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1、经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用我国慢性髓系白血病的诊断与治疗指南解读（2013）廊坊市中医医院三病区经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用CML流行病学特点流行病学特点 发病率约为 1.6-2.0/100000男性略高于女性，占西半球国家新诊断白血病的 15%。在酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗之前，中位生存期为 5-7 年。TKIs 显著改善预后。目前预测表明，美国 CML 患者将从 2010 年的
2、 70000 例增长至 2020 年的 112000 例，于 2050 年稳定于 181000 例。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄为4550岁，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用发病机制发病机制 CML 是一种克隆造血干细胞疾病，其特征为 9 号染色体（ch9）和 22 号染色体（ch22）长臂易位。t（9；22）由来自 ch9 上的致癌基因 v-ABL 与 ch22 上的管家基因 BCR 形成融合基因 BCR
3、-ABL1，融合基因经转录、翻译形成 Bcr-Abl1 蛋白。Abl1 编码非受体酪氨酸激酶，此激酶经底物磷酸化后影响细胞的重要活性，如增强增殖能力、基质粘附力减弱、抗凋亡能力增强增殖能力、基质粘附力减弱、抗凋亡能力。因失去对融合基因产物的上游控制元素，Bcr-Abl1 可自身磷酸化，而且不受控制的向下游蛋白发送信号，激活这些效应器通路。BCR-ABL1 融合基因存在于所有 CML 患者中，提示独特诊断生物学标志，疗效监测，以及可通过靶向药物治疗。TKIs 阻碍了阻碍了 ATP 与与 Abl1 酪氨酸激酶的口袋酪氨酸激酶的口袋结合，抑制磷酸化，导致细胞死亡。结合，抑制磷酸化，导致细胞死亡。经营
4、者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用选择治疗方案选择治疗方案 20 世纪 70 年代前治疗 CML 药物先后为砷剂混合物、马法兰、羟基脲，马法兰和羟基脲可改善血象和缓解症状，但不能延迟疾病进展，患者的中位生存期为 4-5 年。细胞遗传学显示 CML 患者 Ph 染色体 100%阳性。70 年代之后，出现干扰素-和异基因造血干细胞移植两种不同治疗方案，不仅可达到 Ph 染色体阴性，还在一定程度上延长了患者的生存期。干扰素-可诱导一部分 Ph 染色体阴性，完全细胞遗传学缓解达 10-15%。临床随机试验进行马
5、法兰、羟基脲或两者联合与干扰素-比较，结果显示干扰素-可延长中位预期寿命 6-7 年。但由于干扰素-需皮下注射及其副作用，影响患者生活质量，限制了很多人长期使用。加用皮下阿糖胞苷可增加一部分患者的细胞学完全缓解率。一项研究表明，两药联合可较单用干扰素-有一定的生存优势，但同时也增加了毒副作用。经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用选择治疗方案选择治疗方案异基因造血干细胞移植需有与患者 HLA 相匹配的同胞兄弟、姐妹以及志愿者的供髓者所输入的异体骨髓。经全身照射和马法兰预处理后，随后输注捐赠者干细胞，可诱
6、导大多数患者细胞遗传学完全缓解。异基因造血干细胞可延长生存期，甚至治愈，尤其在患者慢性期进行移植。不幸的是，移植相关的死亡率限制了较为年轻患者和完全 HLA 匹配的供者。虽在输注前进行了去除 T 细胞，可降低同种免疫介导的移植物抗宿主病的发生率和严重程度，但增加复发风险。经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用选择治疗方案选择治疗方案至 90 年代，异基因造血干细胞移植作为 CML 慢性期和早期加速期合格患者的一线治疗方案。自从 TKIs 问世后，异基因造血干细胞移植成为了二线、三线、甚至四线治疗方案。1
7、996 年，Druker 及其同事第一次报道了 CML 细胞系高选择性 2-苯胺嘧啶 Abl1 TKI 对 CML 细胞系影响的相关数据，称为信号转导抑制剂 571（STI571），即现在所熟知的伊马替尼，不仅可控制白细胞数量和恢复慢性期，还可诱导大部分患者细胞遗传学的缓解。2 期临床实验研究表明早期应用干扰素-治疗失败后，应用伊马替尼可显示较高完全细胞学缓解率。随着伊马替尼的快速发展，现已出现二代药物（达沙替尼、尼罗替尼、伯舒替尼），三代药物（帕纳替尼）。经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提
8、供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的
9、金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用许多因素影响着 患者的慢性期及生存期。早在年前，许多作者已发现年龄、白细胞计数、嗜酸粒细胞计数、肝脾大小、贫血程度、血小板计数等因素与预后密切相关，至1984年sokal 等根据模型将影响预后因素进行分级，提出 的预后积分公式，两个大系列的前瞻性研究证实了该分级的可靠性。经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用Exp是高等数学里以自然对数e底的指数函数。（e=2.71828）经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金
