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1、中国组织工程研究与临床康复 第 14 卷 第 21 期 20100521 出版 Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research May 21,2010 Vol.14,No.21 ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN:ZLKHAH 3939www.CRTER.org Peoples Hospital of Longgang District,Shenzhen 518172,Guangdong Province,China Zeng Chun-xiang,Pharmacist-in-char
2、ge,Peoples Hospital of Longgang District,Shenzhen 518172,Guangdong Province,China Received:2010-04-13 Accepted:2010-05-04 深圳市龙岗区人民医院，广东省深圳市 518172 曾春香，女，1977年生，广东省梅州市人，2000 年广东药学院药学毕业，学士，主管药师，主要从事临床与药学方面的研究。szlgyyj 中图分类号:R318 文献标识码:B 文章编号:1673-8225(2010)21-03939-04 收稿日期：2010-04-13 修回日期：2010-05-04(20
3、100513012/DY)缓释、控释药用高分子材料的临床应用 曾春香，张斯汉 Clinical application of sustained-release and controlled-release medical polymer materials Zeng Chun-xiang,Zhang Si-han Abstract OBJECTIVE:To analyze the characteristics of sustained-release and controlled-release medical polymer materials,and to explore their
4、application.METHODS:Using“sustained-release drugs,controlled-release drugs,polymer material,drug delivery,clinical application”in Chinese and“controlled drug release,drug delivery,drug release material,polymer material,clinical application”in English as the keywords,a computer search was performed a
5、mong articles published from January 2003 to March 2010.Articles related to clinical application of sustained-release and controlled-release pharmaceutical polymer materials were included;repeated study or Meta analysis articles were excluded.Thirty articles mainly discuss the type and performance c
6、haracteristics of sustained-release and controlled-release medical polymer materials.RESULTS:In recent years,sustained-release and controlled-release technologies are developing rapidly.Research,development and utilization of sustained-release and controlled-release formulations can greatly satisfy
7、the clinical needs,and provide a strong guarantee for the prevention and treatment of many patients.There are a wide range of drugs suitable for the preparation of sustained-release and controlled-release pharmaceuticals,various types of sustained-release and controlled-release formulations,such as
