《制剂新技术》PPT课件.ppt

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1、 第第1616章章 制剂新技术制剂新技术n固体分散技术固体分散技术n包合技术包合技术n微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术n脂质体的制备技术脂质体的制备技术n纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米乳与亚纳米乳的制备技术n纳米囊与纳米球的制备技术纳米囊与纳米球的制备技术 第一节第一节 固体分散技术固体分散技术一、概述一、概述n固固体体分分散散体体（solid solid dispersiondispersion）系系指指药药物物以以分分子子、胶胶态态、微微晶晶等等状状态态均均匀匀分分散散在在某某一一固态载体物质中所形成的分散体系。固态载体物质中所形成的分散体系。n将将药药物物制制成成固固体体分分散散

2、体体所所采采用用的的制制剂剂技技术术称称为为固体分散技术固体分散技术。固体分散技术固体分散技术 固体分散技术固体分散技术19611961年提出。是将难溶性药物高年提出。是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的吸收和生物利用度。将固体分散体作为高药物的吸收和生物利用度。将固体分散体作为中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶制剂。制剂。依据：依据：Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方程

3、，溶出速率随分散度方程，溶出速率随分散度增加而提高。增加而提高。固体分散技术的特点：固体分散技术的特点：n增增加加难难溶溶性性药药物物的的溶溶解解度度和和溶溶出出速速率率，以以提提高药物的吸收和生物利用度；高药物的吸收和生物利用度；n控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；n利利用用载载体体的的包包蔽蔽作作用用，掩掩盖盖药药物物的的不不良良嗅嗅味味和刺激性；和刺激性；n使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。二、载体材料二、载体材料（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料（三）肠溶性载体材料一、

4、水溶性载体材料一、水溶性载体材料聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）：良好的水溶性，较低的）：良好的水溶性，较低的熔点（熔点（50-6350-63C C），化学性质稳定。常用的有），化学性质稳定。常用的有PEG4000PEG4000、PEG6000PEG6000、PEG12000PEG12000等。等。聚维酮类（聚维酮类（PVPPVP）：熔点高，对热稳定，）：熔点高，对热稳定，但但易吸潮。易吸潮。其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。纤维素衍生物

5、、其它亲水材料等。纤维素衍生物、其它亲水材料等。纤维素衍生物、其它亲水材料等。二、难溶性载体材料二、难溶性载体材料 纤维素类：乙基纤维素（纤维素类：乙基纤维素（ECEC）是一理想的不溶性载体材料，）是一理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固体分散体。广泛应用于缓释固体分散体。ECEC能溶于乙醇等多种有机溶剂，能溶于乙醇等多种有机溶剂，采用溶剂分散法制备。采用溶剂分散法制备。ECEC的粘度和用量均影响释药速率，可的粘度和用量均影响释药速率，可加入加入HPCHPC、PEGPEG、PVPPVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。获得更理想

6、的释药效果。聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit Eudragit（包括（包括RLRL和和RSRS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入散体中加入PEGPEG或或PVPPVP等可调节释药速率。等可调节释药速率。其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等三、肠溶性载体材料三、肠溶性载体材料n聚丙烯酸树脂类：常用聚丙烯酸树脂类：常用号及号及号聚丙烯酸树脂，

7、前者在号聚丙烯酸树脂，前者在pH6pH6以上的介质中溶解，后者在以上的介质中溶解，后者在pH7pH7以上的介质中溶解，两以上的介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。n纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（CAPCAP）、羟丙甲纤维素酞）、羟丙甲纤维素酞酸酯（酸酯（HPMCPHPMCP，其商品有两种规格，分别为，其商品有两种规格，分别为HP50HP50、HP55HP55）以及羧甲乙纤维素（以及羧甲乙纤维素（CMECCMEC）等，均能溶于肠液中，可用于）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸

8、收、生物利用度高制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。的固体分散体。固体分散体的类型固体分散体的类型v简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷固简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中。散在载体材料中。v固体溶液：药物在载体材料中以分子状态分散。固体溶液：药物在载体材料中以分子状态分散。v按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。晶体结构，分为置换型和填充型。v共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物。共沉淀

