗葡萄球菌青霉素，对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药，但对非产酶耐药菌无效，如MRSA、PRP和VRE等。v中中谱谱的的第第三三代代的的氨氨基基青青霉霉素素类类，它它具具有有包包括括天
12、天然然青青霉霉素素的的抗抗菌菌谱谱，并并对对部部分分不不产产酶酶的的革革兰兰阴阴性性杆杆菌菌有有效效，如如：流流感感嗜嗜血血杆杆菌菌、大大肠肠杆杆菌菌、奇奇异异变变形形杆杆菌菌和和志志贺贺氏氏、沙沙门门氏氏菌菌有有效效。在在青青霉霉素素类类中中，氨氨基基青青霉霉素素是是粪粪肠球菌的首选药。肠球菌的首选药。v 广谱的第四代青霉素广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效。沙雷氏菌和普通变形杆
13、菌等有效。v 口服青霉素有窄谱的天然口服青霉素有窄谱的天然的的第一代青霉素的青霉素第一代青霉素的青霉素V、窄谱的第、窄谱的第二代的异恶唑青霉素类和第二代氨基青霉素类阿莫西林等，但目前主要选二代的异恶唑青霉素类和第二代氨基青霉素类阿莫西林等，但目前主要选用生物利用度较高的阿莫西林，其次是青霉素用生物利用度较高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨苄西林的口服吸收，而氨苄西林的口服吸收最差。最差。青霉素类抗生素的适应证青霉素类抗生素的适应证-内酰胺类头内酰胺类头孢菌素类孢菌素类概述概述 头头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，具有抗菌具有抗菌作用作用强，耐青霉素酶
14、、临床疗效高、强，耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较毒性低、过敏反应较青霉青霉素类少见等优点。素类少见等优点。根根据抗菌谱、对据抗菌谱、对-内酰胺酶的稳定性以及对内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗杆菌的抗菌活菌活性不同，头孢菌素分为四代。性不同，头孢菌素分为四代。头孢菌素头孢菌素3代代对多种对多种-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定对对G-杆菌的杆菌的某些品种（如头孢他啶）某些品种（如头孢他啶）对绿脓杆菌对绿脓杆菌有作用有作用但对但对G+的活性不如的活性不如1、2代代头孢噻头孢噻肟肟头孢哌酮头孢哌酮头孢曲头孢曲松松头孢他啶头孢他啶4代代同第三代头孢菌素同第三代头孢菌素但对产但对产ESBL菌株菌株
15、和染色体介导的和染色体介导的Bush类酶的稳定类酶的稳定性优于第三代头孢性优于第三代头孢菌素菌素头孢吡头孢吡肟肟头孢匹罗头孢匹罗头头孢丙稀（施复捷孢丙稀（施复捷）2代代头头孢克洛（希刻劳）孢克洛（希刻劳）对多数对多数-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定对对G-杆菌的作用杆菌的作用（但除外肠杆菌科细菌（但除外肠杆菌科细菌和绿脓杆菌等和绿脓杆菌等）肾毒性大大减少肾毒性大大减少头头孢呋辛（西力欣）孢呋辛（西力欣）1代代对青霉素酶稳定对青霉素酶稳定易被易被-内酰胺酶所破坏内酰胺酶所破坏主要用于主要用于G+球菌的治疗球菌的治疗对对G-杆菌效果杆菌效果差差肾毒性较二三代强肾毒性较二三代强 头头孢唑啉（先锋孢唑啉（先
16、锋）头孢拉定（先锋头孢拉定（先锋）-内酰胺类头内酰胺类头孢菌素类孢菌素类头孢头孢地尼地尼头孢克肟头孢克肟头孢菌素头孢菌素-不良反应不良反应1.局部反应局部反应2.致敏反应：第二带较少致敏反应：第二带较少3.造血系统功能障碍：出血造血系统功能障碍：出血4.CNS不良反应：精神障碍，注射头孢唑啉钠；头孢他啶不良反应：精神障碍，注射头孢唑啉钠；头孢他啶与亚胺培南与亚胺培南-西司他丁配伍西司他丁配伍5.二重感染：广谱易发，头孢噻肟最低；头孢他啶、拉氧二重感染：广谱易发，头孢噻肟最低；头孢他啶、拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松较高头孢、头孢哌酮、头孢曲松较高6.肝脏毒性：头孢曲松肝脏毒性：头孢曲松7.肾毒性