8、skeleton controlled-release formulations,coated controlled-release formulations,sustained-release capsules,microcapsule sustained-release formulations,sustained-release films,sustained-release suppositories have been widely used in the clinic.CONCLUSION:The sustained-release and controlled-release f
9、ormulations and the polymer materials have almost become an inalienable component of drug delivery and penetration process.Although the development of sustained-release and controlled-release formulations,as well as pharmaceutical equipment are constantly updated,they are not enough to achieve the d
10、esired application standards.Therefore,a new kind of materials with sustained-release and controlled-release characteristics should be developed.Zeng CX,Zhang SH.Clinical application of sustained release and controlled release medical polymer materials.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Ka
11、ngfu.2010;14(21):3939-3942.http:/ http:/ 摘要 目的：分析缓释、控释药用高分子材料的特点，探讨其应用前景。方法：以“缓释药物，控释药物，高分子材料，药物载体，临床应用为中文关键词；以“controlled drug release，drug delivery，drug release material，polymer material，clinical application”为英文关键词，采用计算机检索 2003-01/2010-03 相关文章。纳入与有关缓释、控释药用高分子材料的临床应用的文章；排除重复研究或 Meta 分析类文章。以 30 篇文献为
12、主重点进行了讨论缓释、控释药用高分子材料的种类及性能特点。结果：近年来缓释、控释技术发展迅速，缓释、控释制剂的研究、开发和利用，充分满足了临床的需要，为广大患者防病治病提供了有力的保证。临床上适宜于制成缓释、控释制剂的药物范围广泛,各种类型的缓控释制剂，如骨架型缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、微囊缓释制剂、缓释膜剂、缓释栓剂等被广泛应用于临床。结论：在缓控释制剂中，高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中的不可分割的组成部分。缓控释制剂的发展虽然与制药设备都在不断的更新，但是完全达到理想的应用标准还有一定的差距，研制使用新型材料和高质量的缓控释制剂还有待于临床工作者的进一步开发。关键词：缓释
13、药物；控释药物；高分子材料；药物载体；临床应用 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2010.21.033 曾春香，张斯汉.缓释、控释药用高分子材料的临床应用J.中国组织工程研究与临床康复，2010，14(21):3939-3942.http:/www.crter.org http:/ 0 引言 在生物医用高分子领域的研究中，高分子药物缓释材料是最热门的研究课题之一，同时它也是生物医学工程发展的一个新领域。药物缓释就是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结合，在体内通过扩散、渗透等控制方式，将小分子药物以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥药物功效的目的1。作为