9、物：药物和载体形成共沉淀无定形物。固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法一、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热至熔一、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于高融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态晶核迅温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态晶核迅速形成。速形成。二、溶剂法二、溶剂法（共沉淀法）：将药物和载体共同溶解于（共沉淀法）：将药物和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。析出，

10、得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。三、溶剂三、溶剂-熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将此熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素A A、D D、E E等）。等）。四、溶剂四、溶剂-冷冻干燥法：将药物和载体材料共溶冷冻干燥法：将药物和载体材料共溶于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。五、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混五、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与合

11、，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散体。载体材料以氢键结合，形成固体分散体。n六、双螺旋挤压法：将药物与载体材料混合置六、双螺旋挤压法：将药物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上载体散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。体稳定。n n应注意的问题：应注意的问题：应注意的问题：应注意的问题：n n.适用

12、于小剂量的药物；适用于小剂量的药物；适用于小剂量的药物；适用于小剂量的药物；n n.存储过程中易老化。存储过程中易老化。存储过程中易老化。存储过程中易老化。固体分散体的速释和缓释原理固体分散体的速释和缓释原理速释：药物高度分散在在载体中，以分子状态、速释：药物高度分散在在载体中，以分子状态、胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放。以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放。载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度分散性，对药物有抑晶作用，从而促进药物度分散性，对药物有抑晶作用，

13、从而促进药物的溶出。的溶出。缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制成缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的网状骨架构，药物的溶出必须通过载体材料的网状骨架扩散，达到缓释目的。扩散，达到缓释目的。固体分散体的物相鉴定固体分散体的物相鉴定n 溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率n 热分析法热分析法n 粉末粉末X X射线衍射法射线衍射法n 红外光谱法红外光谱法n 核磁共振谱法核磁共振谱法u定义定义u发展发展 u组成及分类组成及分类u包合原理包合原理u包合材料包合材料第二节第二节 包合技术包合

14、技术定定 义义包合技术：包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分子系指一种分子被包嵌于另一种分子 的孔穴结构内，形成包合物的过程。的孔穴结构内，形成包合物的过程。包合物：包合物：是一种分子被包藏在另一种分子空穴结是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物。构内具有独特形式的复合物。发发 展展1886188618861886年年年年 对苯二酚对苯二酚对苯二酚对苯二酚+挥发性化合物挥发性化合物挥发性化合物挥发性化合物1916191619161916年年年年 去氧胆酸去氧胆酸去氧胆酸去氧胆酸+脂肪酸脂肪酸脂肪酸脂肪酸1940194019401940年年年年 尿素尿素尿素尿素+辛醇辛醇辛

15、醇辛醇1947194719471947年年年年 樟脑樟脑樟脑樟脑+硫脲硫脲硫脲硫脲1948194819481948年年年年 环糊精包合物环糊精包合物环糊精包合物环糊精包合物在研发药物新剂型、新品种方面有着良好的应用前景在研发药物新剂型、新品种方面有着良好的应用前景包合物的组成包合物的组成v主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子以将客分子(药物药物)容纳在内，形成分子囊。容纳在内，形成分子囊。主分子主分子客分子客分子分子囊分子囊包合物的分类包合物的分类按主分子的构成分为：按主分子的构成分为：u 多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚多分子包合物：硫

16、脲、尿素、对苯二酚u 单分子包合物：环糊精单分子包合物：环糊精u 大分子包合物：葡聚糖凝胶大分子包合物：葡聚糖凝胶按主分子形成空穴的几何形状分为：按主分子形成空穴的几何形状分为：u 管形包合物管形包合物u 笼形包合物笼形包合物u 层状包合物层状包合物管形包合物管形包合物层状包合物层状包合物笼笼形形包包合合物物包合材料包合材料环糊精（环糊精（cyclodextrincyclodextrin，CYD)CYD)：淀粉用嗜碱性芽：淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性白形成的产物。为环状低聚糖化合物，具