17、：头孢来星头孢噻啶头孢噻吩头孢唑啉肾毒性：头孢来星头孢噻啶头孢噻吩头孢唑啉头孢氨苄头孢他啶头孢氨苄头孢他啶8.胃肠反应：恶心、呕吐，但不严重；腹泻：胆汁排泄的胃肠反应：恶心、呕吐，但不严重；腹泻：胆汁排泄的拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松9.戒酒硫样反应：含硫甲基四氮唑蓝的头孢可抑制乙醛脱戒酒硫样反应：含硫甲基四氮唑蓝的头孢可抑制乙醛脱氢酶氢酶其它其它内酰胺类内酰胺类头霉素类v头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强，v头孢美唑(cefmetazole）对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。v头孢替坦(cefotetan）对需氧（
18、尤其是G-菌）及厌氧菌均有活力。v拉氧头孢（moxalactam）的作用与第三代头孢菌素相似，其优点是具有抗厌氧菌的作用，所以是具有抗厌氧菌作用的第三代头孢菌素；对大肠杆菌、克雷伯菌属等产ESBL菌有效。其它其它内酰胺类内酰胺类特点是抗菌谱最广的一类 内酰胺；抗菌活性强,对-菌作用点为2与3,对+菌为1与2；对绿脓杆菌外膜的透过性大,最低抑菌浓度()与最低杀菌浓度()很接近,对-菌还有一定抗生素后效应()与第三代头孢菌素无交叉耐药性,对多数 内酰胺酶稳定。对以下细菌天然耐药：对以下细菌天然耐药：嗜麦牙窄食单孢菌；洋嗜麦牙窄食单孢菌；洋葱假单孢菌；黄杆菌。葱假单孢菌；黄杆菌。碳青霉烯类（亚胺培南
19、、美罗培南）有的品种对肾脱氢肽酶（有的品种对肾脱氢肽酶（DHP1DHP1）不稳定）不稳定,如亚如亚胺培南需与酶抑制剂如西司他丁（胺培南需与酶抑制剂如西司他丁（cilastatincilastatin）合用。合用。有的品种有中枢神经毒性有的品种有中枢神经毒性,用亚胺培南治疗小用亚胺培南治疗小儿脑膜炎儿脑膜炎21例例,有有7例发生痉挛例发生痉挛(33%),美洛培南、美洛培南、头孢他定仅为头孢他定仅为3%。发生机制是部分结构与。发生机制是部分结构与氨氨基丁酸基丁酸()相似。相似。排泄速度快排泄速度快,半衰期短半衰期短,都在都在1以内以内,重症需重症需或或,服用不方便。服用不方便。可被碳青霉烯酶可被碳
20、青霉烯酶(属型属型内酰胺酶内酰胺酶)分解。近分解。近年报道年报道,绿脓杆菌、沙雷菌、脆弱类杆菌等产生绿脓杆菌、沙雷菌、脆弱类杆菌等产生的金属内酰胺酶亦可形成耐药性。的金属内酰胺酶亦可形成耐药性。单环-内酰胺类抗生素氨曲南 抗菌谱窄，仅对革兰阴性菌有较强抗菌活性其优点是不良反应发生率低，与青霉素和头孢菌素交叉过敏率很低。其它其它内酰胺类内酰胺类v克拉维酸（棒酸）抑酶谱广，对革兰阳性球菌和革兰阴性菌产生的酶菌有抑制作用，对I型诱导酶的作用差。v舒巴坦（青霉烷砜）对I型诱导酶无作用，与青霉素和头孢菌素联合应用有协同作用。体内过程与氨苄西林相似。v他唑巴坦 半合成的酶抑制剂，抑酶谱广，包括所有IIV型
21、酶和少数I型酶，酶的抑制作用优于克拉维酸和舒巴坦，体内过程与哌拉西林相似。其它其它内酰胺类内酰胺类v-内酰胺酶抑制剂可与细菌产生的-内酰胺酶行自杀性结合，从而保护-内酰胺环。v品种有阿莫西林-克拉维酸(augmentin，安美汀）、替卡西林-克拉维酸(timentin，特美汀）、氨苄西林-舒巴坦（unasyn，优立新；sultamicillin，舒他西林）、头孢哌酮-舒巴坦(sulperazon，舒普深）及哌拉西林-他唑巴坦（特治星）等。舒巴坦与-内酰胺类有协同抗菌作用，可增强抗生素对不动杆菌、假单胞菌属和脆弱类杆菌的活性。他唑巴坦(tazobactam）的抑酶作用最优，可使耐哌拉西林的G-杆
