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1、 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版 2011中国慢性髓性白血病中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南更新诊疗指南更新王建祥王建祥 2011年年4月月23日日 厦门厦门 共识部分互动问题共识部分互动问题 1 您在治疗您在治疗CML患者时使用哪些治疗指南患者时使用哪些治疗指南1.NCCN2.ELN(欧洲白血病网治疗推荐)3.中国专家治疗指南4.不参照指南,根据自己的治疗经验 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版nCML诊断分期及预后评估nCML治疗反应定义、监测及治疗方案nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n
2、干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版CML诊断标准诊断标准典型的典型的临床表现临床表现Ph+和和/或或bcr/abl+确定确定CML诊断诊断 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版CML分期分期慢性期（CP）1.外周血（PB)或骨髓（BM)中原始细胞10%2.没有达到诊断加速期或急变期的标准 加速期（AP）1.脾脏大小增加或WBC计数增高持续性白细胞10 x 109/L和/或增高或进行性脾肿大 2.与治疗不相关的持续血小板减少（100 x 109/L)或增高 1000
3、x 109/L 3.克隆演变4.PB中嗜碱细胞 20%5.PB或BM中原始细胞1019%（1-3易见于从CP进展至AP，4-5多提示AP进展至BP）急变期（BP）1.PB或BM中原始细胞20%2.骨髓活检原始细胞集聚 3.髓外原始细胞浸润 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版nCML诊断分期及预后评估nCML治疗反应定义、监测及治疗方案nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版CML治疗反应的监测治疗反应的监测血液学
4、反应血液学反应细胞遗传学反应细胞遗传学反应分子学反应分子学反应激酶突变分析激酶突变分析监测频率每周进行一次，直至确认达到稳定CHR随后每3个月进行一次，除非有特殊要求每3-6个月进行一次，直至确认达到CCyR达CCyR后仍应每36月监测一次持续两年随后每12个月进行一次每3个月进行一次直到获得稳定MMR随后应每6个月检测1次若发现BCR/ABL转录本升高，应当每1-3月检测1次未达预期疗效时有条件者进行检测监测方法全血细胞计数（CBC）和外周血目测分类骨髓细胞遗传学分析核型分析或荧光原位杂交法（FISH）定量聚合酶链反应(QPCR)检测BCR-ABL转录本水平聚合酶链反应扩增BCR-ABL转录
5、本后直接测序，HPLC,或高分辨溶解曲线 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版首选一线治疗首选一线治疗n症状体征：脾症状体征：脾大情况大情况n血常规血常规n生化检查生化检查nHLA配型配型n骨髓评价骨髓评价n原始细胞比例原始细胞比例n嗜碱细胞比例嗜碱细胞比例n细胞遗传学分细胞遗传学分析析n分子遗传学分分子遗传学分析析Ph(-)且且BCR/ABL-Ph(+)或或BCR/ABL+排除排除CML诊断诊断伊马替尼伊马替尼400mgQD 成成人人慢慢性性髓髓系系白白血血病病慢慢性性期期CML-CP诊断与初始治疗诊断与初始治疗排除排除CML诊断诊断考虑治疗方案：考虑治疗方
6、案：2.干细胞移植干细胞移植3.临床试验临床试验4.干扰素为主的方案干扰素为主的方案定期访视定期访视 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版中国目前暂行的伊马替尼疗效标准中国目前暂行的伊马替尼疗效标准伊马替尼治疗治疗失败：治疗失败：3月：未达到完全血液学反应6月：未出现细胞遗传学反应12月：未获得部分细胞遗传学反应18月：未获得完全细胞遗传学反应治疗任何时期：血液学复发丧失以获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变出现Ph染色体以外的其他克隆染色体异常1.更换二代TKI，例如尼洛替尼2.SCT评估3.临床试验有效：有效：3月：获得完全血液学反应6月：至少获
7、得微小细胞遗传学反应12月：至少获得部分细胞遗传学反应18月：至少获得完全细胞遗传学反应1.评估依从性2.评价药物相互作用3.考虑突变分析下一阶段访视继续伊马替尼400mg QD治疗 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版CML加速期加速期CML-AP&BC初始治疗初始治疗1.继续应用伊马替尼治疗继续应用伊马替尼治疗2.干细胞移植（如可行）干细胞移植（如可行）伊马替尼伊马替尼600mg QD病情回复至慢性期病情回复至慢性期干细胞移植（如可行）干细胞移植（如可行）临床研究（如可行）临床研究（如可行）CML急变期急变期1.干细胞移植（如可干细胞移植（如可行）行）2.