17、水溶性白色结晶粉末。色结晶粉末。结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有内部为疏水性。有、三三种种CYDCYD，最常用，最常用的为的为-CYD-CYD。1.1.环糊精的分子结构环糊精的分子结构实实 例例 照照 片片三种三种CYDCYD的基本形质的基本形质 -CD-CD不同温度的水中溶解度不同温度的水中溶解度温温 度度（）2020404060608080100100水水 溶溶解解 度度（g/Lg/L）181837378080183183256256包合原理包合原理物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。形

18、成条件：取决于主分子和客分子的立体结构和极性。形成条件：取决于主分子和客分子的立体结构和极性。图图 例例两种两种CYDCYD包合前列腺素包合前列腺素F F22-CYD-CYD包合吲哚美辛包合吲哚美辛包合物的特点包合物的特点uu 增加药物的溶解度和溶出度增加药物的溶解度和溶出度u 液体药物粉末化与防挥发液体药物粉末化与防挥发u 掩盖药物的不良臭味和降低刺激性掩盖药物的不良臭味和降低刺激性u 提高药物稳定性提高药物稳定性防氧化防氧化防光分解防光分解防热破坏防热破坏包合作用的影响因素包合作用的影响因素n n.药物的极性或缔合作用的影响药物的极性或缔合作用的影响药物的极性或缔合作用的影响药物的极性或缔

19、合作用的影响n n.包合作用竞争性的影响包合作用竞争性的影响包合作用竞争性的影响包合作用竞争性的影响包合物的制备包合物的制备n饱和水溶液法饱和水溶液法n研磨法研磨法n冷冻干燥法冷冻干燥法n喷物干燥法喷物干燥法包合物的制备包合物的制备一、饱和水溶液法：将一、饱和水溶液法：将CYDCYD配成饱和水溶液，加入配成饱和水溶液，加入药物，混合药物，混合30min30min以上，使药物与以上，使药物与CYDCYD形成包合物后形成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。二、研磨法：取二、研磨法：取CYDCYD加入加入2-52-5倍量的水混合，研匀，倍量的水混合，研

20、匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥即得。洗净，干燥即得。三、冷冻干燥法三、冷冻干燥法:此法适用于制成包合物后易溶此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所制制成成的成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。的成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。四、喷物干燥法：此法适用于难溶于水、疏水四、喷物干燥法：此法适用于难溶于水、疏水性药物。性药物。以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验品

21、包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。结构判定。饱和水溶液法饱和水溶液法 n将将环环糊糊精精饱饱和和水水溶溶液液同同药药物物或或挥挥发发油油按按一一定定的的比比例例混混合合，在在一一定定温温度度和和一一定定时时间间条条件件下下搅搅拌拌、振振荡荡，经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。n制制备备条条件件：包包合合过过程程中中影影响响包包合合率率的的主主要要因因素素包包括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；n客客分分子子为为油油，投投料料比比一一般般认认为为油油：-CD=1-CD=1：6 6时时包合效

22、果比较理想。包合效果比较理想。n包合时混合时间包合时混合时间3030分钟以上。分钟以上。包合物的验证方法包合物的验证方法n（一）（一）X X射线衍射法射线衍射法n（二）红外光谱法（二）红外光谱法n（三）核磁共振谱法（三）核磁共振谱法n（四）荧光光谱法（四）荧光光谱法n（五）圆二色谱法（五）圆二色谱法n（六）热分析法（六）热分析法n（七）薄层色谱法（七）薄层色谱法n（八）紫外分光光度法（八）紫外分光光度法第四节第四节 微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术 微囊微囊即微型包囊，指利用天然的或者合成的即微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固态或者高分子材料（囊材）作

23、为囊膜壁壳，将固态或者液体药物（囊心物）包裹而成的药库型微囊。液体药物（囊心物）包裹而成的药库型微囊。药物微囊化的目的：药物微囊化的目的：1 1、掩盖药物的不良味道；、掩盖药物的不良味道；2 2、提高药物稳定性；、提高药物稳定性；3 3、减少对胃的刺激；、减少对胃的刺激；4 4、减少复方药物的配伍变化；、减少复方药物的配伍变化；5 5、使液态药物固体化；、使液态药物固体化；6 6、可制备缓释或者控释制剂；、可制备缓释或者控释制剂；7 7、可使药物浓集于靶区；、可使药物浓集于靶区；8 8、用于生物活性药物包囊。、用于生物活性药物包囊。n微微囊囊的的囊囊心心物物即即是是被被包包囊囊的的特特定定物物

