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1、讲座大纲讲座大纲v一、糖尿病简介一、糖尿病简介v二、糖尿病的主要危害二、糖尿病的主要危害v三、糖尿病有关指标三、糖尿病有关指标v四、四、1和和2型糖尿病的药物治疗型糖尿病的药物治疗v五、展望五、展望 糖尿病是一种慢性新陈代谢疾病，主要由于胰脏-细胞分泌胰岛素不足，或所分泌的胰岛素无法有效发挥作用，导致机体吸收的葡萄糖无法有效地转化为能量或者得到有效储存。致使葡萄糖在血液中积聚，血糖增高，超过肾脏负荷，最终经尿液排出，引起糖尿。 糖尿病以高血糖为特征，可伴有糖尿及多种并发症，属于一种新陈代谢障碍综合征。按病因可分为四大类，即1型糖尿病、2型糖尿病、其它特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。 1型糖尿病2
2、型糖尿病胰岛素分泌不足胰岛细胞功能衰竭胰岛素抵抗胰岛素分泌不足1.遗传易感性2.病毒感染3.环境因素4.自身免疫因素1.遗传因素2.环境因素：年龄、饮食、运动3.胰岛细胞功能下降及失代偿1.三多一少： 多食、多饮、多尿、体重减少2.合并高血压、脂代谢紊乱、感染3.急性并发症：1)糖尿病酮症酸中毒(KDA)2)非酮症高渗性糖尿病昏迷(NKHDC)3)低血糖昏迷4)乳酸酸中毒 (LA) 4.慢性并发症：1)大血管病变： 冠心病、脑动脉硬化、下肢大血管病变2)微血管病变： 糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变3)慢性感染： 坏疽5.特殊类型：1)成人晚发自身免疫性糖尿病(LADA): 2048岁起病、病
3、程类似2型糖尿病、短期内进展为 1型糖尿病。2)青年人成年型糖尿病(MODY): 起病小于25岁、无酮症/2年内不依赖胰岛素、常染色体显性遗传。 糖尿病诊断标准糖尿病诊断标准 1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平 11.1mmol/l(200mg/dl) 2. 空腹血浆葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l(126mg/dl) 3. 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平 11.1mmol/l(200mg/dl)注：儿童的糖尿病诊断标准与成人一致 实验室检查l糖化血红蛋白（HbA1c）6%l果糖胺（FA） 2.8mmol/Ll免疫学指标： 胰岛细胞表面抗体(ICSA) 胰岛素抗体(I
4、AA) 谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体 四项达标指标四项达标指标 血糖:空腹血糖不超过7 毫摩/ 升,餐后血糖不超过10 毫摩/ 升,然后再接近达标水平,即空腹血糖4. 46. 1 毫摩/ 升,餐后血糖4. 48. 0 毫摩/ 升,糖化血红蛋白小于6. 2%。 血脂:胆固醇低于4. 5毫摩/ 升,三酰甘油低于1. 5 毫摩/ 升,低密度脂蛋白胆固醇低于2. 5 毫摩/ 升,高密度脂蛋白胆固醇高于1. 1 毫摩/ 升。 血压：130/ 80 毫米汞柱左右 体重:体重指数(千克) / 身高(米)2 的值男性低于25 ,女性低于242型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标 空腹血糖(mmol/L)： 理想 4
5、.44.6 尚可 7.0 差 7.0 非空腹血糖(mmol/L) 理想 4.48.0 尚可 10.0 差 10.0 老年人血糖控制标准略宽于一般人： 空腹血糖7.8mmol/L （140mg/dl） 餐后两小时血糖11.1mmol/L（200mg/dl)即可胰岛素胰岛素 由胰岛由胰岛-细胞分泌的分子量为细胞分泌的分子量为57005700的蛋的蛋白质，由含白质，由含2121个氨基酸的个氨基酸的A A链和含链和含3030个氨个氨基酸的基酸的B B链通过二硫键连接而成。链通过二硫键连接而成。胰岛素的药理作用胰岛素的药理作用 1 1. 降血糖作用 1)促进葡萄糖转运 2)调节糖代谢 3)抑制脂肪和蛋白