22、菌、葡萄球菌和厌氧菌恢复敏感。-内酰胺类的特点内酰胺类的特点抗菌谱多样，药物品种繁多，选择范围大抗菌谱多样，药物品种繁多，选择范围大抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成杀菌剂；时间依赖型药物杀菌剂；时间依赖型药物大部分为静脉剂型大部分为静脉剂型大部分半衰期较短，一日内多次用药大部分半衰期较短，一日内多次用药大部分为肾排泄（除外头孢曲松、头孢哌酮等）大部分为肾排泄（除外头孢曲松、头孢哌酮等）交叉过敏交叉过敏毒性较低毒性较低抗菌药物的介绍抗菌药物的介绍-氨基糖苷类氨基糖苷类作用机制 -阻碍细菌蛋白质的合成目前常用的氨基糖苷类抗生素 -庆大霉素、妥布霉素、链霉素、阿米卡星、奈替米星抗菌谱主要针对需氧革兰阴性
23、杆菌耳、肾毒性较大口服吸收差，多为肾排泄典型的浓度依赖型抗生素耐药机制 氨基糖苷类钝化酶的产生；药物累积的减少；核糖体结合位点的改变 氨基糖甙类氨基糖甙类对需氧革兰阴性杆菌有强大抗菌活性部分品种对绿脓杆菌有效对革兰阴性球菌作用较差对革兰阳性球菌，不产酶金葡菌有作用对厌氧菌无效具有抗菌后效应对静止期细菌的杀菌力较强。在碱性环境中，其抗菌作用显著增强。与青霉素或头孢菌素合用，有协同作用。常用氨基糖苷类常用氨基糖苷类-链霉素链霉素1.链霉素链霉素对结核菌和多数对结核菌和多数G-菌有较强的抗菌作用，对菌有较强的抗菌作用，对G+球菌亦有抗菌作用，但较弱，在偏碱环境中抗菌作球菌亦有抗菌作用，但较弱，在偏碱
24、环境中抗菌作用强。用强。2、细菌对链霉素易产生耐药性，链与其他氨基糖苷类、细菌对链霉素易产生耐药性，链与其他氨基糖苷类多表现单向交叉耐药性，对链霉素耐药后对其他仍敏多表现单向交叉耐药性，对链霉素耐药后对其他仍敏感，但对其他耐药后对链霉素也耐药。感，但对其他耐药后对链霉素也耐药。3、主要用于治疗结核病、鼠疫（首选药）、布氏杆菌、主要用于治疗结核病、鼠疫（首选药）、布氏杆菌病、与青病、与青G合用于治疗草绿色链球菌和肠球菌所致心内合用于治疗草绿色链球菌和肠球菌所致心内膜炎、膜炎、G-杆菌引起的泌尿道感染。杆菌引起的泌尿道感染。4、除耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞及过敏反应外，、除耳毒性、肾毒性、神经肌
25、肉阻滞及过敏反应外，注射链霉素年可出现口唇、面部、四肢麻木感及头晕注射链霉素年可出现口唇、面部、四肢麻木感及头晕等。等。常用氨基糖苷类常用氨基糖苷类-庆大霉素庆大霉素1、抗菌谱广，抗菌作用强。对多数需氧、抗菌谱广，抗菌作用强。对多数需氧G杆杆菌均有较强抗菌作用，是治疗菌均有较强抗菌作用，是治疗G杆菌感染的首杆菌感染的首选药。对绿脓杆菌亦有较强杀菌作用，与羧苄选药。对绿脓杆菌亦有较强杀菌作用，与羧苄西林合用抗绿脓杆菌感染有协同作用。西林合用抗绿脓杆菌感染有协同作用。G+球菌球菌中对金葡菌有效，对耐青霉素或耐头孢菌素株中对金葡菌有效，对耐青霉素或耐头孢菌素株亦有效。亦有效。2、耐药性产生较慢，停药
26、后可恢复敏感性。、耐药性产生较慢，停药后可恢复敏感性。3、不良反应、不良反应 前庭功能损伤的发生率较链前庭功能损伤的发生率较链霉素低，耳蜗损害也较少。肾毒性较链霉素多霉素低，耳蜗损害也较少。肾毒性较链霉素多见。过敏反应较少见。见。过敏反应较少见。常用氨基糖苷类常用氨基糖苷类-阿米卡星阿米卡星阿米卡星为卡那霉素的半合成衍生物阿米卡星为卡那霉素的半合成衍生物,又称丁胺卡那霉又称丁胺卡那霉素。其抗菌谱较卡那霉素有所扩大，对绿脓杆菌有效。素。其抗菌谱较卡那霉素有所扩大，对绿脓杆菌有效。耐酶（钝化酶），对肠道耐酶（钝化酶），对肠道G杆菌和绿脓杆菌所产生的杆菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定。用于对其他氨基糖