24、质质，主主药药和和附附加加剂剂（固固体体或或液液体体）如如稳稳定定剂剂、稀稀释释剂剂以以及及控控制制释释放放速速率率的的阻阻滞滞剂剂、促促进进剂剂和和改改善善囊囊膜膜可可塑塑性性的的增增塑塑剂剂等等，如如是是液液体体，则则可可以以是是溶溶液、乳状液或混悬液。液、乳状液或混悬液。n通通常常将将主主药药与与附附加加剂剂混混匀匀后后微微囊囊化化，亦亦可可先先将将主主药药单单独独微微囊囊化，再加入附加剂。化，再加入附加剂。n若若有有多多种种主主药药，可可将将其其混混匀匀再再微微囊囊化化，或或分分别别微微囊囊化化后后再再混混合合，这这取取决决于于设设计计要要求求、药药物物、囊囊材材和和附附加加剂剂的的性

25、性质质及及工工艺艺条件等。条件等。n另另外外要要注注意意囊囊心心物物与与囊囊材材的的比比例例适适当当，如如囊囊心心物物过过少少，将将生生成无囊心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。成无囊心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。囊心物囊心物囊囊 材材对囊材的一般要求：对囊材的一般要求：性质稳定性质稳定有适宜的释药速率有适宜的释药速率无毒、无刺激无毒、无刺激能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定有一定的强度及可塑性，有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物能完全包封囊心物具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特点具有符合要求的粘度、渗

26、透性、亲水性、溶解性等特点囊囊 材材分三类：分三类：1 1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐。、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐。壳聚糖：有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚壳聚糖：有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无毒、无阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生物降解性抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。囊囊 材材2 2、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐(CMC-Na)(CMC-Na)、醋酸纤维

27、素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯(CAP)(CAP)、乙基纤维素、乙基纤维素(EC)(EC)等。等。3 3、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等。、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等。微囊化方法微囊化方法一、物理化学法：又称相分离法，是在芯料与囊材一、物理化学法：又称相分离法，是在芯料与囊材的混合物中的混合物中(乳状或混悬状乳状或混悬状)，加入另一种物质，加入另一种物质(无机无机盐或非溶剂或采用其他手段盐或非溶剂或采用其他手段)，用以降低囊材的溶解，用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。形成囊

28、膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。微囊化步骤：微囊化步骤：n囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步。囊材的固化四步。微囊化物理化学方法微囊化物理化学方法v复凝聚法复凝聚法v溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法v改变温度法改变温度法v液中干燥法液中干燥法原理：将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚剂原理：将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子与凝聚（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但这

29、种凝聚是可逆从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但这种凝聚是可逆的，所以需要交联固化，使其成为不凝结、不粘连、的，所以需要交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。不可逆的球形微囊。n单凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚剂以降低单凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。高分子材料的溶解度而凝聚成囊。固体或液体药物固体或液体药物 3%-5%3%-5%明胶溶液明胶溶液 混悬液（乳状液）混悬液（乳状液）50 50C C，加，加10%10%醋酸溶液调节醋酸溶液调节 ，加，加60%60%硫酸钠硫酸钠 凝聚囊凝聚囊 加稀释液加稀释液 沉降囊沉降囊 1515C C以下，以下，37

30、%37%甲醛溶液甲醛溶液 （20%NaOH20%NaOH调节调节pH8-9pH8-9）固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微微 囊囊 单单凝凝聚聚法法制制备备微微囊囊的的工工艺艺流流程程成囊条件成囊条件n n.凝聚系统的组成：凝聚系统的组成：凝聚系统的组成：凝聚系统的组成：n n.明胶溶液的浓度和温度明胶溶液的浓度和温度明胶溶液的浓度和温度明胶溶液的浓度和温度n n.药物及凝聚相的性质药物及凝聚相的性质药物及凝聚相的性质药物及凝聚相的性质n n.凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力n