14、药物释放载体的高分子材料，需要具有生物相容性和生物降解性，也就是能在体内降解为小分子化合物，从而被机体代谢、吸收或排泄，对人体无毒副作用，并且降解过程发生的时机要合适2。目前正在开发的生物降解型药物缓释用高分子材料主要是天然高分子和合成高分子。天然高分子有多 曾春香，等.缓释、控释药用高分子材料的临床应用 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 3940 www.CRTER.org 糖类(如壳聚糖、环糊精)、蛋白质类(如胶原、白蛋白等)；合成高分子主要有聚乳酸、聚酸酐、氨基酸类聚合物、聚磷酸酯、聚膦腈、聚碳酸酯等3。文章分析了各种高分子材料在缓控释药物制备领域的应用现状，总结
15、其临床特点。1 资料和方法 1.1 资料的纳入与排除标准 纳入标准：缓释、控释药用高分子材料的相关文献。缓控释药物的临床应用。缓控释药用材料的生物相容性和生物降解性。排除标准：重复研究或Meta分析类文章。1.2 资料提取策略 检索人相关内容：第一作者。检索时间范围：2003-01/2010-03。关键词：中文关键词：缓释药物，控释药物，高分子材料，药物载体，临床应用；英文关键词:controlled drug release，drug delivery，drug release material，polymer material，clinical application。检索数据库：Pubm
16、ed数据库(http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed)；维普数据库(http:/ 对纳入文献的评价 经检索共查到相关文献60余篇。经阅读标题、摘要、全文后，排除内容重复Meta分析类文章后筛选30篇文献进行分析和总结。文献的类型主要包括动物实验和人体内的实验20篇，综述、述评、讲座类文献10篇。2 结果 一直以来，医学工作者广泛地利用天然的动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。再到合成的高分子材料大量涌现，在药物制剂的研究和生产中的应用日益广泛。可以说任何一种剂型都需要利用高分子材料，而每一种适宜的高分子
17、材料的应用都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。而今，大量新型高分子材料进入药剂领域，推动了药物缓控释剂型的发展。这些高分子材料以不同方式组合到制剂中，起到控制药物的释放速率，释放时间以及释放部位的作用。目前用作缓释、控释药物载体的材料很多，包括脂质体、多糖、天然和人工高分子聚合物等4，根据缓控释材料的不同，分析不同材料作为药用载体在临床应用方面的特点及效果。2.1 缓控释药用材料的种类及特点 作者及发表杂志 材料的种类 性能特点 应用价值 黄健,等5 功能高分子 学报 氨基酸类聚合物 氨基酸类聚合物在主链裂解过程中释放出氨基酸、乳酸、水或其它小分子组分，降解产物无毒性。具有与生物天分子蛋白质
18、相似的结构特性，具有良好的生物相容性和降解性。氨基酸材料在控释药物中的应用的研究已经相当深入，但由于诸多的原因真正应用于临床的还比较少，聚合物的生产规模较小，品种规格不全、价格昂贵等。杨立华,等6 济宁医 学院学报 壳聚糖衍生物 来源丰富，广泛存在于自然界，具有良好的生物相容性和生物降解性，用作微囊、微球、纳米粒和磁微球等，作为药物载体可以控制药物释放、延长药物疗效、降低药物毒副作用，提高疏水性药物对细胞膜的通透性和药物的稳定性及改变给药途径，还可以大大加强制剂的靶向给药能力 药物载体、释放体系；控释剂及微球载体；药物增效剂；控速药用膜等。冯慧，等4 中国药物应用 与监测 丝素蛋白 特殊的多孔
19、性网状膜结构使丝素膜具有优良的吸附及缓释功能，丙烯酰接枝能大大提高凝胶态的水及乳化油的稳定性，从而抑制挥发性成分的蒸发，延缓经过皮肤吸收的药物释放速度，成为很好的药物缓释剂 在共混膜的药物释放时监测共混膜的各种成分，茶碱、二氯苯二磺酸钠、阿莫西林和水杨酸作为典型的药物 段丽艳，等7 高分子材料 科学与工程 纤维素基可生物降解共混物 通过纤维素或纤维素衍生物与其它高分子材料的共混改性，可充分发挥各组分的结构和性能特点,制备出具有良好力学性能、加工性能、性价比和某些特殊功能的高分子材料 与纤维素共混的其它天然高分子一般是蛋白质、壳聚糖、淀粉等，与纤维素共混的可生物降解合成高分子主要有聚乙二醇、聚己
20、内酯、聚乳酸等；与这些物质共混具有很好的生物降解性能 陈文平，等8 海峡药学 藻酸及其盐 海藻酸及海藻酸盐具有与多价阳离子发生胶凝反应形成凝胶的特性。如与钙离子形成海藻酸钙凝胶微球，扫描电镜观察其呈三维网状结构，被形象地称为“鸡蛋箱”结构 海藻酸钠带负电，壳聚糖带正电。两者通过静电相互作用可形成凝胶进一步微囊化即可作为药物、生物制品、疫苗及细胞的载体。静电相互作用是一种弱相互作用力。不涉及热交联过程中的高温及化学交联过程中的共价键行为，对包载物的性质无甚影响，这对于稳定性差。生物半衰期短的大分子蛋白、多肽类药物的包载非常适合 曾春香，等.缓释、控释药用高分子材料的临床应用 ISSN 1673-