8、无条件者继续伊马无条件者继续伊马替尼或化疗替尼或化疗伊马替尼伊马替尼600mg QD病情回复至慢性期病情回复至慢性期临床研究（如可行）临床研究（如可行）慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版二代二代TKI的选择的选择尼尼洛洛替替尼尼与与达达沙沙替替尼尼的的选选择择综合考虑综合考虑参照参照BCR-ABL激酶突变类型激酶突变类型均可引起均可引起QT间期的延长间期的延长胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼达沙替尼易引起浆膜腔积液、达沙替尼易引起浆膜腔积液、骨髓抑制，出血及感染事件骨髓抑制，出血及感染事件T315IE255V/KF317L,Q
9、252HY253H,F359C/V 合并症用药合并症用药二者均耐药二者均耐药两药标准剂量疗效均不佳，两药标准剂量疗效均不佳，须提高治疗剂量须提高治疗剂量尼洛替尼有效尼洛替尼有效达沙替尼有效达沙替尼有效有文献报道有文献报道2代代TKI与诱发二次突变相关，与诱发二次突变相关，选药时亦应考虑选药时亦应考虑二种二种TKIs均应避免均应避免合并使用合并使用CYP3A4诱导剂或抑制剂诱导剂或抑制剂达沙替尼使用过达沙替尼使用过程中应避免长期程中应避免长期合并使用质子泵及合并使用质子泵及H2受体阻断剂受体阻断剂尼洛替尼为尼洛替尼为CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6以及以及UGT1A1的竞的竞争性抑制剂争
10、性抑制剂 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版nCML诊断分期及预后评估nCML治疗反应定义、监测及治疗方案nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版CML慢性期患者伊马替尼血液学慢性期患者伊马替尼血液学不良反应的处理不良反应的处理CML慢性期慢性期伊马替尼初始剂量伊马替尼初始剂量400mg/dANC1,000/mm3和和/或或PLTs50,000/mm3*ANC1,500/mm3或或PLTs75,000/mm3AN
11、C1,000/mm3和和/或或PLTs50,000/mm3*继续停用伊马替尼继续停用伊马替尼继续继续伊马替尼伊马替尼400mg/d治疗治疗伊马替尼剂量减少伊马替尼剂量减少25%-33%（不低于（不低于300mg/d）停用伊马替尼停用伊马替尼ANC 1,000/mm3或或PLTs 50,000/mm3*血小板计数30,000/mm3应输注血小板；ANC=中性粒细胞绝对计数；PLTs=血小板计数2周内周内超过超过2周周3-4级贫血级贫血输注红细胞超过超过2周周n 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与伊马替尼联合应用对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因
12、子与伊马替尼联合应用 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版尼洛替尼血液学不良反应的处理尼洛替尼血液学不良反应的处理ANC1,000/mm3和和/或或PLTs50,000/mm3*ANC1,500/mm3或或PLTs50,000/mm3继续停用尼洛替尼继续停用尼洛替尼恢复原有剂量治疗恢复原有剂量治疗尼洛替尼剂量减少至尼洛替尼剂量减少至400mg/d停用尼洛替尼停用尼洛替尼ANC 1,000/mm3或或PLTs 50,000/mm3*血小板计数30,000/mm3应输注血小板2周内周内超过超过2周周3-4级贫血级贫血输注红细胞超过超过2周周ANC1,000/mm3
13、和和/或或PLTs50,000/mm3*n 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与尼洛替尼联合应用对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与尼洛替尼联合应用 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版nCML诊断分期及预后评估nCML治疗反应定义、监测及治疗方案nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版异基因干细胞移植适应症异基因干细胞移植适应症n新诊断的新诊断的CML儿童和青年
14、患者儿童和青年患者n慢性期患者，如果慢性期患者，如果Sokal评分高危而移植评分高危而移植EBMT风险积分风险积分2n对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者3个月时未达到血液学缓解个月时未达到血液学缓解6个月时未达到任何细胞遗传学反应个月时未达到任何细胞遗传学反应12个月时未达到部分细胞遗传学缓解个月时未达到部分细胞遗传学缓解18个月时未达到完全细胞遗传学反应个月时未达到完全细胞遗传学反应或治疗过程的任何时候丧失原来的血液学或细胞遗传学反应或治疗过程的任何时候丧失原来的血液学或细胞遗传学反应n在伊马替尼治疗中出现在伊马替尼治疗中出现T315I突变的患者突变