31、 n.交联固化交联固化交联固化交联固化流程说明（成囊条件）流程说明（成囊条件）可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温度一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温度越低，越易凝胶。越低，越易凝胶。药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成不药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成不含药物的空囊。含药物的空囊。由于明胶中有氨离子，在由于明胶中有氨离子，在pHpH为之间，可吸附较多的水分为之间，可吸附较多的水分子降低凝聚囊子降低凝聚囊-水间的界面张力，凝聚囊的流动性好，易水间的界面张力，

32、凝聚囊的流动性好，易于分散呈小球形。于分散呈小球形。由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使明胶分子互相交联而固化，其最佳明胶分子互相交联而固化，其最佳pHpH范围是范围是8-98-9。n2 2、复凝聚法、复凝聚法 n利利用用两两种种聚聚合合物物在在不不同同pHpH时时电电荷荷的的变变化化(生生成成相相反的电荷反的电荷)引起相分离引起相分离-凝聚，称作复凝聚法。凝聚，称作复凝聚法。n复复凝凝聚聚法法是是经经典典的的微微囊囊化化法法，它它操操作作简简便便，容容易掌握，适

33、合于难溶性药物的微囊化。易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。n复凝聚法的基本过程：复凝聚法的基本过程：n如如用用阿阿拉拉伯伯胶胶(带带负负电电荷荷)和和明明胶胶(pH(pH在在等等电电点点以以上上带带负负电电荷荷，在在等等电电点点以以下下带带正正电电荷荷)作作囊囊材材，药药物物先先与与阿阿拉拉伯伯胶胶相相混混合合，制制成成混混悬悬液液或或乳乳剂剂，负负电电荷荷胶胶体体为为连连续续相相，药药物物(芯芯材材)为为分分散散相相，在在40-6040-60温温度度下下与与等等量量明明胶胶溶溶液液混混合合(此此时时明明胶胶带带负负电电荷荷或或基基本本上上带带负负电电荷荷)，然然后后用用稀稀酸酸调调节节pH4

34、.5pH4.5以以下下使使明明胶胶全全部部带带正正电电荷荷与与带带负负电电荷荷的的阿阿拉拉伯伯胶胶凝凝聚聚，使使药药物被包裹。物被包裹。n与与明明胶胶发发生生复复凝凝聚聚作作用用，带带负负电电荷荷天天然然植植物物胶胶还还有有：桃桃胶胶、果果胶胶、杏杏胶胶、海海藻藻酸酸等等；合合成纤维素有：成纤维素有：CMCCMC、CAPCAP等。等。n可可作作复复合合材材料料的的还还有有：海海藻藻酸酸盐盐与与聚聚赖赖氨氨酸酸(或壳聚糖或壳聚糖)、白蛋白与海藻酸、白蛋白与海藻酸(或阿拉伯胶或阿拉伯胶)。复凝聚法的复凝聚法的工艺流程工艺流程微囊化方法微囊化方法二、物理机械法：在气相中进行微囊化二、物理机械法：在气

35、相中进行微囊化喷雾干燥法喷雾干燥法喷雾凝结法喷雾凝结法空气悬浮法空气悬浮法多孔离心法多孔离心法锅包衣法锅包衣法微囊化方法微囊化方法三、化学法：在溶液中单体或者高分子通过三、化学法：在溶液中单体或者高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。界面缩聚法界面缩聚法辐射交联法辐射交联法影响微囊粒径的因素影响微囊粒径的因素n1 1、囊心物的大小、囊心物的大小n通通常常如如要要求求微微囊囊粒粒微微约约为为10m10m时时，囊囊心心物物粒粒径径应应达达1-2m1-2m；要要求求微微囊囊粒粒微微约约为为50m50m时时，囊心物粒径应达在囊心物粒径应达在6m6m以下。

36、以下。n2 2、囊材的用量、囊材的用量n一一般般药药物物粒粒子子愈愈小小，其其表表面面积积愈愈大大，要要制制成成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。n 3 3、制备方法、制备方法n4 4、制备温度、制备温度n一般温度愈低，粒径愈大。一般温度愈低，粒径愈大。n5 5、制备时的搅拌速度、制备时的搅拌速度n在在一一定定程程度度下下高高速速搅搅拌拌，微微囊囊粒粒径径小小；低低速速搅搅拌，微囊粒径大。拌，微囊粒径大。n但但无无限限制制地地提提高高搅搅拌拌速速度度，微微囊囊可可能能因因碰碰撞撞合合并而粒径变大。并而粒径变大。n6 6、附加剂的浓度、附加剂的浓度微囊中药物的释

