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1、糖尿病及其治疗药物糖尿病及其治疗药物diabetes mellitus and medicationsdiabetes mellitus and medications历史历史公元前公元前2 2世纪世纪“黄帝内经黄帝内经”已有已有“消渴消渴”的认识的认识16651665年，小便多的病，希腊人又叫年，小便多的病，希腊人又叫DiabetesDiabetes（弯弯的泉水）（弯弯的泉水）16751675年，英国年，英国WilliamWilliam发现尿甜，加发现尿甜，加MellitusMellitus（甜蜜）（甜蜜）18891889年，德国年，德国MolliumMollium观察胰消化功能时，切观察胰
2、消化功能时，切除狗胰腺，其尿招惹成群苍蝇，该病与胰腺除狗胰腺，其尿招惹成群苍蝇，该病与胰腺有关。有关。19211921年，加拿大年，加拿大BantingBanting于多伦多在胰腺提取于多伦多在胰腺提取了一种激素，导致该病的明确。了一种激素，导致该病的明确。lobal PrGojections for the Diabetes Epidemic:20032025(millions)25.039.759%10.419.788%38.244.216%1.11.7 59%13.626.998%World2003=189 million2025=324 million增加增加 7281.8156.1
3、91%北美北美中美中美南美南美非洲非洲欧洲亚州亚州18.235.997%中东中东大洋洲大洋洲 糖尿病已成为发达国家中糖尿病已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的继心血管病和肿瘤之后的第第三三大非传染病，是严重威胁大非传染病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生人类健康的世界性公共卫生问题。问题。定义定义 糖糖尿尿病病是是由由多多种种病病因因引引起起以以慢慢性性高高血血糖糖为为特特征征的的代代谢谢性性疾疾病病，由由于于胰胰岛岛素素分分泌泌或或作作用用的的缺缺陷陷，或或两两者者同同时时存存在在，引引起起糖糖、蛋蛋白白、脂脂肪肪、水水和和电电解解质质等等一一系系列列代代谢谢紊紊乱乱。久久病病可可引引起
4、起多多系系统统损损害害，病病情情严严重重或或应应激激时时可可发发生生急性代谢紊乱。急性代谢紊乱。空腹：空腹：3.55.5mmol/L餐后：餐后：4.57.8mmol/L血糖：血糖：化验单正常指标化验单正常指标病因病因 遗传遗传环境因素环境因素自身免疫自身免疫胰岛素分胰岛素分泌缺陷泌缺陷胰岛素作胰岛素作用缺陷用缺陷糖尿病病因学分类糖尿病病因学分类q1型糖尿病型糖尿病(胰岛素依赖型胰岛素依赖型 IDDM)5%自自主主免免疫疫反反应应损损害害B细细胞胞，致致使使胰胰岛岛素素分分泌泌绝绝对对不不足足，需需外外源源性性胰胰岛岛素素治治疗疗，口口服服降降血血糖糖药药无效。无效。q2型型糖糖尿尿病病（非非胰
5、胰岛岛素素依依赖赖型型 NIDDM)90%多多因因与与正正常常细细胞胞受受体体结结合合减减少少，胰胰岛岛素素相相对对缺缺乏所致。乏所致。q其他特殊类型糖尿病其他特殊类型糖尿病（继发性）（继发性）2-3%q妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病（妊娠中发生）（妊娠中发生）2%1型糖尿病型糖尿病 2型糖尿病型糖尿病 遗传易感遗传易感 HLA有关联有关联 强强 环境环境 病毒感染病毒感染 危险因素危险因素自身免疫自身免疫 ICA、IAA、GAD65 未发现未发现 机制机制 胰岛素绝对不足胰岛素绝对不足 胰岛素抵抗、分泌缺陷胰岛素抵抗、分泌缺陷胰腺病理胰腺病理 残存残存10%B细胞细胞 残存残存30%B细胞以上细胞
6、以上 胰岛素胰岛素 低低 释放延迟；高；低释放延迟；高；低 年龄年龄 青少年青少年 成年人成年人 症状症状 三多一少明显三多一少明显 不明显不明显 体型体型 少肥胖少肥胖 肥胖肥胖/脂分布异常脂分布异常 酮症酮症 易发生易发生 不易发生不易发生 治疗治疗 胰岛素胰岛素 口服药；胰岛素口服药；胰岛素其他特殊类型的糖尿病其他特殊类型的糖尿病q按病因和发病机制分为按病因和发病机制分为8种亚型种亚型q所有继发性糖尿病所有继发性糖尿病q已经明确病因的类型已经明确病因的类型qMODY不同染色体基因位点出现异常不同染色体基因位点出现异常特特点点：发发病病年年龄龄25Y；有有3代代或或以以上上家家族族发发病病
7、史史，且且符符合合常常染染色色体体显显性性遗遗传传规规律律；无无酮酮症倾向、症倾向、5年内不需胰岛素治疗年内不需胰岛素治疗2 2 型糖尿病自然病程型糖尿病自然病程餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌血浆血浆葡萄糖葡萄糖水平水平相对的相对的 细胞细胞功能功能患糖尿病的年数患糖尿病的年数胰胰岛岛素素抵抵抗抗是是指指机机体体对对一一定定量量的的胰胰岛岛素素的的生生物物学学反反应应低低于于预预计计正正常常水水平平的的一一种种现现象。象。正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌q第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相q 细细胞胞接接受受葡
