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1、他克莫司联合小剂量激素治疗 21 例儿童激素 抵抗型肾病综合征的临床观察 浙 江 大 学 医 学 院 儿 科学 硕士研究生姚盛华 导 师 毛建华 中文摘要 目的分析评估他克莫司对治疗儿童激素抵抗型肾病综合征的疗效及其安全性。 方法 采用回顾性纵向研究，分析 21 例激素抵抗型肾病综合征住院患儿应用他克 莫司治疗，初始剂量 0.1-0.15mg/(kg*d)， 每 12 小时 1 次，定期监测血药浓度、 尿常规 、血常 规及肝 肾功能等指标。同时口服小剂量泼尼松0.20.75mg/(kg*dX 结果 13 个月后观察近期疗效，完全缓解者 14 例，部分缓解者 7 例，完全缓 解率 66.7%。
2、16 例患儿接受了肾活检，其中 6 例微小病变型肾病患儿中3 例完全 缓解， 3 例部分缓解； 4 例局灶节段性肾小球硬化患儿中 2 例完全缓解， 2 例部分 缓解； 5 例 IgM肾病及 1 例系膜增生性肾小球肾炎患儿均完全缓解。最快显效时 间为 2 天，中位显效时间为 18 天。服药期间 6 例患儿出现一过性不良反应，经对 症处理后均缓解。治疗期间 20例患儿获随访，随访 1 年内共 4 例复发；在临床使 用他克莫司治疗激素抵抗型肾病综合征患儿达完全缓解 1 年之后（共 7 例），共 4 例 6 次出现复发。 结 论他克莫司对儿童激素抵抗型肾病综合征有很好的疗效，服用后不良反应 少，大多可
3、耐受，但患儿服药 12 年后复发率较高，是否与患儿本身病情较顽固、 药物继发耐药等因素有关，目前不能明确，因此他克莫司治疗激素抵抗型肾病综 合征的长期疗效仍有待于进一步随访观察。 【关键词】 他克莫司；儿童，肾病综合征；激素抵抗；复发 Clinical application of Tacrolimus with low-dose prednisolone in 21 children with steroid-resistant nephrotic syndrome College of Medicine, Zhejiang University Postgraduate Shenghua
4、Yao Supervisor Jianhua Mao Abstract Objective To analyze and evaluate the efficacy and safety of tacrolimus and low-dose of steroids in the treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome in children. Methods 21 children with steroid-resistant neplirotic syndrome from October 2008 to July 2010 in
5、this retrospective longitudinal study received oral tacrolimus treatment, 0.1 to 0.15 mg/kg per day and once every 12 hours, and prednisone 0.2 to 0.75 mg/kg per day simultaneously. During the treatment, regularly monitoring the plasma concentration of tacrolimus, urine volume, urine, serum creatini
6、ne and liver function were investigated. Results After 1 to 3 months treatment, 14 cases showed complete remission and 7 cases with partial remission. 16 patients received renal biopsy, of which 6 revealed minimal change nephropathy with complete remission in 3 cases, 3 cases with partial remission;
7、 4 cases revealed focal segmental glomerulosclerosis with 2 complete remission and 2 partial remission; other 5 children with IgM nephropathy and 1 mesangial proliferative glomerulonephritis achieved complete remission. Within treatment period, 6 patients presented transient adverse reactions, witho