6、质分解代谢而促进其合 成代谢 2. 促进钾离子转运 体内过程体内过程 胰岛素易被蛋白消化酶破坏，口服无效，需注射给药。皮下注射后30分钟起效，血浆蛋白结合率低于10%，主要经肝、肾灭活，被蛋白水解酶水解为短肽或氨基酸，t1/2为9-10分钟，作用可维持5-8小时。 可加入碱性蛋白质使其溶解度降低，再加入微量锌使之稳定，制成中效及长效制剂。经皮下注射后，药物沉淀在注射部位并缓慢释放、吸收，从而作用时间延长。临床应用临床应用一、用于各型糖尿病： 1） 1型糖尿病； 2） 2型糖尿病经饮食治疗和口服降糖药治疗未获良好 控制者； 3）糖尿病酮症酸中毒、高渗型非酮症糖尿病昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖者；
7、4）合并重症感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术前后的各性糖尿病； 5）全胰腺切除引起的继发性糖尿病。二、细胞内缺钾。不良反应不良反应 1.1.低血糖反应低血糖反应 2.2.胰岛素抵抗胰岛素抵抗 3.3.过敏反应过敏反应 4.4.脂肪萎缩脂肪萎缩口服降糖药口服降糖药1.磺脲类药物（胰岛素促分泌剂）2.餐时血糖调节剂（非磺脲类胰岛素促分泌剂）3.双胍类药物 （胰岛素增敏剂）4.噻啶烷二酮类药物（胰岛素增敏剂）5.-葡萄糖苷酶抑制剂6.其他磺酰脲类药物磺酰脲类药物结构：结构： 磺酰脲类药物的共同结构是苯磺酰脲，根据两端侧链的不同可分为两代。 第一代磺脲类药物主要有甲磺丁脲、氯磺丙脲等（其中后者
8、由于作用时间长和低血糖风险大已较少使用）。 第二代磺脲类药物主要有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等，作用优于第一代。作用机制作用机制 本类药物通过与-细胞表面磺脲类药物特异受体相互作用，刺激胰岛素分泌。 当体液中葡萄糖浓度上升时，-细胞内ATPADP比值上升，细胞膜上k+通道关闭，细胞膜去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流并启动-细胞释放胰岛素。与胰岛细胞SU受体 结合 抑制ATP依赖性钾通道 K+外流 细胞去极化 Ca2+内流 胰岛素分泌临床应用临床应用适应症：2型糖尿病饮食、运动血糖控制不良者 使用本药后， 有60-70的病人可较好的控制血糖，使糖化血红蛋白(HbA1c)水平降低
9、12，但对于空腹血糖较高及重度肥胖症患者的疗效不佳。名称剂量作用时间注意事项甲磺丁脲（D860)500mg 3g/日3/日68h肝脏氧化，肝病者禁用氯磺丙脲（特泌胰）100300mg/日 1/日36h肾脏缓慢排泄，肾功能不全禁用格列本脲（优降糖）2.515mg /日 1/日24h老年及肾功能不全禁用格列齐特（达美康）80320mg/日23/日1014h老年及肾功能不全慎用抑制血小板黏附、聚集格列喹酮（糖适平）30180mg/日3/日68h5%肾脏排泄，轻中度肾功能不全首选格列吡嗪（优达灵）530mg/日3/日68h短效，老年适用格列吡嗪控释片（瑞易宁）520mg/日1/日24h整片吞服、时间固
10、定格列美脲（亚莫利）18mg/日1/日1824h老年慎用不良反应 本类药物的主要不良反应是低血糖，其中格列本脲较易发生低血糖反应，对于年龄较大( 60岁)和肾损害的患者应避免使用。 格列吡嗪缓释剂服药次数少，不经肾脏排泄，对轻度肾损害较佳，顺应性亦佳。使用此类药物应先从小剂量开始，餐前30分服用。 二、餐时血糖调节剂 也称为非磺酰脲类促胰岛素降糖药，是苯甲酸类衍生物，代表药物有瑞格列奈。(S)-2-乙氧基-4-2-3-甲基-1-2-(1-哌啶基)苯基-丁烷基-氨基-2-羰乙基苯甲酸 作用机制作用机制 以细胞为介导的餐时血糖调节剂，通过与不同的受体结合以关闭-细胞膜中ATP-依赖性钾通道，使-细