27、苷类耐药的细菌感染。钝化酶稳定。用于对其他氨基糖苷类耐药的细菌感染。不良反应有耳蜗毒性，肾毒性不良反应有耳蜗毒性，肾毒性常用氨基糖苷类常用氨基糖苷类-妥布霉素妥布霉素抗菌谱与庆大霉素相似，但对绿脓杆菌作用较庆大霉抗菌谱与庆大霉素相似，但对绿脓杆菌作用较庆大霉素强素强24倍，对庆大霉素耐药者亦有效。倍，对庆大霉素耐药者亦有效。主要主要用于绿脓杆菌感染，与羧苄西林合用可增强疗效。用于绿脓杆菌感染，与羧苄西林合用可增强疗效。多肽类多肽类多粘菌素B、E对革兰阴性杆菌有强大抗菌作用对阳性菌无作用万古霉素、去甲万古霉素窄谱杀菌剂对革兰阳性球菌有强大抗菌活性，是MRSA、MRSE的首选药物替考拉宁（壁霉素）
28、抗菌谱与万古霉素相似，抗菌活性强于万古霉素抗菌药物的介绍抗菌药物的介绍-噁唑烷酮类噁唑烷酮类唯一上市药为利奈唑胺（唯一上市药为利奈唑胺（Zyvox，斯沃），斯沃）作用机制为与细菌核糖作用机制为与细菌核糖体体50S亚单位结合，抑制蛋白亚单位结合，抑制蛋白质合质合成，属于成，属于抑菌剂抑菌剂抗菌谱主要针对抗菌谱主要针对G菌菌，包括，包括MRSA和和VRE适应症：肺炎、皮肤软组织感适应症：肺炎、皮肤软组织感染染不良反应：血小板减少、骨髓抑制、周围神经病和视不良反应：血小板减少、骨髓抑制、周围神经病和视神经病变、乳酸性酸中毒等神经病变、乳酸性酸中毒等大环大环内酯内酯细菌合成细菌合成的多肽链的多肽链大大
29、环环内内酯酯类类抗抗生生素素与与细细菌菌核核糖糖体体蛋蛋白白的的50s亚亚基基结结合合，阻阻止止肽肽基基tRNA从从受受点点向向供供点点转转运运，阻阻止止转转肽肽作作用用，从从而而抑抑制蛋白质的合成。制蛋白质的合成。核核糖糖体体(细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成的的场场所所)大环内酯类药物的作用机制大环内酯类药物的作用机制分类分类第一代第一代第二代第二代第三代第三代14元环大环内酯类元环大环内酯类红霉内酯类红霉内酯类红霉素红霉素琥乙红霉素琥乙红霉素克拉霉素克拉霉素罗红霉素罗红霉素氟红霉素氟红霉素地红霉素地红霉素酮内酯类酮内酯类泰利霉素泰利霉素15元环大环内酯类元环大环内酯类氮环内酯氮环内酯阿齐霉素
30、阿齐霉素16元环大环内酯类元环大环内酯类白霉素类白霉素类吉他霉素吉他霉素罗他霉素罗他霉素交沙霉素类交沙霉素类交沙霉素交沙霉素麦迪霉素类麦迪霉素类麦迪霉素麦迪霉素乙酰麦迪霉素乙酰麦迪霉素螺旋霉素类螺旋霉素类螺旋霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素大环内酯类抗生素的分类分代大环内酯类抗生素的分类分代大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素的特点的特点抗菌谱较广：抗菌谱较广：G+球菌、球菌、G球球菌、非菌、非典型病原典型病原体体目前耐药问题突出，尤其是肺炎链球菌对大环内酯类抗目前耐药问题突出，尤其是肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药生素的耐药对胃酸不稳定，对胃酸不稳定，口服生物利用度较低，血口服生物利用度较
31、低，血浆浓浆浓度较低度较低不良反应多见：不良反应多见：胃肠道不良反应，如恶胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等心、呕吐、腹泻等肝脏的损害肝脏的损害心心脏的损害脏的损害大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素的特点的特点血药浓度一般较低，而痰、皮下组织和胆汁中血药浓度一般较低，而痰、皮下组织和胆汁中药物浓度却明显超过血药浓度；药物浓度却明显超过血药浓度；主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；不易透过血脑屏障；不易透过血脑屏障；毒性低微，静脉给药易引起血栓性静脉炎。毒性低微，静脉给药易引起血栓性静脉炎。1414元大环内酯的新用途元大环内酯的新用途v1治疗治疗DPBDPBv2 2 破坏
