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1、西格列汀的临床应用西格列汀的临床应用西格列汀临床探讨西格列汀临床探讨l单药治疗单药治疗l1818周在中国、印度和韩国人群中劝慰剂比照探讨周在中国、印度和韩国人群中劝慰剂比照探讨l头对头比较头对头比较l2424周与二甲双胍头对头探讨周与二甲双胍头对头探讨l1212周与伏格列波糖头对头探讨周与伏格列波糖头对头探讨l与其它降糖药物联用与其它降糖药物联用l与二甲双胍联用与二甲双胍联用l5252周与二甲双胍联合治疗活性比照探讨（与格列吡嗪相比）周与二甲双胍联合治疗活性比照探讨（与格列吡嗪相比）l3030周与二甲双胍联合治疗活性比照探讨（与格列美脲相比）周与二甲双胍联合治疗活性比照探讨（与格列美脲相比）l
2、2424周与胰岛素联合治疗探讨周与胰岛素联合治疗探讨l起始联合治疗起始联合治疗l2424周、周、5454周、周、104104周数据周数据二甲双胍二甲双胍/西格列汀起始联合治疗西格列汀起始联合治疗l老年人探讨老年人探讨l2424周劝慰剂比照探讨周劝慰剂比照探讨西格列汀治疗中国、印度和韩国西格列汀治疗中国、印度和韩国2 2型糖尿病患者的有效性和平安性型糖尿病患者的有效性和平安性Mohan V,Yang W,Son H-Y,Xu L,Noble L,Langdon RB,Amatruda JM,Stein PP,Kaufman KDDiabetes Research and Clinical Pra
3、ctice.2009;83:106116.探讨目的探讨目的 在中国、印度和韩国，对饮食和运动血糖限制不充分的2型糖尿病患者，运用西格列汀18周评估18周的西格列汀100mg/天的有效性和平安性MohanVetal.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.探讨设计探讨设计AHA=降糖药;FPG=空腹血糖;qd=每日一次;R=随机;T2DM=2型糖尿病.*西格列汀与劝慰剂按2:1随机分组.单盲单盲劝慰剂劝慰剂筛选期筛选期中国、印度中国、印度和韩国的和韩国的T2DM患者患者18 岁岁未运用未运用AHAHbA1c 7.5%且且 11%运用运用AHA HbA1c 7
4、%且且 10%双盲治疗期双盲治疗期饮食饮食/运动运动导入期导入期R*单盲单盲劝慰剂劝慰剂导入期导入期 7.5%HbA1c 11%7.2 mmol/L FPG 15.5 mmol/L第第 5周周第第 2周周第第1天天第第6周周第第12周周第第18周周西格列汀西格列汀 100 mg qd(n=352)劝慰剂(n=178)Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.停止，假如停止，假如FPG 持续持续15.0 mmol/L13.3 mmol/L 11.1 mmol/L筛选筛选 导入导入患者分布筛选筛选:N=1384随机化随机化:n=530
5、入选入选FAS分析分析n=339完成者完成者 n=306入选入选 FAS分析分析n=169完成完成者者n=133劝慰剂劝慰剂 n=178n=178(APaT(APaT 人群人群)西格列汀西格列汀 100 mg qd n=352(APaT 人群人群)解除解除:n=854:n=854APaT=全部治疗患者;FAS=全分析集.Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.基线特征基线特征西格列汀西格列汀100 mg qdn=352安慰剂安慰剂n=178平均年龄平均年龄,岁岁50.950.9女性女性,n(%)152(43)72(40)民族民族
6、/种族种族,n(%)中国中国163(46)82(46)印度印度127(36)63(35)韩国韩国62(18)33(19)平均平均HbA1c,%8.78.8平均体重平均体重,kg66.866.6平均平均BMI,kg/m225.124.9平均平均FPG,mmol/L10.510.6糖尿病平均持续时间糖尿病平均持续时间,年年 2.11.9未曾接受未曾接受AHAs治疗者治疗者,n(%)132(38)58(33)FPG=空腹血糖;AHA=降糖药;BMI=体重指数;qd=每日一次.Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.HbA1cHbA1c
7、较基线的变更较基线的变更(FAS (FAS 人群人群)9.29.08.88.68.48.28.07.8061218时间（周）时间（周）HbA1c的的变变更，均数更，均数SE，%FAS=全分析集;qd=每日一次;SE=标准误.MohanVetal.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.西格列汀西格列汀 100 mg qd(n=339)劝慰剂劝慰剂(n=169)组间差异1.0mmol/L18;P0.001与劝慰剂相比，LSMHbA1c较基线变更，按基线HbA1c分层，(FAS人群)FAS=全分析集;LSM=最小二乘均数.Mohan V et al.Diabe