11、胞去极化，打开钙通道，使钙内流增加，诱导-胞分泌胰岛素。 只能作用尚有功能的-细胞。可以纠正2型糖尿病患者的与进食相关的异常胰岛素分泌模式，模拟生理胰岛素分泌，起效快。临床应用临床应用适应症适应症：初发、轻型2型糖尿病，老年、肾功不全者 作用时间短，快进快出，仅对餐时胰岛素分泌有较强的刺激作用，在空腹及餐后，对胰岛素分泌无刺激作用、使患者达到良好的整体血糖控制。 因其起效快，持续时间短。并且在餐时使用，使得严重低血糖的发生率显著低于磺脲类药物。不进餐时无需药，提供给2型糖尿病患者一种灵活方便的服药方式及生活方式。不良反应不良反应 经粪便排泄，对肝、肾毒性小，对-细胞衰竭、糖尿病酮症酸中毒及严重
12、肝、肾损害者禁用。 三、双胍类结构 本类药物化学结构由双胍核加侧链所构成，本类药物临床最常用的是二甲双胍。作用机制作用机制 二甲双胍能改善胰岛素的敏感性，减少肝糖的输出，增强周围葡萄糖的摄取，增强肠道对葡萄糖的利用，减少脂肪酸氧化和增加葡萄糖转运载体的数量。 不刺激内源胰岛素分泌，单独使用不引起低血糖，不仅可降低空腹血糖及糖化血红蛋白，还可使HbA1c进一步降低，但对正常人血糖无影响。临床应用临床应用 作为一线药物应用于肥胖患者，能降低体重，与磺脲类药物分用，可明显改善血糖控制和代谢异常，并能降低2型糖尿病患者的胰岛素用量。不良反应与禁忌不良反应与禁忌 主要不良反应为恶心、腹胀、腹泻、口腔金属
13、味等，随餐用药，剂量可逐渐加大至5001500mgd，经肾排泄，对肾功能衰竭(血清肌酐值高于15 mgL)，引起肾功能损害的疾病(脱水、严重感染和严重缺氧)；心、肝功能衰竭、酒精中毒、糖尿病酮症酸中毒、昏迷前期等均禁用。 四、噻啶烷二酮类药物 也属于胰岛素增敏药，代表药物有罗格列酮、环格列酮、吡咯列酮、恩格列酮等。作用原理：与核受体过氧化物酶增殖活化受体（PPAR）结合。肝脏 促进糖原合成，抑制糖异生脂肪 加强葡萄糖氧化肌肉 促进胰岛素作用下的葡萄糖摄取改善脂质代谢作用机制作用机制 本类药物可直接增强2型糖尿病患者的肝脏、肌肉和脂肪组织中胰岛素的效用。 使体内的脂肪酸流动从肌肉组织转向皮下脂肪
14、，降低炎症反应，抑制动脉粥样硬化斑块的发展，从而改善胰岛素抵抗及糖尿病心血管并发症的发生情况，使肥胖2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖降低，并使低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)降低，不刺激胰岛素分泌，单独使用不引起低血糖。不良反应不良反应 本类药物不良反应主要有嗜睡、水肿、头痛、胃肠道反应。低血糖发生率低，不过目前应用较少，因此用药经验亦少。 -葡萄糖苷酶抑制剂 -葡萄糖苷酶是一种能够分解不能直接被吸收的复合碳水化合物, 以形成小肠可吸收的单糖的糖苷酶。 葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制该类酶的作用，从而延迟或减少餐后血糖升高。目前用于临床的有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。阿卡波糖（拜
15、糖苹）作用于小肠刷状缘，竞争性抑制麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶，阻止1，4-糖苷键水解伏格列波糖（倍欣）抑制麦芽糖酶、蔗糖酶强190270倍，对葡萄糖淀粉酶抑制作用小适应症：餐后血糖高者首选，可联合应用不良反应不良反应 本类药物主要副作用为胃胀、腹胀。与剂量有关，用药剂量应缓慢调整，无肾毒作用，不受肾功能的影响。肠道疾病、妊娠、哺乳者禁用。其其 他他 苯胺类药物芬弗拉明通过抑制食欲，增加外周组织对葡萄糖的利用而降低血糖，主要用于肥胖糖尿病伴高血脂、高血压病人。慢性并发症治疗药物慢性并发症治疗药物 糖尿病肾病：ACEI（卡托普利、依那普利、培哚普利、福辛普利）ACERI（代文、科素亚）作用原理