32、细菌生物被膜破坏细菌生物被膜v3 Crohn3 Crohns s 病病v4 4 肺纤维化（实验室）肺纤维化（实验室）v5 5 支气管哮喘（实验室）支气管哮喘（实验室）v6 6 阻止癌的转移（实验室）阻止癌的转移（实验室）v7 7 男性生育功能不全？男性生育功能不全？氟喹诺酮类药物的特点氟喹诺酮类药物的特点作用机制：作用于细菌作用机制：作用于细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶，旋转酶和拓扑异构酶，抑制抑制DNA合成合成抗菌谱广：抗菌谱广：G，G，对非典型病原体、结核菌有活性，对非典型病原体、结核菌有活性组组织分布广，组织穿透力织分布广，组织穿透力强强不良反应多不良反应多中中枢神经系枢神经系统统对对骨骼
33、有损害，儿童不宜使骨骼有损害，儿童不宜使用；用；心脏异常；心脏异常；FDA的警告（肌键断裂的不良反应）的警告（肌键断裂的不良反应）耐药上升快，交叉耐耐药上升快，交叉耐药药耐药机制耐药机制 ：药物作用靶位点的改变：药物作用靶位点的改变 ；主动排出系统将；主动排出系统将已经进入菌体尚未发挥作用的药物泵出菌体外已经进入菌体尚未发挥作用的药物泵出菌体外 ；细菌细；细菌细胞膜通透性降低胞膜通透性降低 喹诺酮类的新分类方法喹诺酮类的新分类方法萘啶酸萘啶酸吡哌酸吡哌酸 第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星环丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星加替沙星曲伐沙星曲伐沙星莫西沙星
34、莫西沙星G-杆菌为主杆菌为主 G-杆菌杆菌（绿脓杆菌）（绿脓杆菌）（肺炎链球菌）（肺炎链球菌）G-杆菌杆菌G-杆菌杆菌,G+球菌球菌G+球菌球菌,厌氧菌厌氧菌尿路感染尿路感染肠道感染肠道感染各系统感染各系统感染各系统感染各系统感染各系统感染各系统感染左氧氟沙星、莫西沙星等被称为新氟喹诺酮或呼吸氟喹诺酮左氧氟沙星、莫西沙星等被称为新氟喹诺酮或呼吸氟喹诺酮四环素类四环素类对革兰阳性菌和阴性菌有效 包括：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、布氏杆菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌对立克次体、支原体、衣原体等敏感品种有土霉素、四环素，以及多西环素、米诺环素等半合成四环素类。甲硝唑
35、甲硝唑对革兰阳性和阴性厌氧菌有极强的杀菌活抗厌氧菌作用仅次于亚胺培南厌氧菌对该品不易产生耐药性磺胺药与磺胺药与TMP 作用机理：作用机理：阻止细菌的叶酸代谢阻止细菌的叶酸代谢与与TMP联合则使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，对某些细菌有杀联合则使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，对某些细菌有杀菌作用菌作用口服吸收完全，血药浓度高，组织分布广，主要在肝内代谢灭活口服吸收完全，血药浓度高，组织分布广，主要在肝内代谢灭活能通过血脑屏障能通过血脑屏障抗菌谱：具广谱抗菌作用，对溶血性链球菌、脑膜炎球菌、大肠杆抗菌谱：具广谱抗菌作用，对溶血性链球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺菌属等有良好抗菌作用，对卡氏肺
36、孢菌病有特菌、伤寒杆菌、志贺菌属等有良好抗菌作用，对卡氏肺孢菌病有特效效氯霉素氯霉素机制：抑制细菌蛋白的合成 广谱抑菌剂对革兰阴性菌作用较阳性菌强肠杆菌科细菌均对氯霉素较为敏感革兰阳性菌如白喉杆菌、李斯德菌属等大多敏感而部分金葡菌及表皮葡萄球菌已相当耐药。对螺旋体、军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体、肺炎支原体和立克次体具良好作用；氯霉素氯霉素不良反不良反应本品毒性大，本品毒性大，严格控制使用格控制使用1.抑制骨髓造血机能抑制骨髓造血机能:1)可逆性血可逆性血细胞减少（粒胞减少（粒细胞、血胞、血小板、网小板、网织红 C）,与与剂量和量和疗程有关程有关 2）再障）再障与与剂量和量和疗程无关，少程无关，少