10、额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当
11、按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受
12、服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到
13、的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服
14、务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用欧洲白血病网（ELN)于 2013 年更新推荐 1、伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼均推荐为一线治疗。2、疗效的定义需要细胞遗传学和分子生物学监测。3、取消原定义中的疗效欠佳。4、最佳疗效定义为，分子学水平：BCR-ABL1 转录水平
15、在 3 个月时=10%，6 个月时 1%，12 个月以后 65%Ph 阴性（部分细胞遗传学反应，PCyR），6 个月后完全细胞遗传学缓解（CCyR）。5、治疗失败定义：6 个月时 BCR-ABL1 转录水平 10%和 12 月以后 1%，3 个月无细胞遗传学反应（Ph+95%），6 个月未达 PCyR，12 个月以后未达 CCyR。6、在最佳疗效和治疗失败之间的类型定义为警告，提示需要频繁监测。伊马替尼服药 3 个月时若 PQ-PCR 定量大于 10%，尽管强有力的证据表明这预示疗效不佳，但欧洲白血病网协作组并不推荐此时更换治疗方案，因为并无证据表明这个时间点更换治疗方案可以改善预后。另外，3
16、 个月时 BCR-ABL1 转录水平低于 10%和大于 10%的患者总生存率仅相差 10%，提示某些患者在早期节点换药是不必要的，可能引发比伊马替尼更多的毒副作用。经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用副作用的治疗副作用的治疗 所有 TKIs 都有相似的毒副作用，但由于对附加激酶抑制水平不同，故也有明确的差异。当伊马替尼作为唯一可获得的药物时，发生副作用时多选择暂时药物减量、停药以及对症支持治疗等。血三系减少可采用 EPO、G-CSF 和血小板输注。严重的皮疹和肝脏毒性有时可通过短期糖皮质激素解决。目前
17、，当出现 3/4 级不良反应时多更换 TKIs 药物，大多数患者至少能发现有一种 TKIs 药物可避免严重的副作用。较为棘手的是慢性 2 级不良反应，多表现为疲乏无力，影响生活质量及药物依从性，更换 TKI 药物可能有效。过去三年中，已报道了相当多的 TKI 二代、三代药物严重副作用。所有二代、三代药物均有心脏毒性（可引起 QT 间期延长），对有心脏病史的患者应特别监测。达沙替尼及伯舒替尼引起胸腔积液，可通过减量解决，但也需更换药物。达沙替尼也发生小概率的肺动脉高压，通过药物撤减不一定可逆。尼罗替尼和帕纳替尼现报道了越来越多心脑血管、外周小动脉闭塞性事件，而存在危险因子的患者更易发生。服用伊马
18、替尼和达沙替尼时，有助控制血糖，但尼罗替尼却相反。其它严重副作用如肝炎、胰腺炎等，需进一步随访了解。经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用停止治疗时机停止治疗时机 当 TKIs 横空出世，所有人都认为应终生服用。2010 年 Mahon 和他的同事报道了对 100 例 2 年以上分子生物学水平未检测到疾病的患者终止治疗。约 40%的患者至今未发现分子生物学复发。大部分复发发生在半年内，所有患者在重新开始治疗后获得良好的反应。即便在停药时已获得了持续而深度的疗效反应，但大部分患者还是在停药后出现至少分子水
19、平的复发，所以对这类患者进行频繁的 PQ-PCR 的检测还是重要的。停药只限于临床试验，直到获得长期随访的结果。可以在部分患者中终止治疗是个颇受欢迎的消息，但是，目前为止只有少数患者在分子水平未检测到疾病而符合停药的标准。值得注意的是，分子学上未见检测出突变基因，不代表完全没有白血病细胞，只意味着残存的突变基因含量水平低于 PQ-PCR 监测低限，更精确的测试提示残留病灶存在，但被其他机制所控制，最有可能是免疫机制。TKIs 药物停用后，再次服用疗效仍明显，因此对女性渴望怀孕的患者有益。孕期服用伊马替尼会增加胎儿先天性畸形的风险，但若患者已获得深度分子生物学缓解，怀孕期间暂时终止治疗不会危及长
20、期健康。经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用讨论与未来发展方向讨论与未来发展方向近 10 年不到，CML 已从不治之症转变为有正常生存期的疾病。其特点在于单分子事件，显示出对于理解分子发病机制和潜在靶向治疗的重要性。治疗目标已从延长生存期转向维持生活质量。这需要选择合适的 TKIs 药物以减少副作用，同时积极治疗并发症。尽管有以上治疗方面的显著成就，但仍存有 3 个问题：1、微小残留病灶在大部分治疗有效的患者中仍可以检 出，提示仍存在静止期的白血病细胞。2、怎样能增加长期终止治疗的患者数量。3、10-15%患者仍对 TKIs 抵抗，具有高度疾病进展的风 险。对急变机制的理解将是下一个 10 年的挑战。经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或接受服务的费用