8、葡萄萄糖糖刺刺激激,在在分分钟钟的的潜潜伏伏期期后后,出出现现快快速速分分泌泌峰峰,持持续续5-105-10分分钟钟后后减减弱弱.反反映映 细细胞储存颗粒中胰岛素的分泌胞储存颗粒中胰岛素的分泌q第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相q快快速速分分泌泌相相后后出出现现的的缓缓慢慢但但持持久久的的分分泌泌峰峰,其其峰峰值值位位于于刺刺激激后后3030分分钟钟左左右右.反反映映新新合合成成的的胰胰岛岛素及胰岛素原等的分泌素及胰岛素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 时间时间(分钟分钟)血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素第一第一时相时相第二第二时相时相葡萄糖葡萄糖=7.9mmolpm
9、mol/L时间时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌胰岛素分泌(pmol/min)正常正常2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素胰岛素分泌模式分泌模式Polonsky KS et al.N Engl J Med 1996;334:7770各种状态下胰岛素的分泌情况各种状态下胰岛素的分泌情况正常正常T1DMT2DM胰岛素分泌量胰岛素分泌量时间时间临床表现临床表现q代谢紊乱症候群：三多一少（多饮，代谢紊乱症候群：三多一少（多饮，多尿，多食，消瘦）多尿，多食，消瘦）q并发症和（或）伴发症并发症和（或）伴发症q反应性低血糖反应性低血糖q围手术期或健康体检时
10、发现高血糖围手术期或健康体检时发现高血糖糖尿病慢性并发症糖尿病慢性并发症脑血管病脑血管病白内障、眼底改变白内障、眼底改变口腔念珠菌病口腔念珠菌病结核结核冠心病冠心病皮肤黄色瘤皮肤黄色瘤肝脏脂肪沉积肝脏脂肪沉积体位性高体位性高/低血压低血压慢性肾脏疾病慢性肾脏疾病腹泻腹泻阳痿、阴道炎等阳痿、阴道炎等胰岛素性脂肪胰岛素性脂肪萎缩或肥大萎缩或肥大夏科关节夏科关节脂肪渐进性坏死脂肪渐进性坏死神经性溃疡神经性溃疡腱反射消失腱反射消失骨病骨病药物治疗药物治疗口服药物治疗口服药物治疗促分泌剂促分泌剂磺酰脲类口服降糖药磺酰脲类口服降糖药苯甲酸衍生物苯甲酸衍生物 双胍类双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂（各种型）葡萄糖苷
11、酶抑制剂（各种型）噻唑烷二酮（噻唑烷二酮（TZD）胰岛素治疗胰岛素治疗 （1型）型）口服降糖药物的作用机理模拟图口服降糖药物的作用机理模拟图高血糖高血糖磺酰脲类药物磺酰脲类药物和苯甲酸衍和苯甲酸衍生物刺激胰生物刺激胰岛素分泌岛素分泌-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂延迟碳水化合物的延迟碳水化合物的分解吸收分解吸收双胍抑制糖异生双胍抑制糖异生及糖原分解及糖原分解双胍类促进双胍类促进外周组织无外周组织无氧糖酵解氧糖酵解TZD增加外周增加外周组织对胰岛素组织对胰岛素的敏感性的敏感性 q种类种类q第一代第一代 D860 氯磺丙脲氯磺丙脲q第二代第二代 q格列本脲（优降糖、消渴丸）格列本脲（优降糖、消渴丸）q格
12、列齐特（达美康）格列齐特（达美康）q格列吡嗪（美吡达、瑞易宁）格列吡嗪（美吡达、瑞易宁）q格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）q第三代第三代 格列美脲格列美脲q副作用副作用 低血糖、肝损、粒细胞减少等低血糖、肝损、粒细胞减少等磺脲类口服降糖药磺脲类口服降糖药格列本格列本脲脲氯氯茴苯酸茴苯酸瑞格列奈瑞格列奈DD苯丙氨酸苯丙氨酸甲苯磺丁甲苯磺丁脲脲格列吡格列吡嗪嗪格列美格列美脲脲OOONNHNHNH2NHOO那格列奈那格列奈HOOHNOHNOSOOOOOHOHOOHNHNHNHNOCINOOSOOHNHNOSOOOSOOHNHNHNHN 作用机制作用机制那格列奈瑞格列奈(36 kD)磺脲类药物受体
13、磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65 kD）格列本脲（140 kD）Kir 6.2格列齐特格列齐特(Gliclazide,(Gliclazide,达美康达美康)中效磺酰脲类；中效磺酰脲类；欧洲广泛使用，我国亦应用多年；欧洲广泛使用，我国亦应用多年；促进第一时相胰岛素分泌；促进第一时相胰岛素分泌；降糖作用较温和，较少引起低血糖；降糖作用较温和，较少引起低血糖；一般早晚餐前各服一次；一般早晚餐前各服一次；在在SU中，降低血小板聚集作用较明显；中，降低血小板聚集作用较明显；延缓视网膜病变的发展延缓视网膜病变的发展;30mg缓释剂型在国内上市缓释剂型在国内上市。达美康 缓释片第一个亲水基质剂型的口