8、ut altering the principle treatment strategy, but only taking the symptomatic treatment. During follow-up. 20 cases were followed from 2 months to 21 months. 4 patients relapsed within lst-year follow-up, while at 2nd-year follow-up, there were 4 cases (6 times) of recurrence. Conclusion Tacrolimus
9、showed a reliable effect in children with steroid-resistant nephrotic syndrome. Less adverse reactions can be seen, and most of them can be tolerated. Even these, children have a higher relapse rate after 1 to 2 years treatment. Therefore, the long-tenn effects of tacrolimus in steroid-resistant nep
10、hrotic syndrome remains to be further evaluated. 【 Key words 】丁 acrolimus; Children， nephrotic syndrome; steroid-resistant; relapsing 英文缩写词表 英文缩写 英文全称 中文全称 FK506 Tacrolimus 他克莫司 CsA Cyclosporine 环抱素 A CTX Cytoxan 环磷酰胺 MMF Mycophenolic Acid 霉酚酸酯 MCD minimal-change disease 微小病变型肾病 FSGS focal and segme
11、ntal glomerulosclerosis 局灶节段性肾小球硬化 IgMN IgM nephritic syndrome IgM 肾病 MsPGN mesangial proliferative glomemlonephritis 系膜增生性肾小球肾炎 MN membranous nephropath 膜性肾病 NS nephritic syndrome 肾病综合征 PNS primary nephritic syndrome 原发性肾病综合征 SDNS Steroid-dependent nephi*otic syndrome 激素依赖型肾病综合征 SRNS steroid-resist
12、ant nephritic syndrome 激素抵抗型肾病综合征 FRNS Frequently relapes nephrotic syndrome 频繁复发型肾病综合征 CR Complete remission 完全缓解 PR Partial remission 部分缓解 ESRD end stage renal disease 终末期肾病 GFR glomemlar filtration rate 肾小球滤过率 目录 M . I + A 觀 . ill 妓觀 . v 英文缩写词表 . VII 目录 正文 ly . i 对象与方法 . 3 it . 8 讨论 . 14 兰吉 1 . 1
13、7 参考文献 . 18 . 20 他克莫司联合小剂量激素治疗 21 例儿童激素 抵抗型肾病综合征的临床观察 浙 江 大 学 医 学 院 儿 科学 硕 士 研 究 生 姚盛华 导 师 毛建华 前言 肾病综合征 （ NS)是因各种原因引起的肾小球通透性增加而引起尿中蛋白大 量丢失，出现大量蛋白尿，低蛋白血症，高脂血症，水肿等的一组临床症候群。 由于大量蛋白尿损伤肾小球及肾小管，促进肾小球硬化和肾小管间质纤维化，最 终发展成慢性肾衰竭，严重影响了人类的健康。 原发性肾病综合征 （ PNS)占小儿时期肾病综合征总数的 90%,是儿童常见的 肾小球疾病。引起 PNS 的肾小球疾病的病理类型主要有微小病变
14、型肾病、系膜增 生性肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化、 IgM肾病及膜性肾病等。85%甚至更 多儿童 PNS的病理改变为微小病变，对糖皮质激素的治疗较敏感，约 80 90%的 患儿初始激素治疗可获完全缓解，但有部分患儿出现复发或激素依賴，发展成难 治性肾病综合征。难治性肾病综合征是指肾上腺皮质激素依赖、抵抗或频繁复发 的肾病综合征。肾上腺皮质激素抵抗：应用强的松或相当于强的松 1.5 2 mg/ (kg*d)以上超过 4 周仍无效。肾上腺皮质激素依賴：在最初缓解后，连续两次糖 皮质激素减量复发或停药两周内复发。频繁复发：最初缓解后 6 个月内复发两次， 或 1 年内复发 3 次。 于是环磷酰
