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1、模块八 药物制剂新剂型与新技术子模块四子模块四 靶向制剂靶向制剂教教 学学 目目 标标掌握靶向制剂的掌握靶向制剂的基本概念基本概念和设计基础和设计基础学习靶向制剂的学习靶向制剂的分类分类掌握掌握脂质体脂质体的基本概念、原理与制备方法、质量标准，的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解脂质体制剂的发展方向。了解脂质体制剂的发展方向。掌握掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、微乳乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方法、质量标准的基本概念、原理与制备方法、质量标准主动靶向主动靶向和和被动靶向被动靶向的区别，各有何种靶向手段的区别，各有何种靶向手
2、段 靶靶向向给给药药系系统统(TODDS)TODDS)：即即靶靶向向制制剂剂，借借助助载载体体、配配体体或或抗抗体体将将药药物物通通过过局局部部给给药药、胃胃肠肠道道或或血血液液循循环环而而选选择择性性地地浓集浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。的制剂。理理 想想 的的TODDSTODDS定位浓集定位浓集控制释药控制释药载体无毒载体无毒生物降解生物降解靶向作靶向作用用缓释效缓释效果果安全可安全可靠靠药物药物-糖蛋白受体结合物糖蛋白受体结合物药物药物-抗体结合物抗体结合物白蛋白微球白蛋白微球明胶微球明胶微球乙基纤维素微球乙基纤维素微球白蛋白纳米粒白
3、蛋白纳米粒聚乳酸纳米粒等聚乳酸纳米粒等一、一、TODDSTODDS的分类的分类 1 1.从药物到达的部位讲，从药物到达的部位讲，TDDSTDDS可分为三级：可分为三级：第一级指到达特定的器官或组织；第一级指到达特定的器官或组织；第第二二级级指指到到达达器器官官或或组组织织内内的的特特定定的的细细胞胞(如如肿肿瘤瘤细细胞胞而不是正常细胞，肝细胞而不是而不是正常细胞，肝细胞而不是KupfferKupffer细胞细胞)；第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器(如溶酶体如溶酶体)。2 2.从靶向传递机理分类，从靶向传递机理分类，TDDSTDDS大体可分为三类：大体可分为三
4、类：被动靶向制剂、主动靶向制剂、物理化学靶向制剂被动靶向制剂、主动靶向制剂、物理化学靶向制剂 靶向制剂的设计1 1.被动靶向被动靶向即自然靶向，药物以即自然靶向，药物以微粒给药系统微粒给药系统为载体，为载体，通过正常的生通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；理过程运送至肝、脾、肺等器官；2 2.主动靶向主动靶向表面经表面经修饰修饰后的药物后的药物微粒给药系统，微粒给药系统，不被不被单核吞噬系统识别。单核吞噬系统识别。主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与靶细胞受体的结合CellMicro-particlesCellMicro-particles3 3.物理化学靶向物理化学靶向用某些用
5、某些物理化学物理化学方法方法(磁、温度、磁、温度、pHpH)，将药物传输到特，将药物传输到特定部位而达到靶向。定部位而达到靶向。脂质体将药物包封于类脂质双分子层内将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。形成的微型泡囊。聚合物纳米粒由各种生物相容性聚合物制成，由各种生物相容性聚合物制成，粒径在粒径在10101000 1000 nmnm，药物被包裹在载体膜内，称纳米囊。药物被包裹在载体膜内，称纳米囊。药物分散在载体基质中，称纳米球。药物分散在载体基质中，称纳米球。嵌段共聚物胶团球形、纳米化的两亲性，球形、纳米化的两亲性，共聚物的超分子装载体，共聚物的超分子装载体，粒径粒径1010100 100
6、 nmnm。胶团中心可包裹疏水药物，胶团中心可包裹疏水药物，其亲水性外壳使胶团分散于水中。其亲水性外壳使胶团分散于水中。树突体一类新兴的微粒给药系统，是合成的一类新兴的微粒给药系统，是合成的多分枝的单分散性大分子。多分枝的单分散性大分子。分子量增加到一定程度可形成球状，分子量增加到一定程度可形成球状，其中心空穴可包裹药物，其外壳的多其中心空穴可包裹药物，其外壳的多分枝可作为主动靶向因子的连接点。分枝可作为主动靶向因子的连接点。是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为作为载体材料，将药物包裹或嵌入载体材料，将药物包裹或嵌入其中其中制成各种类型的、制成各种类
7、型的、可被不同器官可被不同器官(组织、细胞组织、细胞)阻留或摄取的阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂。胶体或混悬微粒制剂。（一）被动靶向制剂一）被动靶向制剂TODDS分类介绍分类介绍研究最多的研究最多的被动靶向被动靶向给药制剂给药制剂LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticlesTODDS分类介绍分类介绍 表表1 临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体 药药 物物 载载 体体 靶靶 部部 位位 阿霉素阿霉素 脂质体脂质体 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直肠癌或多发性骨髓直肠癌或多发性
8、骨髓 淀粉淀粉微球微球 直肠和肝癌直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯聚甲基丙烯酸酯纳米球纳米球 肝细胞瘤肝细胞瘤平阳霉素平阳霉素 WO乳剂乳剂 乳腺癌、颈部水囊瘤乳腺癌、颈部水囊瘤 脂质体脂质体 大脑神经蚀质瘤大脑神经蚀质瘤顺顺 铂铂 白蛋白白蛋白微球微球 肝肉瘤肝肉瘤氟尿嘧啶氟尿嘧啶 EC微囊微囊 上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌 淀粉淀粉微球微球 肝癌肝癌丝裂霉素丝裂霉素 淀粉淀粉微球微球 直肠癌、直肠癌、肝癌肝癌 白蛋白白蛋白微球微球 肝癌肝癌 EC微囊微囊 乳腺癌乳腺癌,宫颈癌宫颈癌,胃癌、肝癌胃癌、肝癌 （二）主动靶向制剂（二）主动靶向制剂 用用修修饰饰的的药药物物载载体体作作为
9、为“导导弹弹”，将将药药物物定定向向地地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。运送到靶区浓集发挥药效的制剂。包括：包括：修饰的药物载体制剂修饰的药物载体制剂前体药物制剂前体药物制剂Modified Modified liposomesliposomesModifiedModified micropaticlesmicropaticlesModifiedModified nanoparticlesnanoparticlesTODDS分类介绍分类介绍（三）物理化学靶向制剂（三）物理化学靶向制剂 采采用用某某些些物物理理和和化化学学方方法法使使靶靶向向制制剂剂在在特定部位发挥药效的制剂。特定部位发挥药效的制
10、剂。包括包括TODDS分类介绍分类介绍磁性靶向制剂磁性靶向制剂栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂二、二、TODDSTODDS的作用特点的作用特点 安全性安全性可靠可靠性性有效性有效性患者顺从患者顺从性性TODDSTODDS提高药品的提高药品的可能遇到的问题：可能遇到的问题：药剂学方面的稳定性低或溶解度小；药剂学方面的稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、酶、pHpH值值)；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。