8、tes Res Clin Pract.2009;83:106116.1.0 (1.2 to 0.8)1.4 (2.0 to 0.7)1.61.41.21.00.80.60.40.20总队列总队列基线基线HbA1c=8.7%(n=339)亚组亚组基线基线HbA1c 10%(n=72)减去劝慰剂后减去劝慰剂后 HbA1c LSM 变更，变更，%西格列汀西格列汀 100 mg qdFPGFPG较基线的变更较基线的变更(FAS(FAS人群人群)11.511.010.510.09.59.08.5061218时间（周）时间（周）均数均数 SE，FPG的变更，的变更，mmol/L西格列汀西格列汀 100 m
9、g qd(n=339)劝慰剂劝慰剂(n=169)FAS=全分析集;FPG=空腹血糖;qd=每日一次;SE=标准误.MohanVetal.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.FPG 减去减去劝劝慰慰剂剂后的后的LSM差异差异:1.7 mmol/L,P0.0012 2小时小时PPGPPG较基线的变更较基线的变更(FAS(FAS人群人群)FAS=全分析集;LSM=最小二乘均数;PPG=空腹血糖;qd=每日一次;SE=标准误.2小小时时PPG 减去减去劝劝慰慰剂剂后的后的LSM差异差异:3.1 mmol/L,P0.001MohanVetal.Diabetes
10、Res Clin Pract.2009;83:106116.血糖，均数血糖，均数SE，mmol/L基基线18 周周西格列汀西格列汀 100 mg qd(n=297)劝慰剂劝慰剂(n=131)8.012.016.00306012003060120饮食试验起先后的分钟数饮食试验起先后的分钟数18.010.014.0HOMA-HOMA-较基线的变更较基线的变更(FAS(FAS人群人群)基线基线第第18周周基线基线第第18周周33.032.042.236.00102030405060708090西格列汀西格列汀100 mg qd(n=315)劝慰剂劝慰剂(n=151)均数均数SD，HOMA-FAS=全
11、分析集;qd=每日一次;SD=标准差.MohanVetal.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.分泌指数较基线的变更分泌指数较基线的变更(FAS(FAS人群人群)CI=置信区间;FAS=全分析集;ISI=胰岛素敏感指数;LSM=最小二乘均数;qd=每日一次;SD=标准差.均数均数SD，分泌指数分泌指数,胰岛素生成指数胰岛素生成指数 ISI 胰岛素生成指数ISI基线基线第第18周周基线基线第第18周周0.81.01.30.900.40.81.21.62.02.42.8西格列汀西格列汀100 mg qd(n=218)劝慰剂劝慰剂(n=101)MohanVe
12、tal.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.总结和结论总结和结论相比劝慰剂，18周的西格列汀治疗可获得较低的HbA1c，FPG和2小时PPG水平b细胞功能改善AE=不良事务;FPG=空腹血糖;PPG=餐后血糖.MohanVetal.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.磷酸西格列汀临床探讨磷酸西格列汀临床探讨l单药治疗l18周在中国、印度和韩国人群中劝慰剂比照探讨l头对头比较l24周与二甲双胍头对头探讨l12周与伏格列波糖头对头探讨l与其它降糖药物联用l与二甲双胍联用l52周与二甲双胍联合治疗活性比照探讨（与格列
13、吡嗪相比）l30周与二甲双胍联合治疗活性比照探讨（与格列美脲相比）l24周与胰岛素联合治疗探讨l起始联合治疗l24周、54周、104周数据二甲双胍/西格列汀起始联合治疗l平安性数据l18周到2年的探讨汇总l19个荟萃探讨l老年人探讨l24周劝慰剂比照探讨西格列汀与二甲双胍的头对头比较探讨西格列汀与二甲双胍的头对头比较探讨二甲双胍2000mgQD西格列汀100mgQD单盲劝慰剂T2DM，18-78岁，未经药物治疗或停止治疗4个月，HbA1c为6.5-9.0%visit1-3周筛选Rvisit2-2周单盲起先visit3第1天随机安排visit4第6周visit5第12周visit6第18周vis
