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1、系统生物学与复杂性疾病系统生物学与复杂性疾病 个体水平：个体水平：分子水平：分子水平：蛋白质蛋白质DNA现代生物学家眼中的生命现代生物学家眼中的生命还原论观点还原论观点细胞水平：细胞水平：生命科学中的生命科学中的“小科学小科学”认识论认识论目标小目标小方法论方法论视野小视野小基因克隆技术基因克隆技术蛋白质结构分析技术蛋白质结构分析技术从人类基因组计划到后基因组时代从人类基因组计划到后基因组时代21世纪的新科学系统生物学酵母的基因功能网络酵母的基因功能网络后基因组时代的生命观：复杂系统后基因组时代的生命观：复杂系统后基因组时代的生命观：复杂系统后基因组时代的生命观：复杂系统细细胞胞信信号号转转导
2、导网网络络Nature,2004 432:A18生命科学领域的生命科学领域的“小科学小科学”与与“大科学大科学”之之关系关系走向新的综合走向新的综合小科学小科学大科学大科学系统生物学系统生物学生命科学的第二次革命生命科学的第二次革命科科学学革革命命科科学学革革命命常规科学常规科学常规科学常规科学科科学学家家对对自自然然界界的的认认识识程程度度19501990中心法则的发现中心法则的发现分子生物学的诞生分子生物学的诞生系统生物学的诞生系统生物学的诞生时间时间人类基因组计划人类基因组计划GenomeTranscriptomeProteomeCitric acid cycleMetabolome研究
3、对象：各种生物分子的整合研究对象：各种生物分子的整合研究对象：各种层次的整合研究对象：各种层次的整合 研究策略：实验科学与理论科学的整合研究策略：实验科学与理论科学的整合系系统统生生物物学学实验科学实验科学分子生物学分子生物学细胞生物学细胞生物学基因组学基因组学蛋白质组学蛋白质组学理论科学理论科学数学数学计算科学计算科学信息科学信息科学理论物理学理论物理学系统生物学的基本工作流程系统生物学的基本工作流程 选择可控生物系统选择可控生物系统定性和定量的测量定性和定量的测量计算和数学建模计算和数学建模复杂性疾病与经典实验生物学复杂性疾病与经典实验生物学1,Cells,tissues and whol
4、e bodySignaling(13)PTP1B Meg1/Grb10IR Aging galectin-3Insulin2 PAI-1Socs7 SOCS1IGF-I CDIRS1 IRS2Gas6Endocrinology(14)COX-2 NOSNPY ACC2apo E p75(NTR)p27(Kip1)HSLUSF1 USF2Ifng OrexinSHIP2 HO-1Beta cell(9)Wfs1 TCF2Pdx1 OGG-1ARNT Stat4 cyclin D1 cyclin D2P58(IPK)Insulin resistance(10)MC4R ARGK L-PGDSGLU
5、T4 PTENAlms1 ORPIkbkb Acc2Insulin secretion(8)HNF-4alpha SGK1P35 HNF-4alphaFem1b PKClambdaIA-2 MafA2005Knockout-mice used for diabetes research 2,Genetic and environment factorsNature 2003,423,599Genetic factorsEnvironment factorsDiabetes of particular populationType 2 DiabetesGenetic factorsGenetic
6、 factorsEnvironment factorsEnvironment factors19801980200220024X!4X!2.6%2.6%0.67%0.67%3.74%3.74%1.83%1.83%6.07%6.07%RuralRuralSmall citySmall cityBig cityBig cityFactors involved in Chinese diabetes populationNature,2006,444:444Genomic variation of human individuals Copy Number Variable Regions(CNVR
7、s)Tradition way for analyzing complex diseaseCell 1998,92:5934,Evolution of complex diseaseLinear deductionGeneGeneGeneGene5,Model of complex diseaseMouseMouseHumanHumanMODY gene mutationMODY gene mutationHyperglycemiaHyperglycemiaMODY gene knockoutMODY gene knockoutNormalNormalPPAR PPAR -Pro467Leu
8、mut-Pro467Leu mutPPARPPAR-Pro467Leu mut-Pro467Leu mutInsulin resistanceInsulin resistanceNormalNormalMetabolism-difference between mice and humans Null mutations in human and mouse orthologs frequently result in different phenotypesPNAS 2008,105,698727(22.5%)nonessential mouse orthologs(120 essentia
9、l human genes)Knockout mouse orthologsE1En生化响应生化响应生理响应生理响应受体受体细胞响应细胞响应组织组织/器官器官药物药物 I底物底物药药物物2配体配体6.Drug discovery based on single target1872年德国化学家年德国化学家Ehrlich提出的化学受体学说奠定了提出的化学受体学说奠定了现代药学研究的理论基础：现代药学研究的理论基础：一种药物作用于一个靶点一种药物作用于一个靶点化学药物的成功与问题：罗格列酮化学药物的成功与问题：罗格列酮 PPAR靶细胞罗格列酮罗格列酮(Rosiglitazone)增加对胰岛素的敏感
10、性增加对胰岛素的敏感性问问题题服用罗格列酮会使糖尿病患者心脏病的发病风险提高服用罗格列酮会使糖尿病患者心脏病的发病风险提高43%，并使患者的心脏病死亡率提高，并使患者的心脏病死亡率提高64%。N.Engl.J.Med.2007,356,2457 复杂性疾病与系统生物学复杂性疾病与系统生物学Imperial College London,in conjunction with Cambridge University,Oxford University and others Awarded a 5.4 million by the Wellcome Trust FunctionalThe BAI
11、R consortium comprises more than 60 contributors with different expertiseBiological Atlas of Insulin Resistance-BAIRType 2 diabetes of Chinese clinic/population Insulin resistanceSystems for analysisMethodologyMol.biologyCell biologyGeneticsGenomicsProteomicsMetobolomicsBioinformationGenetic factors
12、Environment factorsClinical/population 中国糖尿病项目的研究策略中国糖尿病项目的研究策略 Animal modelCell modelScientific questionsStudy BloodBlood cellsPlasma Proteins Metabolets Genomic-markersProtein-markersMetabolic-markersGenotypePrimary PhenotypeSecondary PhenotypeSystematic cluster of diabetes biomarkerGenomic DNAStr
13、ategy for biomarker-discoveryStrategy for drug-discovery胰岛素信号转导网络胰岛素信号转导网络单靶点单靶点多靶点多靶点Traditional Chinese Medicinaltetraarsenic tetrasulfide(A),indirubin(I),tanshinone IIA(T)AITacute promyelocytic leukemia(APL)健康预期值（健康预期值（%）050100健康支出健康支出PreclinicalTolerableIntolerable健康收入健康收入生命进程中的疾病负生命进程中的疾病负担变化曲线
14、担变化曲线疾疾 病病 的的 负负 担担 程程 度度复杂性疾病防治的思考复杂性疾病防治的思考TolerableIntolerablePreclinicalExpected Health050100Health IncomeInterventionReduce Incidence复杂性疾病防治的思考复杂性疾病防治的思考21212121世纪生物医学发展趋势世纪生物医学发展趋势世纪生物医学发展趋势世纪生物医学发展趋势P PredictiveredictiveP PreemptivereemptiveP Personalizedersonalized（预（预（预（预 测）测）测）测）（干（干（干（干 预）预）预）预）（个体化）（个体化）（个体化）（个体化）系系 统统 生生 物物 学学谢 谢!