37、放微囊中药物的释放u微囊中药物的释放关键在于囊壁的溶解。而囊壁微囊中药物的释放关键在于囊壁的溶解。而囊壁溶解的速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、溶解的速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、组成、pHpH值以及温度等。这个属于物理化学过程。值以及温度等。这个属于物理化学过程。这个过程是可以掌控的。所以，可以使药物定时这个过程是可以掌控的。所以，可以使药物定时定量得从微囊中释放出来。定量得从微囊中释放出来。u因此使药物缓慢释放的方法之一，是将药物先制因此使药物缓慢释放的方法之一，是将药物先制成溶解度较小的衍生物，或者是固体分散体，然成溶解度较小的衍生物，或者是固体分散体，然后进行微囊化。

38、后进行微囊化。微球的制备微球的制备n微微球球系系药药物物与与高高分分子子材材料料制制成成的的球球形形或或类类球球形形骨骨架架实实体体。药药物物溶溶解解或或分分散散于于实实体体中中，其其大大小小因因使使用用目目的的而而异异，通通常常微微球球的的粒粒径径范范围围为为1-2501-250 m m。n目目前前产产品品有有肌肌肉肉注注射射的的丙丙氨氨瑞瑞林林微微球球、植植入入的的黄黄体体酮酮微微球球、口口服服的的阿阿昔昔洛洛韦韦微微球球、布布洛洛芬微球等。芬微球等。常用的材料常用的材料n天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等聚糖、壳聚糖

39、、海藻酸及其盐类等n合成与半合成的材料有聚酯类合成与半合成的材料有聚酯类(聚乳酸、丙交聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚酯乙交酯共聚物、聚3-3-羟基丁酸酯等羟基丁酸酯等)、聚丙、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、纤维醋法酯素、纤维醋法酯(CAP)(CAP)等。等。药物在微球中的分散状态药物在微球中的分散状态n药物在微球中的分散状态通常有三种情况：药物在微球中的分散状态通常有三种情况：n溶解在微球内；溶解在微球内；n以结晶状态镶嵌在微球内；以结晶状态镶嵌在微球内；n药物被吸附或镶嵌在微球表面。药物被吸附或镶嵌在微球表面。成球技术成球技术 n1.1.

40、乳化交联法乳化交联法 n本法可以含药物和天然高分子材料（如明胶、本法可以含药物和天然高分子材料（如明胶、白蛋白、壳聚糖）的水相，与含乳化剂的油相白蛋白、壳聚糖）的水相，与含乳化剂的油相搅拌乳化，形成稳定的搅拌乳化，形成稳定的W/OW/O型或型或O/WO/W型乳状液，型乳状液，加入化学交联剂（发生胺醛缩合或醇醛缩合反加入化学交联剂（发生胺醛缩合或醇醛缩合反应），白蛋白亦可加热变性交联，可得粉末状应），白蛋白亦可加热变性交联，可得粉末状微球。微球。明胶、白蛋白微球以胺醛缩合反应为基础明胶、白蛋白微球以胺醛缩合反应为基础的交联法的交联法 利用醇醛缩合反应进行交联法利用醇醛缩合反应进行交联法n利用醇醛

41、缩合反应进行的交联法，参加醇醛缩合利用醇醛缩合反应进行的交联法，参加醇醛缩合反应的水溶性高分子材料有聚乙烯醇反应的水溶性高分子材料有聚乙烯醇(PVA)(PVA)、壳、壳聚糖等。聚糖等。n如以药物、如以药物、PVAPVA、交联剂和交联介质为水相，含、交联剂和交联介质为水相，含乳化剂的液状石蜡为油相，经乳化形成乳化剂的液状石蜡为油相，经乳化形成W/OW/O型乳型乳状液，乳滴中发生醇醛缩合反应交联成微球。状液，乳滴中发生醇醛缩合反应交联成微球。醇醛缩合反应工艺流程醇醛缩合反应工艺流程 2.2.乳乳液中干燥法液中干燥法n本法以药物与聚酯材料本法以药物与聚酯材料(或其它高分子材料或其它高分子材料)组组成