16、：降低全身血压、扩张肾出球小动脉、减少蛋白滤出、抑制系膜细胞增生和肾小球肥大糖尿病视网膜病变：2,5二羟基磺酸钙（导升明）作用原理：改善毛细血管通透性、血液高粘滞、血小板高活性剂量：500mg/日糖尿病大血管病变：西洛他唑（培达）作用原理：抑制血管平滑肌内磷酸二酯酶活性，扩张血管，抑制血小板聚集剂量：50mg/日 糖尿病微血管病变：胰激肽释放酶（怡开）作用原理：激活胰激肽释放酶激肽系统，释放激肽，扩张末梢血管，解除痉挛，降低血黏度，溶栓剂量：120U，3/日 前列地尔脂球载体注射液（凯时）：作用原理：直接作用于受损的微血管表面，扩张末梢血管，解除痉挛剂量：20ug/日VD 舒洛地伟（伟素）：作
17、用原理：低分子肝素，抗凝、纤融、降低学黏度、抗细胞增生、维持血管选择性通透作用糖尿病神经病变：甲钴胺（弥可保）作用原理：活性维生素B12制剂，蛋氨酸合成酶辅酶，用于促进神经轴突结构蛋白合成剂量：500g，3/日 呋喃硫胺（维生素新B1)作用原理:氨基酸合成酶辅酶，营养神经剂量：50mg/次，3/日糖尿病药物选择依据：年龄、病程、血糖、肝肾功能流程：饮食、运动 单一口服药物 口服药物联合 口服药+胰岛素 胰岛素常规治疗 胰岛素强化治疗 口服降糖药的合理选择口服降糖药的合理选择肥胖型首选双胍类/联合磺脲类/联合噻唑烷二酮类/联合夜间中效胰岛素治疗 消瘦型首选磺脲类/联合阿卡波糖/联合胰岛素治疗 餐
18、后高血糖首选阿卡波糖/联合磺脲类伴轻度糖尿病肾病首选糖适平/胰岛素糖尿病治疗新药物展望 胰岛素类似物药物 GLP-1类似物药物 IAPP类似物药物胰岛素研究展望胰岛素研究展望先进的胰岛素类似物先进的胰岛素类似物 最新一代的胰岛素产品，称为“重组人胰岛素类似物”，与“基因重组人胰岛素”一样，是通过生物工程合成生产的。 之所以称作“类似物”，是因为其蛋白质序列在人胰岛素的基础上进行了部分修改，使其更符合临床治疗的需要。 2002年，第一个人胰岛素类似物在我国上市。 一、速效胰岛素类似物一、速效胰岛素类似物 将人胰岛素氨基酸链的B28位脯氨酸以天门冬氨酸代替 （诺和锐，NovoRapid) 餐前临时
19、注射 与常规胰岛素相比，速效胰岛素类似物更好地模拟了生理性的人胰岛素分泌模式，能快速起效并快速恢复，有效地防止夜间低血糖的发生。 二、超长效胰岛素类似物二、超长效胰岛素类似物 一种转基因来源的胰岛素类似物，主要用于24小时长期控制血糖。 与速效类似物联合使用，能很好的模拟正常人的生理性胰岛素分泌，使糖尿病患者的血糖水平得到24小时理想控制。 GLP-1类似物类似物 GLP-1及其类似物可降低血糖及糖化血红蛋白。减轻体重，增加胰岛素敏感性，减少脂肪组织，有效改善2型糖尿病患者症状。皮下注射 GLP-1可使糖代谢异常的病人血糖趋于正常。 GLP-1不仅降低餐后血糖，还能刺激胰岛细胞增殖和分化、抑制
20、胰岛细胞凋亡。Symlin近年研究发现一种与胰岛素一同由beta细胞分泌的另一种多肽胰淀素（islet amyloid polypeptide，IAPP）功能功能：延缓胃排空，降低食欲， 抑制糖原分解 ，减少餐后肝源性葡萄糖输出，抑制胰高血糖素的产生等作用，被认为在调节血糖中起着重要作用。但由于人IAPP蛋白在溶液中极易聚集变性失活，不适于临床使用。 Amylin公司通过对人IAPP的氨基酸序列修饰，得到了IAPP类似物Symlin。 Symlin在保留IAPP生理功能的同时，大大提高了蛋白稳定性，目前已在美国上市。 可与胰岛素协同用于1、2型糖尿病，特别对肥胖病人，具有较好的降体重作用。不良反应较少，主要是腹胀、恶心，低血糖的发生率低。The rose window at Notre Dame de PontmainThe insulinA thing of beauty is a joy foreverJohn Keats, Endymion, 1817De Meyts P, BioEssays, 2004