14、服降糖药羟丙甲纤维素:高粘度 低粘度润滑剂亲水型基质颗粒格列齐特 30 mg磷酸氢钙二水合物糊精-麦芽糖复合剂硬脂酸镁 无水的胶体硅口服降糖药应用口服降糖药应用q任何一任何一类口服降糖药中的一种均可类口服降糖药中的一种均可与另一类口服降糖药中的一种合用与另一类口服降糖药中的一种合用q同类口服降糖药不宜合用同类口服降糖药不宜合用q任何一类口服降糖药均可与胰岛素任何一类口服降糖药均可与胰岛素合用合用q严格掌握适应症和禁忌症严格掌握适应症和禁忌症世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物胰岛素胰岛素q1型糖尿病型糖尿病q糖尿病合并各种急、慢性并发症糖尿病合并各种急、慢性并发
15、症q围手术期围手术期q妊娠和分娩妊娠和分娩q2型型糖糖尿尿病病经经饮饮食食及及口口服服降降药药物物治治疗疗未获得良好控制未获得良好控制q继发性糖尿病继发性糖尿病胰岛素治疗胰岛素治疗 适应症适应症胰岛素种类胰岛素种类动物胰岛素动物胰岛素猪胰岛素猪胰岛素牛胰岛素牛胰岛素 人胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素人胰島素人胰島素 胰岛素类似物胰岛素类似物物种物种、纯度纯度、PHPH值值 可影响药用胰岛素抗体的形成可影响药用胰岛素抗体的形成动物胰岛素动物胰岛素人胰岛素人胰岛素物种物种（氨基酸序列）（氨基酸序列）与人体与人体不不同同与人体与人体相相同同纯度纯度杂质水平杂质水平100ppm杂质
16、水平杂质水平 双上臂双上臂 臀部及大腿外侧臀部及大腿外侧上两图显示胰岛素注射部位的脂肪营养不良上两图显示胰岛素注射部位的脂肪营养不良Formulate insulin(native or chemically-modified)in a carrier that will endure the harsh GIT conditions.Such a carrier should possess mucoadhesive properties and act as a slow-release insulin-depot.Carriers tested for the task include
17、hydrogels,microspheres,nanoparticles,microemulsions and liposomes 1.Biotinylated liposomes as potential carriers for the oral delivery of insulin（2013）This study aimed to explore biotinylated liposomes(BLPs)as novel carriers to enhance the oral delivery of insulin.Biotinylation was achieved by incor
18、porating biotin-conjugated phospholipids into the liposome membranes将生物素利用酯键与脂质体的磷脂膜相连。传统的磷脂胆固醇脂质体很容易被胃肠道传统的磷脂胆固醇脂质体很容易被胃肠道破坏，导致口服胰岛素生物利用度低，现破坏，导致口服胰岛素生物利用度低，现在无论囊泡还是脂质体，都在在无论囊泡还是脂质体，都在研究它们表研究它们表面的修饰面的修饰，包括用多聚物，胆盐的修饰。，包括用多聚物，胆盐的修饰。而且正在研究如何提高被修饰的脂质体对而且正在研究如何提高被修饰的脂质体对肠壁的粘附性肠壁的粘附性以及如何以及如何打开紧密连接打开紧密连接，
19、促促进淋巴吸收进淋巴吸收。尽管有以上努力，但是生物尽管有以上努力，但是生物利用度还没有达到我们预期的效果。利用度还没有达到我们预期的效果。另一方面，另一方面，受体介导的主动吸收也正在研究。受体介导的主动吸收也正在研究。2.Biodistribution,pharmacodynamics and pharmacokinetics of insulin analogues in a rat model:Oral delivery using pH-Responsive nanoparticles vs.subcutaneous injection（2010）a pH-responsive nano
20、particle(NP)system composed of chitosan(CS)and poly(-glutamic acid).壳聚糖、聚谷氨酸修饰的纳米粒获得的结果在SPECT/CT研究表明,服用口服胰岛素诺和锐被并入体循环,而药物载体(CS)主要是保留在胃肠道。(PD)的药效学和药代动力学(PK)在糖尿病大鼠模型的评估,口服胰岛素诺和锐产生低血糖反应NPs慢了很长一段时间,而SC注射胰岛素诺和锐产生更明显的降血糖效果持续时间相对较短。Nonetheless,the SC injection of insulin often fails to mimic the glucose ho