21、8225 CN 21-1539/R CODEN:ZLKHAH 3941www.CRTER.org 2.2 高分子材料在缓控释药物制备中的应用 3 讨论 3.1 缓控释制剂都有哪些剂型及其材料来源？目前，各种类型的缓控释制剂，如骨架型缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、微囊缓释制剂、缓释膜剂、缓释栓剂等被广泛应用于临床13。文章按照以下三类：骨架型缓释制剂、包衣型缓释制剂、速释制剂进行阐述。骨架型缓释制剂又包括14：不溶性骨架缓释片，溶蚀性骨架缓释片和亲水凝胶骨架缓释片。其中，不溶性骨架缓释片常用的材料有乙基纤维素、聚乙烯类、丙烯酸树脂类、乙烯醋酸乙烯共聚物等。由于难溶性药物从骨架内释出的速率太慢
22、，因而水溶性药物较适合此种骨架缓释片。如低黏度级别的乙基纤维素与吲哚美辛、茶碱，在与少量润滑剂干混后可直接压片。溶蚀性骨架缓释片常用的材料有：蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的致孔剂有微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）1500、PEG4000、PEG6000和水溶性表面活性剂等。亲水凝胶骨架缓释片材料可分为四类：纤维素衍生物、非纤维素多糖类、天然胶类、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等。胃内滞留片具有骨架释药特性，可视为特殊的骨架片15-16。其系由药物及亲水性胶体及其他辅助材料所制得的口服片剂，属于流体动力学平衡的
23、一种制剂，又称胃漂浮片。可应用的材料有羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素（CMC）等，也有用PVP与聚乙烯醇（PVA）联合，或HPMC、PVP与PVA联用，还可加蜡类溶蚀型轻质材料。包衣型缓释制剂分为微孔膜包衣缓释制剂、肠溶包衣缓释制剂、缓释胶囊和小丸脉冲释药系统17。其中微孔膜包衣缓释制剂用微孔膜包衣，常用的微孔包衣材料有乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物，高纯度聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺和聚苯乙烯衍生物等，在膜材料溶液中加入可溶性物质（如微粉化
24、糖粉等），或其他可溶性高分子材料（如聚乙二醇和甲基纤维素等）作为膜的致孔剂，用以调节释药速率18。肠溶性膜包衣缓释制剂，是采用不溶于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材料制成，可采用邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）等纤维素。缓释微囊常用的材料有：易溶于水的明胶、桃胶、MC、HPMC、PVP和PEG等，不溶于水的乙基纤维素、尼龙和甲基丙作者及发表杂志 材料及配置 缓释过程 结果及结论 史新元，等9 生物医学 工程学杂志 配置 2%4%的壳聚糖乙酸溶液，将维生素 D2 溶于无水乙醇，在搅拌状态下分散在壳聚糖中 在肠液中溶胀，阻滞了药物的释放，具有一定的缓释能力。然而它
25、在胃液中迅速溶解，难以对药物形成保护作用，所以选用其它的高分子材料与之复合，使它在胃液中不溶，在肠液中释放缓慢 壳聚糖浓度对释放的影响与分子量相似。壳聚糖的浓度越低，所得到的微胶囊开始释放得越早，壳聚糖/乙基纤维素微胶囊能实现对药物的有效负载，包封效率达到 86%以上。该体系不仅在肠液中具有显著的缓释效果!还大大降低了维生素 D2 在胃中的释放邱利焱10 科技通报 聚合物 PGP、PLGA 及 PGP/PLGA 共混物与一定量的BB，NOR 溶解在二氯甲烷溶液中,或者将已研细过筛的 52Fu 粉末(粒径 90 150 m)分散在聚合物的二氯甲烷溶液中 PGP，PLGA 和 PGP/PLGA 降
26、解都较慢，药物的疏水性增加、载药量降低以及片剂厚度增加都有利于获得匀速释药行为 通过选择合适的药物,调节载药量、制剂的形态以及共混物的组成，能够制备出性能较好的缓释制剂应用于临床 侯薇，等11 中国药学杂志 因所用单体均为水溶性，故采用水溶液聚合制备凝胶。引发剂采用氧化还原型的过硫酸钾与亚硫酸钠，交联剂采用 N，N-亚甲基双丙烯酰胺 现在 32 以下，药物释放速率变化不大。当温度升至 32 附近时，释药浓度增大，而后，逐渐达到平衡 采用共聚合的方法，确可提高凝肢的相变温度。不同条件下台成的共聚物有着不同的相变温度，药物释放情况也不同。调整不同组成比例及交联剂的浓度，可使此类凝胶作为自控式或缓释
27、药用辅料成为可能 赵海军，等12 化学通报 以廉价的外消旋乳酸为原料,胆酸为核,氧化亚锡为催化剂,采用熔融聚合法合成了星型结构的胆酸2聚共聚物 由于胆酸分子含有羧基,故胆酸可以与乳酸分子的羟基脱水缩合,形成仍含有羧基(来自于参与反应的乳酸分子)的分子,进而其继续与其他乳酸分子酯化缩合,直到形成具有一定链段长度的一条“臂”。因此,这条“臂”实质是一段聚酯(聚乳酸)以简单易得的 SnO 为催化剂,通过熔融聚合法直接合成了以胆酸为核的星型聚，用FT2IR、1HNMR、GPC、等确认了其结构。该方法操作简单、原料和催化剂易得,为此类星型聚乳酸的合成提供了一个方便的可行途径 曾春香，等.缓释、控释药用高