15、胺、苯丁酸氮芥等免疫抑制剂应运而生，并取得了一定的临床疗 效。环孢素 A目前多应用于激素及细胞毒药物等无效 的难治性肾病综合征，但停 药后易复发、继发耐药及肾毒性等严重的不良反应限制了其应用。 他克莫司 （ Tacrolimus)作为一种新型钙调蛋白抑制剂，因其与环孢素 A相比 具有更强的免疫抑制效应，且肾毒性等副作用明显减少，已作为环孢素A 的替代 药物应用于临床 M。自从 1990 年他克莫司被首次成功应用于原发性肾病综合征 (PNS)的治疗后，陆续有较多的治疗各种原发性肾病综合征的研究和报道。虽然 结果不尽相同，但大多认为他克莫司对 PNS有很好的疗效，特别是对激素或其他 免疫抑制剂依赖
16、或耐药的病例，不仅可有效缓解蛋白尿，减少激素用量，而且安 全性及耐受性较好，较少引起肾功能损害等严重的副作用。但也有研究表明，他 克莫司在短期内可减少复发，但停用他克莫司治疗后有较高的复发率，且大多发 生在随访时间较长的病例，肾病复发后易导致他克莫司耐药，并可能进展至 ESRD 等恶性后果。现将我科近两年采用他克莫司治疗的 21 例激素抵抗型肾病综合征儿 童的临床资料总结如下。 对象与方法 1 对象 1.1 原发性肾病综合征 （ PNS)的诊断标准 PNS的诊断以及激素抵抗型肾病综合征 （ SRNS)的定义均符合中华医学会 儿科学分会肾脏病学组制定标准 5_6。 PNS临床具体诊断指标如下：（
17、 1)大量蛋白尿周内 3 次尿蛋白定性 (+ +); 24h尿蛋白定量 250mg/kg; (2)低蛋白血症： in衆白蛋白低于 25g/L; (3)高脂血症：血浆胆固醇高于 5.7mmol/L; (4)不同程度的水肿。 1.2 病例纳入与排除标准 1.2.1纳入标准： (1 )临床诊断为 PNS者； （ 2)激素抵抗：应用强的松或相当于强的松 1.5 2 mg/ (kg*d)以上超过 4 周仍无效。 1.2.2排除标准： (1) 继发性肾病，如紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎、链球 菌感染后肾小球肾炎等； （ 2)合并恶性肿瘤等； (3)对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者 1
18、3 病例选择： 按照上述病例纳入与排除标准，选择了 2008 年 11 月以来在我院腎内科住院 的激素抵抗型肾病综合征患儿共 21 例，男性 13 例，女性 8 例，应用他克莫司治 疗时年龄 13 月 152 月，中位年龄 49 月，诊断符合中华医学会儿科学分会肾脏 病学组制定标准 5 4 21 例患者中， 13 例 15 例次曾用过除泼尼松 /甲泼尼龙之外 的其他免疫抑制剂 （ 6 例次环孢素 A、 7 例次霉酚酸酯、 1 例次促肾上腺皮质激素、 1 例次环磷酰胺均未达完全缓解，其中 2 例患儿先后用过两种除泼尼松 /甲泼尼龙 之外的其他免疫抑制剂治疗未达完全缓解。 2 方法 2.1 课题研
19、究流程 浙江大学医学院附属儿童医院肾内科 2008 年 11月 1 日至 2010 年 7 月 31日收治 的满足上述病例纳入和排除标准的 21 例激素抵抗型肾病综合征患儿。 1 1 1 例患儿他克莫司应用 2 月尿蛋白仍 +，后失访，归为部分缓解组 （男，62 月 龄，初次发病应用足量强的松 6 周仍无效后转入他克莫司治疗） 密切随访具有完整病例资料的其他 20 例 SRNS患儿 以 Excel表格的方式记录患儿的住院号、姓名、性别、出生年月曰、发病年龄、 应用他克莫司年龄、接受他克莫司前接受的治疗、有无肾活检及病理类型、临床 表现、尿蛋白转阴时间、肾功能及血生化情况、不良反应、复发情况等
20、y 分析所有 SRNS患儿对他克莫司治疗的反应性；以及应用他克莫司治疗的安全性 及复发情况 2.2 肾活检及病理分型 ： 16 例患儿在 B超引导下行经皮肾活检，肾组织常规 行光镜 （ HE、 PAS、 PAM-Masson 染色 ）， 免疫焚光 （ IgG、 IgA、 IgM、 C3 等） 及电镜检查。 16 例肾活检患者中微小病变性肾病 (MCD) 6 例，局灶节段性肾小球 硬化 (FSGS)4 例， IgM肾病 5 例，系膜增生性肾小球肾炎 (MsPGN)l例。 5 例家 长拒绝行肾活检术。 2.3 治疗方案： 2.3.1 他克莫司给药方案：进食可影响他克莫司的吸收，脂类食物能够降低该药