15、的患者n对二代对二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者n加速期或急变期的患者加速期或急变期的患者 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版nCML诊断分期及预后评估nCML治疗反应定义、监测及治疗方案nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版干扰素治疗适应症及方案干扰素治疗适应症及方案适应症：适应症：nTKI耐药、不耐受且不适合耐药、不耐受且不适合SCT的的CML-CP患者患者
16、n由于经济原因无法承担由于经济原因无法承担TKI治疗的，包括一线治疗选择和治疗的，包括一线治疗选择和TKI治疗后治疗后二线治疗患者二线治疗患者方案：方案：n干扰素干扰素-35106Um-2d-1阿糖胞苷阿糖胞苷1520mgm-2d-1，每月每月710天或者羟基脲或高三尖杉酯碱天天或者羟基脲或高三尖杉酯碱天 7-14/月治疗月治疗 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版干扰素治疗监测干扰素治疗监测干干扰扰素素治治疗疗6个月评价个月评价12个月评价个月评价达到血液学反应达到血液学反应未达血液学反应，未达血液学反应，或血液学复发或不能耐受或血液学复发或不能耐受原方案治
17、疗原方案治疗换用换用TKI或或allo-HSCT（如可行）（如可行）达到达到CCyR达到达到PCyR原方案治疗原方案，原方案治疗原方案，3年后可考虑停药年后可考虑停药原方案治疗，原方案治疗，6个月评价一次个月评价一次达到达到CCyR，或换用或换用TKI未达到未达到PCyR细胞遗传学复发细胞遗传学复发 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版nCML诊断分期及预后评估nCML治疗反应定义、监测及治疗方案nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南
18、）治疗指南2011版版妊娠期间确诊妊娠期间确诊CML的患者的患者妊妊娠娠期期间间确确诊诊CML加速期加速期/急变期急变期慢性期慢性期终止妊娠，立即开始终止妊娠，立即开始TKI和和/或化疗或化疗WBC100109/L和和/或或PLT500109/L避免应用避免应用TKI、羟基脲和白消安等具有致畸可能的药物、羟基脲和白消安等具有致畸可能的药物WBC100109/L并且并且PLT500109/L可不予治疗可不予治疗白细胞分离术白细胞分离术白细胞分离术控制血小板计数不满意白细胞分离术控制血小板计数不满意阿司匹林或低分子肝素抗凝阿司匹林或低分子肝素抗凝上述方法不耐受或疗效不佳上述方法不耐受或疗效不佳妊娠
19、后妊娠后6个月内加用干扰素个月内加用干扰素 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版CML患者妊娠管理n女性患者女性患者n在伊马替尼治疗期间应避孕并避免哺乳在伊马替尼治疗期间应避孕并避免哺乳n意外妊娠患者意外妊娠患者应立即中断服用伊马替尼，严密监测母亲疾病状况，必要时时采取白细胞分离术（适用于妊娠全程）和/或干扰素（妊娠3个月后）等治疗，直至分娩。生产后，避免哺乳，尽早重新开始服用伊马替尼孕3个月以上者继续服用伊马替尼并继续妊娠，同时严密监测胎儿发育情况，一旦发现可识别的显著异常则终止妊娠n男性患者男性患者n对于有生育意向的男性患者，可在开始对于有生育意向的男性患
20、者，可在开始TKI治疗前冻存精子治疗前冻存精子n计划妊娠前，男女双方应首先除外影响受孕的男科或妇科疾病计划妊娠前，男女双方应首先除外影响受孕的男科或妇科疾病n男性患者为使配偶受孕，可无需停药男性患者为使配偶受孕，可无需停药 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版感谢以下参与讨论专家中国医学科学院血液病研究所（王建祥,韩明哲），上海交通大学附属瑞金医院（沈志祥），北京大学人民医院血液病研究所（黄晓军，陈珊珊），四川大学华西医院（刘霆），第二军医大学附属长海医院（王健民），哈尔滨血液病研究所（马军），浙江大学医学院附属第一医院（金洁，黄河），苏州大学附属第一医院血研
21、所（吴德沛），福建医科大学附属协和医院（胡建达），华中科技大学同济医学院附属协和医院（邹萍），中国医学科学院北京协和医院（沈悌，赵永强），河南省肿瘤医院（宋永平），贵州医学院附属医院（王季石），上海交通大学医学院附属第一人民医院（王椿），安徽省立医院（孙自敏），江苏省人民医院（李建勇），上海交通大学医学院附属仁济医院（陈芳源），重庆新桥医院（陈幸华），山西医科大学第二医院（杨林花），山东大学齐鲁医院（侯明），广西医科大学附属第一医院（赖永榕），南昌大学第一附属医院（陈国安），南方医科大学南方医院（孟凡义），中山大学附属第一医院（李娟），第四军医大学附属西京医院（陈协群），广东省人民医院（杜欣），南京鼓楼医院（欧阳建），山东省立医院（王欣），第四军医大学附属唐都医院（梁英民），河北医科大学第二医院（林凤茹）中南大学湘雅二医院(张广森)慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版 2011中国慢性髓性白血病中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南更新诊疗指南更新王建祥王建祥 2011年年4月月23日日 厦门厦门