28、分子材料的临床应用 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 3942 www.CRTER.org 烯酸酯共聚物类，可溶于酸性介质的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物等，可溶于碱性介质的阴离子聚合物甲基丙烯酸共聚物、CAP、HPMCP和邻苯二甲酸乙酸乙烯酯等19-20。缓释小丸常用的胃溶性包衣材料有：阿拉伯胶、胃溶性丙烯酸树脂、纤维素衍生物（如MC、HPC和HPMC等）、明胶、氢化蓖麻油、甘油酯类、PEG、蜡质。肠溶性包衣材料有：阴离子丙烯酸树脂、HPMCP和虫胶等。速溶制剂制备速溶制剂的关键在于工艺，如冷冻干燥工艺和喷雾干燥工艺等，所以对基质的要求比较特殊。目前采
29、用的基质有多糖如右旋糖酐，聚合物如PEG和PVP等，胶类如阿拉伯胶、树胶、凝胶、明胶等以及多肽等21。3.2 缓控释药物的临床应用及前景？缓释、控释制剂的研究开发和利用，充分满足了临床的需要，为广大患者防病治病提供了有力的保证。然而，理想的缓释、控释制剂应是:药物迅速在作用部位达到理想有效浓度，并维持此浓度适当时间，在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低范围，一但治疗目的达到，药物应即从作用部位消除22-24。与常规制剂相比，药物制备成缓控释制剂后，不仅可以较长时间内维持体内药物有效浓度，减少用药的总剂量，大大提高患者服药的顺应性，还可以将药物输送到特定靶器官，在一定程度上改善药物的理化
30、性质和药理活性，因此被广泛用于治疗多种疾病。与普通制剂相比，缓控释制剂有以下优点25-26：对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可减少服药次数，提高病人服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。使血药浓度平稳，减缓“峰谷”现象，从而降低药物不良反应发生的频率和严重程度，提高临床用药的安全性。特别对于治疗指数较窄的药物，制成缓控释制剂后，可避免频繁用药引起中毒危险，如茶碱。缓慢释放，增强药物的有效性。药物在口服后释放出有效成分的速度缓慢，吸收速度也较恒定，药物作用时间维持较长。增强药物化学稳定性。某些药物的常规制剂在贮存期间容易变质失效或口
31、服后经胃酸作用而破坏，制成缓控释制剂后，可按要求定时、定位释放，提高稳定性。随着经济和科学技术的发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰等，更为药剂工作者在缓释、控释制剂领域的探索和发展提供了广阔空间27-28。但是缓释、控释制剂与理想的要求还有一段距离，还有待于技术人员进一步努力努力，目前还有待于解决的几个问题29：载体材料的选择，以获得合适的释药速度和良好的缓释功能。对于毒性大的药物，要考虑提高载体的载药量，减少在循环中的降解，减少对正常组织的毒副作用。探寻靶向药物在体内的药物动力学规律等。医药科研工作者在实践过程中，应借鉴国外先进经验，提高现有辅料的质量，利用丰富的
32、资源开发质优价廉的药用高分子。以适应新制剂开发和整个医药工业发展的需要。4 参考文献 1 胡颖.药用高分子在缓控释制剂中的应用现状J.实用医药杂志,2008,25(7):861-863.2 Sinha VR,Trehan A.Biodegradable microspheres for protein delivery.Contolled Release.2003;90(3):261.3 王改娟,周志平,盛维琛.药物缓释用生物降解性高分子载体材料的研究J.弹性体,2008,18(4):63-66.4 冯慧,严晓燕.用于缓释、控释、靶向制剂的新型材料J.中国药物应用与监测,2007,3:53-5
33、5.5 黄健,陈庆民,余学海.聚氨酯生物吸收材料及其作为缓释药物载体的研究J.功能高分子学报,1996,9(2):170-176.6 杨立华,赵世允.壳聚糖及其衍生物的医药应用进展J.济宁医学院学报,2009,27(3):79-80.7 段丽艳,王春鹏,储富祥.纤维素基可生物降解共混高分子材料的制备和性能J.高分子材料科学与工程,2008,24(9):32-35.8 陈文平,江贵林,汪超,等.天然高分子材料作为药物缓控释载体应用的研究进展J.海峡药学,2009,21(11):5-8.9 史新元,谭天伟.壳聚糖复合微胶囊的研制及在维生素D2可控释放中的应J,生物医学工程学杂志,2003,20(1
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