21、 的吸收速度和数量，空腹服药的最高平均血药浓度几乎是进食时服药的两倍。因 此，为了使该药最大程度的吸收，患者应在空腹，至少在进食前 lh或进食后 2 3 h服药。 21 例患儿空腹服用他克莫司，初始剂量为 0.1 0.15 mg/ (kgd),每曰 服用两次（早晨和晚上）。开始时每周检测他克莫司血药浓度，待浓度稳定后每月 复查血药浓度 1 次，要求全血药有效浓度维持在 5 12 略 /L。 一般在 12 个月后逐 渐减量，原则上每 3 个月减总量的 25%,总疗程 18 24 个月。根据病情疗程可 适当延长。 他克莫司治疗过程中出现 下列情况需要调整剂量：并根据血药浓度及患儿 临床缓解情况调整
22、剂量，全血药物浓度超过 15pg/L时，则减少 0.025 0.05 mg/kg; 全血药浓度低于 4 (ig/L时，加用 4弓通道阻滞剂 (地尔硫卓片 )或抗真菌药物 (酮康唾 ) 等能升高他克莫司血药浓度的药物，使有效浓度维持在 5 12 |ag/L。 服用他克 莫司过程中出现肾功能恶化 (肾功能正常者出现肾功能不全，或者肾功能不全者血 清肌酐上升 230%),剂量减少30%, 2 周后复查肾功能无好转则停药。服用他 克莫司过程中出现白细胞减少：白细胞低于 32xl 9/L,剂量减半， 1 周 后不能恢复则停药。如出现高血糖，则调整剂量或者使用降糖药物治疗；出 现严重感染或其他不可解释之严
23、重合并症时则停药。 2.3.2 糖皮质激素给药方案： 13 例患儿在他克莫司口服前停用环孢素 A、 霉酚酸 酯、促肾上腺皮质激素、环磷酰胺或硫唑嘌呤等治疗，并口服小剂量激素：泼尼 松剖量 0.20.75mg/(kg*d)， 晨起或隔曰顿服 8 例患儿在常规治疗基础上逐渐 减少原激素用量，每 2 4 周减 5 mg， 直至 0.5 mg/kg 隔曰维持，同时加用他克莫 司。 2.3.3 其他治疗：应用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)或血管紧张素 II 受体阻滞 (ARB)等控制血压；必要时合并使用复方甘草酸苷等保肝药物，但不能用联苯双 酯。不能同时应用其他免疫抑制剂或者细胞毒药物。 2.4
24、他克莫司浓度监 测：他克莫司在每个病人体内的吸收率和清除率差别较 大，如果剂量不足，免疫抑制效果欠佳，但如果剂量过大，血药浓度高会产生一 定的毒性，增加感染的机会，损害中枢神经系统、心血管系统或肾脏等其他器官， 并因此，定期测定血药浓度以调整他克莫司用药剂量非常必要。临床上通常测定 的是他克莫司血药谷浓度，因此要求病人在服用他克莫司12 小时后，下一次服用 前抽血检查。饮食上，建议不要食用或饮用脂肪类食物或饮料。此外，他克莫司 会与一些药物产生相互作用，从而使血药浓度发生改变，应在医生指导下避免服 用，如：可能会增加他克莫司血药浓度的药物有红霉素，酮康唑，维拉帕米，奥 美拉唑等；可能会降低他克
25、莫司血药浓度的药物有巴比妥类（如苯巴比妥）、利福 平、异烟肼等。 具 体我们采用酶联免疫吸附法 （ ELISA)在浙江大学医学院附属 第一医院进 行他克莫司浓度测定，开始时每周检测他克莫司血药浓度，待浓度稳定后每月复 查血药浓度 1 次。 2.5其他随访内容及方法 ：用药前后及治疗期间定期复查血常规、尿常规、肝 肾功能、血脂、 24h 尿蛋白定量、血糖等指标，观察 24h 尿量等。记录治疗期间 所观察到的异常指标和患者的不良反应，如血糖升高，血压升高，严重感染、肝 功能损害及肾功能恶化等。 2.6 初步疗效判断：完全缓解者：血生化及尿检查完全正常。部分缓解者 : 尿蛋白阳性 =50mg/kg
26、或尿蛋白 /肌酐 =2.0 (mg/mg)。 2.8 统计学方法 ：计量资料用 /检验，计数资料用 /2 检验，以 SPSS16.0 软件包 进行统计分析。尸 0.05 血肌酐 （ umol/L) 20 66.14 士 12.35 68.16 士 14.27 0.05 谷丙转氨酶 （ U/L) 20 18.52 土 2.07 20.69 士 5.35 0.05 白细胞数 （ *IO9/L) 20 10.19 土 2.76 9.68 士 2.58 0.05 2.3 近期疗效与病理类型关系：经他克莫司治疗的 6 例 MCD患儿中 3 例达 完全缓解， 3 例部分缓解； 4 例 FSGS患儿中 2
27、例达完全缓解， 2 例部分缓解； 5 例IgMN及 1 例 MsPGN患儿均获完全缓解。详见表 2。 表 2 不同病理类型近期疗效的例数 病理类型 合计 完全缓解 部分缓解 无效 MCD 6 3 3 0 FSGS 4 2 2 0 IgMN 5 5 0 0 MsPGN 1 1 0 0 MCD 与 FSGS 组比较 x2= _， 尸 =1. ; MCD 与 IgMN 组比较 X2=4.091， 尸 =0.074; FSGS 与 IgMN 组比较 X2=3.889, P=0.089,三组间方差分析 （ F=2.000, 10 P=0.178)。 MCD、 FSGS、 IgMN3 种病理类型的激素抵抗