21、meostasis.This is because the insulin administered via the SC route is delivered to the peripheral circulation rather than to the portal circulation(and directly into the liver)which is the physiological route in normal individuals.Oral administration of insulin can be beneficial to diabetic patient
22、s as it not only alleviates the pain and trauma caused by injections,but can also mimic the physiological fate of insulin 口服胰岛素纳米粒能模拟生理状态下胰岛口服胰岛素纳米粒能模拟生理状态下胰岛素的命运。素的命运。synthetic polymer frequently used in drug delivery.However,the slight negative surface charge of PLGA nanoparticles(PLGA-NP)tend to
23、limit their ability to interact with negatively charged plasmids and intracellular uptake,which leads to lower bioavailability壳聚糖带正电，增加纳米粒对肠壁的粘附壳聚糖带正电，增加纳米粒对肠壁的粘附性。性。3.insulin-loaded bioadhesive PLGA nanoparticles for oral administration可以看出可以看出,胰岛素在体外释放进行了一个非常快速的初始破裂胰岛素在体外释放进行了一个非常快速的初始破裂表明一些胰岛素是局部
24、表面的表明一些胰岛素是局部表面的plga np。在镀膜工艺在制备。在镀膜工艺在制备cs plga np,在在plga np表面表面涂以带正电荷的壳聚糖涂以带正电荷的壳聚糖,因此因此,爆炸效果爆炸效果较不明显较不明显，减少释放表明大量的胰岛素被封装在减少释放表明大量的胰岛素被封装在矩阵矩阵。通过这。通过这种方式种方式,封装效率的封装效率的cs plga np可以说是高于可以说是高于plga np。chitosan-modified PLGA-NP(CS-PLGA-NP).四只小鼠在每个缝隙从左到右分别代表四组:生理盐水组,胰岛素溶液组,胰岛素加载cs plga np组和胰岛素加载plga np组
25、。chitosan itself can effectively protect drug from enzyme degradation,especially for divalent metal ions acting as the active site of the enzyme,possibly because chitosan is able to chelae the metal ion and decrease the enzyme activity.壳聚糖保护药物，减少酶的降解作用壳聚糖保护药物，减少酶的降解作用In summary,CS-PLGA-NP has attrac
26、tive In summary,CS-PLGA-NP has attractive properties,such as a properties,such as a positive chargepositive charge,mucosal adhesionmucosal adhesion,and,and absorption absorption promotionpromotion,which,which prolong the durationprolong the duration of residence of insulin in vitro and of residence
27、of insulin in vitro and improve its improve its bioavailabilitybioavailability in vivo for in vivo for oral delivery.MTT tests revealed that oral delivery.MTT tests revealed that CS-PLGA-NP did CS-PLGA-NP did not increase not increase cytotoxicity;cytotoxicity;4.Polymeric hydrogels for oral insulin