37、见，但死亡率高。，但死亡率高。灰灰婴综合征合征 新生儿、早新生儿、早产儿其肝代儿其肝代谢及及肾排泄功能不排泄功能不完善完善 氯霉素蓄霉素蓄积 呼吸、循呼吸、循环衰竭；出衰竭；出现症状后症状后约40%患者患者在在 2-3天内死亡。新天内死亡。新 生儿、早生儿、早产儿禁用。儿禁用。林可霉素和克林霉素林可霉素和克林霉素机制：抑制细菌蛋白的合成抗菌谱与大环内酯类相似对各种厌氧菌包括消化球菌、消化链球菌、真杆菌、丙酸杆菌等具良好抗菌活性对人型支原体和沙眼衣原体敏感主要用于革兰阳性球菌感染、骨髓炎及厌氧菌感染易引起难辨梭菌假膜性肠炎莫匹罗星的主要抗菌谱莫匹罗星的主要抗菌谱抗菌活性很低皮肤正常常驻菌 中度敏
38、感 其它阳性菌及阴性菌 0.12 流感嗜血杆菌 0.12 肺炎链球菌 0.12 化脓链球菌 0.12 溶血葡萄球菌 0.50 表皮葡萄球菌 0.50 包括耐甲氧西林菌株MRSA 0.25金黄色葡萄球菌（SA）最低抑菌浓度(g/ml)菌株抗真菌药物抗真菌药物两性霉素两性霉素B B是最强的广谱抗真菌药，尽管毒副作用大，是最强的广谱抗真菌药，尽管毒副作用大，但仍是深部真菌感染的首选药物之一。可采取递增剂量、但仍是深部真菌感染的首选药物之一。可采取递增剂量、减少总量及与其他抗真菌药联合等用药方法，或应用毒减少总量及与其他抗真菌药联合等用药方法，或应用毒性较低的两性霉素性较低的两性霉素B B脂质体。脂质
39、体。三唑类三唑类的氟康唑对大部分念珠菌属、隐球菌属、球孢子的氟康唑对大部分念珠菌属、隐球菌属、球孢子菌属等有高效，但对曲霉菌多无效，药代动力学特性好，菌属等有高效，但对曲霉菌多无效，药代动力学特性好，体内活性显著优于体外；伊曲康唑口服吸收好，抗菌谱体内活性显著优于体外；伊曲康唑口服吸收好，抗菌谱广，对曲霉菌亦有明显活性。半衰期均达广，对曲霉菌亦有明显活性。半衰期均达24 h24 h，毒副作，毒副作用小。用小。5-5-氟胞嘧啶可用于治疗一般念珠菌和隐球菌感染，氟胞嘧啶可用于治疗一般念珠菌和隐球菌感染，或与两性霉素或与两性霉素B B或氟康唑联用。或氟康唑联用。棘白菌素类：棘白菌素类：卡泊芬净卡泊芬
40、净非竞争性地抑制非竞争性地抑制1，3葡聚糖合葡聚糖合成酶活性，抑制真菌细胞壁合成，引起真菌细胞壁的裂成酶活性，抑制真菌细胞壁合成，引起真菌细胞壁的裂解以及细胞内外渗透压的改变。解以及细胞内外渗透压的改变。细菌耐药的机制细菌耐药的机制 内酰胺酶内酰胺酶-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素氨基糖苷钝化酶氨基糖苷钝化酶-氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶-氯霉素氯霉素酯酶酯酶I，II-大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素核苷转移酶核苷转移酶-林可霉素林可霉素1.产生灭活酶产生灭活酶降低靶蛋白的亲和力降低靶蛋白的亲和力增加靶蛋白的数量增加靶蛋白的数量 合成新的靶蛋白合成新的靶蛋白
41、2.改变靶位结构改变靶位结构3.抗生素的渗透障碍抗生素的渗透障碍降低外膜通透性降低外膜通透性加强主动排出系统加强主动排出系统4.细菌菌膜形成细菌菌膜形成控制细菌耐药的措施控制细菌耐药的措施1.合理应用抗菌药物；2.可用一种抗菌药物控制的感染不使用多种抗菌药物联合；3.窄谱抗菌药可控制的感染不使用广谱抗菌药物；4.严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应症，避免滥用；5.医院内对耐药菌感染的患者采取相应的消毒隔离措施，防止院内交叉感染；6.对抗菌药物药加强管理，抗菌药物必须凭医生处方购买。抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应不良反应概论不良反应概论不良反应（不良反应（adversereactio