28、型肾病综合征患儿，在 应用他克莫司治疗后效果差异无统计学意义。 MsPGN 只有 1 例，未与其他病理 类型进行两两比较。 3 长期随访复发情况 ： 21 例患儿中有 1 例患儿因家属为外地打工者失访， 另 20 例患儿获随访（随访 2 月 21 月，中位数 10 月）。其随访及复发情况，详 见图 2、表 3。 (1 )完全缓解 （ 14 例）病例复发情况：随访 二 50% )而对照组有 6 例 （ 26%), 与之前文献报道的自发肾功能恶化倾向比例 20 40% 致。 他克莫司在治疗成人各种肾病综合征 （ MCD、 FSGS、 MsPGN、 IMN)显示 出了较好的蛋白尿缓解率，并在一定程度
29、上可作为激素的助减剂。治疗 6 个月后 总缓解率为 68% 96.7%不等，但与治疗儿童肾病综合征时类似，也出现了较高的 复发率 50% 80%。，尤其在停用他克莫司治疗后的复发率更高达 76% 80%。同时 也提示我们：对于年纪较大，血肌酐基础水平较高，血药浓度较高的病人应该更 密切注意其肾功能的变化。 三他克莫司的安全性问题 1 有效剂量 他克莫司在治疗原发性肾病综合征中的有效剂量尚不清楚，多数研究报道的 治疗剖量为 0.050.2mg/kg/d, 12 小时血药浓度维持 5 10ng/m， 未见明显的肾毒 性。但 S egarra 等给予口服他克莫司 0.15mg/kg/d 时， 40%
30、患者发生急性可逆性肾 毒性，待根据血肌酐水平减少他克莫司的剂量时 （ 血肌酐 .4mg/dl 时，调整别量为 0.06mg/kg/d)未新发肾毒性病 例 21。 2009 年中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的关于肾病综合征的诊治指 南中推荐他克莫司的治疗剂量为0.1 .15mg/kg/d,血药浓度维持 5 IOug/1， 疗程 12 24 月 26。 2 用药疗程 关于他克莫司治疗原发性肾病综合征的疗程目前尚无定论。 Choudhry 等27 采用了应用他克莫司治疗 1 年观察疗效的方法，这是目前唯一的一篇比较环孢素 A与他克莫司疗效的随机对照研究。 Bhimma等 1 7报道了他克莫司联合
31、小剂量激 素治疗 20 例 SRNS患儿，治疗 12 个月后， 8 例 （ 40% )达完全缓解， 9 例（ 45% ) 达部分缓解，然而随访 27.5 月后仅 5 例患儿维持完全缓解（ 25%),即停用他克 莫司治疗后有 3 例患儿复发，复发率为 37.5%。提示应用他克莫司治疗后患者可 能会在较晚的时间复发，长时间的小剂量他克莫司维持治疗可有效的预防复发， 中断治疗可能会降低下一次应用他克莫司的疗效。国内夏正坤等 1 3使用 TAC治 疗儿童原发性肾病综合征，一般在 6 个月后逐 渐减量 . 3 不良反应 他克莫司的常见不良反应是高血糖、高血压、胃肠道症状、溶血性贫血、肝 肾功能损害及感染
32、等，其中最受关注的是其潜在的肾毒性，特别是在服用他克莫 司治疗的最初几周内。 Segarra 等 21治疗 6 个月内， 40%的患者发生急性肾毒性； 综述 但 Duncan等 22治疗的 5 例由环孢素 A转为他克莫司治疗后，不仅尿蛋白缓解， 受损的肾功能也轻度恢复。也有个别研究报道了他克莫司诱发的溶血性尿毒症而 进展至急性肾功能衰竭的病例，但大多数患者的副作用轻且可耐受。 4 适应证 他克莫司治疗原发性肾病综合征的适应证尚不明确，多数研究是作为二线免 疫抑制剂，用于治疗 MCD 或 FSGS 引起的激素抵抗和 （或） 依赖的患者。近几年 其作为三线免疫抑制剂治疗环孢素 A 耐药或不耐受病例
33、的报道也逐渐增多。当然 也有其作为一线免疫抑制剂治疗初治肾病综合征的报道。 综合近几年的研究结果，他克莫司可作为原发性肾病综合症的选择性治疗药 物之一，特别是在激素或环孢素 A等其他免疫抑制剂依赖 /抵抗或不耐受时，可有 效缓解蛋白尿，在一定程度上作为激素的 .助减剂，并在短期内维持缓解，减少复 发。但长期随访后复 发率较高，可能出现继发他克莫司耐药。我们在应用他克莫 司时必须严密监测血药浓度和肾功能，尤其对于年纪较小的患儿或年纪较大的成 年患者。对于长期需要他克莫司治疗的病例，应每 2 3 年实施一次肾穿，以发现 组织学肾毒性，尽早积极治疗。目前的研究报告缺乏大样本、多中心的随机对照 研究，
34、他克莫司对原发性肾病综合征的治疗尚缺少循证医学证据，其疗效评价还 有待于临床进一步研究。 参考文献 1 Hino S, Take mura T5 Okada M, et al. Follow-up study of children with nephi*itic syndrome treated with a long-term moderate dose of cyclosporine. Am J Kidney Dis， 1998, 31: 932-939 2 Mahmoud I? Basuni F, Sabry A, et al. Single-centre experience wit
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