14、it7第24周（3-5周内为滴定调整剂量期）Diabetes,Obesity and Metabolism 12,2010.doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01187.完成方案人群（第完成方案人群（第24周）周）差异=0.12（0.05，0.20）依据试验设计非劣效性检验界值上限=0.4%，非劣效性成立。西格列汀100mg，456例二甲双胍2000mg，443例Diabetes,Obesity and Metabolism 12,2010.doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01187.-0.43%-0.57%基线基线A1c=7.2%自基自基线线
15、的的A1c变变更更-%西格列汀与二甲双胍的干脆比较探讨结果探讨设计探讨设计伏格列波糖0.2mgTiD西格列汀50mgQD单盲劝慰剂T2DM，20岁以上，未经药物治疗6周，8周以内无AGI，insulin,TZD以及其他药物治疗HbA1c为6.5-10.0%，8周筛选R2周单盲IwamotoetalDiabetes,ObesityandMetabolism12,2010.doi:10.1111.12周西格列汀与伏格列波糖的干脆比较探讨周西格列汀与伏格列波糖的干脆比较探讨12周视察12周西格列汀与伏格列波糖的干脆比较探讨周西格列汀与伏格列波糖的干脆比较探讨HbA1cHbA1c的变更的变更04812
16、Vog 0.6mg SIT 50mgDifference=0.4%(P0.001)HbA1c,%(SE)Weeks6.57.07.58.08.5HbA1c95%confidenceintervals(CI)=0.7%(0.8to0.6)and0.3%(0.4to0.2),respectively;between-groupdifference=0.4%(0.5to0.3),p 0.00112周西格列汀与伏格列波糖的干脆比较探讨周西格列汀与伏格列波糖的干脆比较探讨FPGFPG的变更的变更Vog 0.6mg SIT 50mgDifference=0.6mmol/L (P1,500 mg/day)W
17、eek 52格列吡嗪格列吡嗪:5 mg qd 渐增为渐增为 10 mg bid(保持剂量除非餐前指见血糖保持剂量除非餐前指见血糖 21 岁 接受胰接受胰岛素治素治疗(包括包括 甘精甘精,地特地特,特特慢慢,NPH,慢性慢性,或者或者预混胰混胰岛素素)单药或者与二甲双胍或者与二甲双胍(1500 mg/天）天）联合合治治疗 没有接受餐前短效胰没有接受餐前短效胰岛素治素治疗 HbA1c 7.5%and 11%劝慰慰剂(n=319)西格列汀西格列汀 100 mg QD(n=322)R筛选第第2周周总样本量总样本量:641例例基线基线HbA1c：8.7%8.6%平均年龄：平均年龄：58.3岁岁 vs 5
18、7.2岁岁平均病程：平均病程：12.9年年 vs 12.0年年A基基线线HbA1c:西格列汀西格列汀组组8.72%,劝劝慰慰剂组剂组8.64%FAS=full analysis set;LOCF=last observation carried forward;LS=least squares;SE=standard error061218240.1 安慰剂安慰剂a 西格列汀西格列汀a 差值差值=0.56%(P0.001)时间（周）0.00.80.70.60.50.40.30.20.10.80.03%0.59%(n=305)(n=312)HbA1cHbA1c相对基线变更相对基线变更Diabet
19、es,ObesityandMetabolism12:167177,2010西格列汀西格列汀联合胰合胰岛素治素治疗HbA1c 自基自基线线的的变变更更(%)HbA1CHbA1C达标率达标率A1c达达标率率,%西格列汀西格列汀n(n=305)安慰安慰剂(n=312)P0.00124 周全分析人群周全分析人群(LOCF)aFAS=full-analysis-set;LOCF=last-observation-carried-forward.aExcluding data after initiation of rescue therapy.Vilsbll T et al.Diabetes Obes
20、Metab.2010;12(2):167177.HbA1c 目目标 8%到第到第104周周A1C 7.5%劝慰剂劝慰剂二甲双胍二甲双胍 1,000 mg bid各治疗组各治疗组2424周时周时HbA1c HbA1c 的变更的变更GoldsteinBetal.Diabetes Care.2007;30:19791987.二甲双胍二甲双胍 1000 mg bid 西格列汀西格列汀 100 mg qd 西格列汀西格列汀 50 mg+二甲双胍二甲双胍 500 mg bid 二甲双胍二甲双胍 500 mg bid 西格列汀西格列汀 50 mg+二甲双胍二甲双胍 1000 mg bidHbA1c 的变更的