42、ns）一般指在一般指在常用量情况下常用量情况下，药物或药物相互作用导致机，药物或药物相互作用导致机体发生的与治疗目的无关的、有害或不利的反应；亦称副体发生的与治疗目的无关的、有害或不利的反应；亦称副作用、副反应。作用、副反应。不良事件不良事件（adverseevents,AEsadverseevents,AEs）指患者在指患者在指患者在指患者在用药后出现用药后出现的任何不良医学情况，包括的任何不良医学情况，包括的任何不良医学情况，包括的任何不良医学情况，包括症状、体征、实验室异常等；可由药物引起，亦可由其它症状、体征、实验室异常等；可由药物引起，亦可由其它症状、体征、实验室异常等；可由药物引起
43、，亦可由其它症状、体征、实验室异常等；可由药物引起，亦可由其它原因引原因引原因引原因引 起，起，起，起，不一定与药物有关不一定与药物有关。血血 药药 浓浓 度度0时时 间间最高安全浓度最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度毒性作用毒性作用治疗作用治疗作用无效作用无效作用血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度与疗效及毒性关系抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应毒性反应毒性反应过敏反应过敏反应二重感染二重感染细菌耐药性细菌耐药性抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应 肾毒性肾毒性 表现：轻重不一，蛋白尿、管型尿表现：轻重不一，蛋白尿、管型尿表现：轻重不一，蛋白尿、管型尿表现：轻重不一，蛋白尿、管型尿肾功能不
44、全肾功能不全肾功能不全肾功能不全 药物：氨基糖苷类、两性霉素药物：氨基糖苷类、两性霉素药物：氨基糖苷类、两性霉素药物：氨基糖苷类、两性霉素B B、万古霉素、头孢菌素类、万古霉素、头孢菌素类、万古霉素、头孢菌素类、万古霉素、头孢菌素类、青霉素类、多粘菌素类、四环素类、青霉素类、多粘菌素类、四环素类、青霉素类、多粘菌素类、四环素类、青霉素类、多粘菌素类、四环素类、磺胺磺胺磺胺磺胺药药药药万古霉素引起的肾毒性万古霉素引起的肾毒性的定义的定义万古霉素治疗数天后，至少连续万古霉素治疗数天后，至少连续2-3次测定血清肌酐浓次测定血清肌酐浓度都升高：度都升高：与基线值相比升高与基线值相比升高0.5mg/dL
45、或与基线值相比增加或与基线值相比增加50%以幅度大者为准以幅度大者为准抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应 中枢神经系统中枢神经系统表现：头痛、头晕、失表现：头痛、头晕、失眠眠惊惊厥、昏迷等厥、昏迷等药物药物：氟氟喹诺酮类、喹诺酮类、亚胺培亚胺培南等南等常常出现出现于：于：用用药剂量药剂量大大肾肾功能不功能不全全合合并并CNS基础疾病基础疾病者者鞘鞘内注射或脑室内注射等情况内注射或脑室内注射等情况下下抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应 肝脏肝脏 表现表现表现表现：恶：恶：恶：恶心、纳心、纳心、纳心、纳差差差差爆发性肝坏死。爆发性肝坏死。爆发性肝坏死。爆发性肝坏死。药物药物药物药物：大环内酯类
46、、大环内酯类、大环内酯类、大环内酯类、酮康唑酮康唑酮康唑酮康唑、抗、抗、抗、抗结核药结核药结核药结核药(利福平、异烟肼利福平、异烟肼利福平、异烟肼利福平、异烟肼)、氟氟氟氟喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类等。等。等。等。抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应 血液系统血液系统 白细胞、血小板减少白细胞、血小板减少白细胞、血小板减少白细胞、血小板减少：利奈唑胺、利奈唑胺、利奈唑胺、利奈唑胺、氯氯氯氯霉素、磺胺药、氟胞霉素、磺胺药、氟胞霉素、磺胺药、氟胞霉素、磺胺药、氟胞嘧啶、嘧啶、嘧啶、嘧啶、-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类内酰胺类、氨基