42、挥发性有机相，与含乳化剂的水相搅拌乳化，成挥发性有机相，与含乳化剂的水相搅拌乳化，形成稳定的形成稳定的O/WO/W型乳状液，加水萃取型乳状液，加水萃取(亦可同时亦可同时加热加热)挥发除去有机相，即得微球。挥发除去有机相，即得微球。3.3.喷雾干燥法喷雾干燥法n将药物与高分子材料的溶液或混合液，经蠕动将药物与高分子材料的溶液或混合液，经蠕动泵输送到喷嘴，在压缩气的作用下形成雾滴，泵输送到喷嘴，在压缩气的作用下形成雾滴，干燥室内的热空气流使雾滴快速蒸发，即得微干燥室内的热空气流使雾滴快速蒸发，即得微球。球。n如磷酸地塞米松微球的工艺流程：如磷酸地塞米松微球的工艺流程：影响微球质量的因素影响微球质量

43、的因素 n1.1.不同成球方法的影响不同成球方法的影响 n2.2.溶剂的影响溶剂的影响 n3.3.药物性质的影响药物性质的影响 n4.4.材料的影响材料的影响 n5.5.药物与材料比的影响药物与材料比的影响 n6.6.表面活性剂的影响表面活性剂的影响 n7.7.搅拌速率的影响搅拌速率的影响 n8.8.其它因素的影响其它因素的影响 白蛋白微球白蛋白微球白白蛋蛋白白是是体体内内的的生生物物降降解解物物质质，注注入入肌肌体体后后，在在肌肌体体的的作作用用下下逐逐渐渐降降解解后后清清除除，性性能能稳稳定定、无无毒毒、无无抗抗原原性。性。v热变性法：热变性法：将将药药物物与与25%25%的的清清蛋蛋白白

44、水水溶溶液液混混合合，加加入入含含适适量量乳乳化化剂剂的的棉棉籽籽油油制制成成W/OW/O的的初初乳乳。另另取取适适量量油油加加热热至至100-100-130C130C或或着着160-180C160-180C（根根据据药药品品性性质质与与释释放放速速度度而而定定），控控制制搅搅拌拌速速度度将将初初乳乳加加入入热热油油中中，约约20min20min，使使清蛋白乳滴固化成球，洗除附着油，干燥即得。清蛋白乳滴固化成球，洗除附着油，干燥即得。白蛋白微球白蛋白微球v化学交联法化学交联法 用化学交联剂同白蛋白发生交联反应使之用化学交联剂同白蛋白发生交联反应使之变性变性，常用的交联剂有甲醛、戊二醛、常用的交

45、联剂有甲醛、戊二醛、2 2，3-3-丁二酮对苯酰氯等。丁二酮对苯酰氯等。v聚合物分散法聚合物分散法v界面缩聚法界面缩聚法白蛋白微球白蛋白微球 目前已经研制的白蛋白微球有：目前已经研制的白蛋白微球有：v环丙沙星白蛋白微球：采用环丙沙星白蛋白微球：采用“喷雾干燥喷雾干燥-热变性热变性”工艺，企图改善其肺部药动学参数，增加药物工艺，企图改善其肺部药动学参数，增加药物在呼吸道底部的分布。在呼吸道底部的分布。v氟尿嘧啶白蛋白微球：微球粒径较小（氟尿嘧啶白蛋白微球：微球粒径较小（0.4-0.4-1.0m1.0m），企图通过静脉注射达到靶向目的。），企图通过静脉注射达到靶向目的。聚乳酸、聚乳酸乙酸微球聚乳酸