28、delivery溶溶胀和消溶胀水凝胶机制胀和消溶胀水凝胶机制，使得在，使得在不同不同pH值条件下值条件下，生理性，生理性控制胰岛素的分泌。微观控制胰岛素的分泌。微观和纳米颗粒和纳米颗粒(NP)水凝胶水凝胶（基于生物聚合物基于生物聚合物）已被广泛研究已被广泛研究。5.Thiolated（醇化）（醇化）Eudragit nanoparticles for oral insulin deliveryCysDrug release from nanoparticles in vitro showed typical pH-dependent characteristics The release pr
29、ofile in vitro showed that the modification of thiolation had little or no effect on the intrinsic structure of the polymers,but only changed their surface properties.It was obvious that Eul-cys nanoparticles were more stable in the intestinal pH environment and had a prolonged residence time,which
30、facilitates protein drug absorption from the intestinal tract多年以来有不少人探索用注射以外的方法多年以来有不少人探索用注射以外的方法应用胰岛素，包括口服、喷雾吸入、粉末应用胰岛素，包括口服、喷雾吸入、粉末吸入、滴鼻、含服，甚至经直肠或阴道吸吸入、滴鼻、含服，甚至经直肠或阴道吸收等方法。直到收等方法。直到唯一唯一一个一个正式批准正式批准上市的上市的非注射型胰岛素是非注射型胰岛素是胰岛素吸入剂。它是经胰岛素吸入剂。它是经过过肺部微细的肺泡吸收肺部微细的肺泡吸收的，不会被破坏，的，不会被破坏，但因此对吸烟者及呼吸道有病者，其应用但因此对吸
31、烟者及呼吸道有病者，其应用就受到限制。就受到限制。美国目前正在临床实验的产品，美国目前正在临床实验的产品，与长效胰岛素与长效胰岛素类似物注射作对比，且在个别病人身上试用。类似物注射作对比，且在个别病人身上试用。它是它是一种胶囊一种胶囊，目前作为长效胰岛素而应用，目前作为长效胰岛素而应用，一般剂量是一般剂量是0.33毫克毫克/千克体重。千克体重。它口服后胰岛它口服后胰岛素的生物利用度相当于注射方式的素的生物利用度相当于注射方式的60%70%。从血中胰岛素浓度可见在口服后从血中胰岛素浓度可见在口服后30分钟浓度最分钟浓度最高。目前试用没有发现不良反应，它不产生低高。目前试用没有发现不良反应，它不产
32、生低血糖反应，也无胃肠道的刺激作用。血糖反应，也无胃肠道的刺激作用。新型降糖药（目前自费）新型降糖药（目前自费）胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1-1（GLP-1GLP-1）类似物）类似物 19861986年年,瑙克瑙克(Nauck)(Nauck)等人发现等人发现,2 2型糖尿型糖尿病患者肠促胰素作用减退病患者肠促胰素作用减退,这提示这提示,肠促肠促胰素系统异常可能是胰素系统异常可能是2 2型糖尿病的发病机型糖尿病的发病机制之一制之一 新型降糖药（目前自费）新型降糖药（目前自费）胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1-1（GLP-1GLP-1）类似物）类似物 研究证实研究证实,肠促胰素肠促胰素是人体内
33、一种肠源是人体内一种肠源性激素性激素,在进食后在进食后,该类激素可促进胰岛该类激素可促进胰岛素分泌素分泌,发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。肠促胰素主要肠促胰素主要GLP-1GLP-1和糖依赖性胰岛素释和糖依赖性胰岛素释放肽放肽(GIP)(GIP)组成组成,其中其中GLP-1GLP-1在在2 2型糖尿病型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。的发生发展中起着更为重要的作用。新型降糖药（目前自费）新型降糖药（目前自费）二肽酰肽酶二肽酰肽酶(DDP-IV)(DDP-IV)抑制药抑制药（抑制胰高血糖（抑制胰高血糖素）素）目前在研究前沿的目前在研究前沿的DDP-1DDP-1抑
34、制剂化合物有抑制剂化合物有诺华诺华制药公司的制药公司的VildagliptinVildagliptin（维达列汀）（维达列汀）和和美美国默克制药公司的国默克制药公司的SitagliptinSitagliptin（西他列汀）（西他列汀）。二者都在争取及早上市二者都在争取及早上市新型降糖药（目前自费）新型降糖药（目前自费）SGLT-2SGLT-2抑制剂抑制剂 20132013年年3 3月月2929日，美国食品与药物管理局日，美国食品与药物管理局（FDAFDA）批准了新型降糖药）批准了新型降糖药钠钠葡萄糖协葡萄糖协同转运子同转运子2(SGLT2)2(SGLT2)抑制剂抑制剂canagliflozincanagliflozin片剂上市片剂上市。其他治疗其他治疗q中医治疗中医治疗q胰腺移植胰腺移植q人工胰人工胰q展望（基因诊断和治疗）展望（基因诊断和治疗）