47、糖苷类、四环素类 贫血：氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、磺胺药贫血：氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、磺胺药贫血：氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、磺胺药贫血：氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、磺胺药 凝血机制异常：头孢哌酮、羧苄西林、替卡西林（凝血机制异常：头孢哌酮、羧苄西林、替卡西林（凝血机制异常：头孢哌酮、羧苄西林、替卡西林（凝血机制异常：头孢哌酮、羧苄西林、替卡西林（NTTNTT侧侧侧侧链、抑制肠道产链、抑制肠道产链、抑制肠道产链、抑制肠道产VitKVitK菌群等）菌群等）菌群等）菌群等）抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应 胃肠道胃肠道 表现：恶心、呕吐、上腹不适、腹泻表现：恶心、呕吐、上腹不适、
48、腹泻表现：恶心、呕吐、上腹不适、腹泻表现：恶心、呕吐、上腹不适、腹泻 多数口服药物及胆汁浓度高的药物，如四环素类、多数口服药物及胆汁浓度高的药物，如四环素类、多数口服药物及胆汁浓度高的药物，如四环素类、多数口服药物及胆汁浓度高的药物，如四环素类、大环内大环内大环内大环内酯类、酯类、酯类、酯类、氯霉素、磺胺药、氯霉素、磺胺药、氯霉素、磺胺药、氯霉素、磺胺药、氟喹诺酮，氟喹诺酮，氟喹诺酮，氟喹诺酮，林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类 机制：化学刺激、肠道菌群失调机制：化学刺激、肠道菌群失调机制：化学刺激、肠道菌群失调机制：化学刺激、肠道菌群失调抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应心脏损害：心
49、脏损害：l氟喹诺酮类、大环内酯类：氟喹诺酮类、大环内酯类：可引起可引起QT间期延长间期延长输液反应：输液反应：l某些抗菌药某些抗菌药物不易提纯，或本身是致热源，静脉用药可引物不易提纯，或本身是致热源，静脉用药可引起寒战发热起寒战发热局部：局部：肌注局部疼痛、硬结：青霉素钾盐、林可霉素类肌注局部疼痛、硬结：青霉素钾盐、林可霉素类静脉炎：红霉素、环丙沙星乳糖酸盐静脉炎：红霉素、环丙沙星乳糖酸盐抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应肌肉骨肌肉骨骼：骼：四四环素：引起四环素牙环素：引起四环素牙氟氟喹诺酮类：喹诺酮类：在儿童可引起软骨损在儿童可引起软骨损害害肌键炎肌键断裂：肌键炎肌键断裂：氟喹诺酮类氟喹诺
50、酮类：2008年年7月月8日日FDA发出要求氟喹诺酮类抗生素加发出要求氟喹诺酮类抗生素加黑框警告的通知后黑框警告的通知后2008年年10月，月，FDA再次发文要求氟喹诺酮类抗生素再次发文要求氟喹诺酮类抗生素在处方说明书中加入黑框警告在处方说明书中加入黑框警告抗菌药物的变态反应抗菌药物的变态反应皮疹皮疹最为常见最为常见其它其它过过敏性敏性休克休克、血清病型反应、药物热、血清病型反应、药物热、血管神经血管神经性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、溶血性贫血、再障、接溶血性贫血、再障、接触性皮炎。触性皮炎。药物热药物热一般在用药后一般在用药后712天，为弛张热或稽留热型，天，为弛张