46、、聚乳酸乙酸微球聚聚乳乳酸酸（PLAPLA）是是一一种种无无毒毒可可生生物物降降解解的的聚聚合合物物，具有良好的生物相溶性。具有良好的生物相溶性。目目前前大大部部分分PLAPLA和和PLCAPLCA微微球球均均采采用用乳乳化化分分散散法法和和相分离凝聚法制备。相分离凝聚法制备。相相分分离离法法适适合合水水溶溶性性药药物物微微球球的的制制备备，乳乳化化分分散散法对水溶性、脂溶性药物均适宜。法对水溶性、脂溶性药物均适宜。明胶微球明胶微球 明胶作载体材料，无不良反应，无免疫原性，明胶作载体材料，无不良反应，无免疫原性，具生物降解性，是目前动脉栓塞的主要材料。有具生物降解性，是目前动脉栓塞的主要材料。

47、有人用乳化化学交联法制备阿霉素明胶微球，动物人用乳化化学交联法制备阿霉素明胶微球，动物实验显示其末梢动脉栓塞作用强，不易产生侧支实验显示其末梢动脉栓塞作用强，不易产生侧支循环，提高了对肿瘤细胞的杀死指数。循环，提高了对肿瘤细胞的杀死指数。壳聚糖微球壳聚糖微球壳聚糖无毒，具有良好的生物相溶性、生物可壳聚糖无毒，具有良好的生物相溶性、生物可降解性，是一种极有发展前途的药用辅料。降解性，是一种极有发展前途的药用辅料。壳聚糖微球的制备有乳化交联、蒸发溶剂、喷壳聚糖微球的制备有乳化交联、蒸发溶剂、喷雾干燥、液中干燥等方法。雾干燥、液中干燥等方法。聚羟基丁酸酯微球聚羟基丁酸酯微球 聚羟基丁酸酯（聚羟基丁酸

48、酯（PHBPHB）为微生物合成的新型）为微生物合成的新型可降解材料，生物降解性好，具有中长期降解可降解材料，生物降解性好，具有中长期降解周期。适合作为中长期控释药物的载体。周期。适合作为中长期控释药物的载体。磁性微球磁性微球v首首先先用用共共沉沉淀淀法法制制备备磁磁流流体体。磁磁流流体体与与材材料料制制备磁性微球。最后吸附药物制备含药磁性微球。备磁性微球。最后吸附药物制备含药磁性微球。v磁磁性性微微球球可可减减少少用用药药剂剂量量，增增强强药药物物对对靶靶组组织织的特异性，提高疗效，减少不良反应。的特异性，提高疗效，减少不良反应。生物粘性微球生物粘性微球v生生物物粘粘性性微微球球只只指指药药物

49、物与与粘粘附附材材料料发发散散在在载载体体中中或或者者与与粘粘附附材材料料包包被被含含药药微微球球而而制制得得。治治疗疗时时，微微球球到到达达黏黏膜膜表表面面时时，其其中中黏黏附附材材料料可可与与生生物物黏黏膜膜产产生生黏黏附附作作用用，从从而而在在黏黏膜膜表表面面滞滞留留较较长长时时间间，持续释放药物。持续释放药物。v其其材材料料有有脱脱乙乙酰酰壳壳多多糖糖、聚聚丙丙基基纤纤维维素素、卡卡波波泊泊、羧羧甲甲基基纤纤维维素素钠钠（CMC-Na)CMC-Na)等等。制制备备方方法法有有喷喷雾雾干燥、溶媒干燥法等。目前处在研究阶段。干燥、溶媒干燥法等。目前处在研究阶段。微囊、微球的质量评价微囊、微

50、球的质量评价n1 1、形态、粒径及其分布、形态、粒径及其分布n可可采采用用光光学学显显微微镜镜、扫扫描描或或电电子子显显微微镜镜观观赏赏形形态态，微微囊囊形形态态应应为为圆圆整整球球形形或或椭椭圆圆形形的的封封闭闭囊囊状状物物，微球应为圆整球形或椭圆形的实体。微球应为圆整球形或椭圆形的实体。n用用带带目目镜镜测测微微仪仪的的光光学学显显微微镜镜测测定定粒粒径径时时，至至少少观观察察500500个个微微囊囊或或微微球球，并并将将粒粒径径范范围围划划分分为为若若干单元干单元(如如5-105-10、10-1510-15、15-2015-20 m m等等)。n粒粒径径分分布布可可用用跨跨距距(span