21、变更,%3.53.02.52.01.51.00.50.00.5178177183178175n=0.8a1.0a1.3a1.6a2.1a24-周后校正劝慰剂的结果周后校正劝慰剂的结果HbA1c 均值均值=8.8%全部治疗人群全部治疗人群劝慰剂组第劝慰剂组第24周周HbA1c 自基线的变更自基线的变更(n=165)=0.17%2424周时，周时，接受初始联合治疗的高基线水平患者血糖接受初始联合治疗的高基线水平患者血糖/A1c/A1c快速改善快速改善*相比基线的平均变更p11%或空腹血糖15.5mmol/L)的患者(117例)运用开放标记的西格列汀50mg和二甲双胍1000mg、每天2次治疗FPG
22、=-7.32mmol/l*PPG=-11.6mmol/l*A1C=-2.94%*A1C(%)FPG（mmol/l）周周HbA1c基线均值基线均值=11.2%GoldsteinBetal.Diabetes Care.2007;30:19791987.基线FPG=17.4mmol/l基线PPG=24.5mmol/l06121824303846546270789110466.577.588.59*CompleterspopulationSita=sitagliptin;Met=metformin持续持续2 2年降低年降低HbA1cHbA1cTime(weeks)24-Week PhaseContin
23、uation Phase Extension Phase HbA1c(LSmeanchange%)Sita100mgq.d.(n=22)Met500mgb.i.d.(n=26)Met1000mgb.i.d.(n=53)Sita50mgb.i.d.+Met500mgb.i.d.(n=64)Sita50mgb.i.d.+Met1000mgb.i.d.(n=77)2008 EASDInitial Combination磷酸西格列汀临床探讨磷酸西格列汀临床探讨l单药治疗l18周在中国、印度和韩国人群中劝慰剂比照探讨l头对头比较l24周与二甲双胍头对头探讨l12周与伏格列波糖头对头探讨l与其它降糖药物联
24、用l与二甲双胍联用l52周与二甲双胍联合治疗活性比照探讨（与格列吡嗪相比）l30周与二甲双胍联合治疗活性比照探讨（与格列美脲相比）l24周与胰岛素联合治疗探讨l起始联合治疗l24周、54周、104周数据二甲双胍/西格列汀起始联合治疗l老年人探讨l24周劝慰剂比照探讨筛选65岁岁以上以上2型糖尿病患型糖尿病患者运用或者者运用或者不运用不运用OHA西格列汀西格列汀 100 mg qda(n=102)劝慰慰剂(n=104)R双盲阶段双盲阶段2周单盲导入周单盲导入0周周24周周OHA=口服降糖药;qd=一天一次;R=随机分组;T2DM=type2diabetesmellitus.a当患者CrCl50m
25、L/min时西格列汀下调到50mg(1片而不是2片);患者CrCl30mL/min停止治疗.68 周周入入选HbA1c 7%10%饮食饮食/运动洗脱导入阶段运动洗脱导入阶段探讨设计探讨设计西格列汀西格列汀6565岁以上老年患者探讨岁以上老年患者探讨基线特征基线特征西格列汀西格列汀 n=102安慰剂安慰剂n=104平均年龄平均年龄,y(SD)年龄范围年龄范围,y71.6(6.1)65.096.072.1(6.0)65.091.0性别性别,%男性男性 47.147.1平均平均 BMI,kg/m2(SD)30.8(5.9)31.1(7.2)平均平均 HbA1c,%(SD)7.8(0.8)7.8(0.
26、7)2型糖尿病病程型糖尿病病程,y(SD)7.2(7.3)7.0(7.5)BMI=body mass index;SD=standard deviation.西格列汀西格列汀6565岁以上老年患者探讨岁以上老年患者探讨2424周显著改善周显著改善HbAHbA1c1c0.60.40.20.00.20.4HbA1c LS Mean(SE)Change From Baseline,%06121824劝慰慰剂(n=91)平均基平均基线 HbA1c=7.71%西格列汀西格列汀(n=101)平均基平均基线 HbA1c=7.82%周周Full Analysis SetLS=least-squares;SE=standarderror.Dataonfile,MSD.LS means difference0.7%;P0.0010.5%0.2%西格列汀西格列汀6565岁以上老年患者探讨岁以上老年患者探讨总总 结结西格列汀在2型糖尿病患者中进行了大量的临床探讨，无论是单药治疗还是联合治疗结果都显示：显著改善血糖限制对基线值高的患者，HbA1c的降幅更大对血糖参数(HbA1c,FPG,PPG)的降低具有统计学和临床意义改善胰岛素分泌和细胞功能的指标谢 谢！