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1、原料药生产管理原料药生产管理一、原料药简介一、原料药简介二、原料药的生产特点和工艺流程二、原料药的生产特点和工艺流程三、原料药生产中关键控制点三、原料药生产中关键控制点四、生产相关术语四、生产相关术语五、原料药制备工艺变更五、原料药制备工艺变更一、原料药简介一、原料药简介 指通过化学合成、半合成以及微生物发指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的化学单元反应及其操作制成的,用于制造药用于制造药物制剂的物制剂的活性成分，简称活性成分，简称API（activepharmaceuticalingredie
2、nt）。）。原料药的关键质量属性原料药的关键质量属性属性属性测试测试关键或非关键关键或非关键工艺控制或工艺控制或GMP控制控制鉴别鉴别所有鉴别所有鉴别关键的关键的GMPGMP控制控制物理化学特物理化学特性性PHPH，熔点、折射率，熔点、折射率可以是关键的也可以是非关键的，可以是关键的也可以是非关键的，依赖于依赖于API的物理特性及其使用的物理特性及其使用的目的的目的工艺控制和工艺控制和/或或GMP控制，依赖于药物控制，依赖于药物性状描述性状描述物理状态（固体、液体等）物理状态（固体、液体等）关键的关键的GMPGMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件影响）条件影
3、响）含量含量含量测试含量测试关键的关键的工艺控制工艺控制纯度纯度有机杂质（有机杂质（HPLC杂质）杂质）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）残留溶媒残留溶媒重金属重金属手性杂质（手性含量和对映手性杂质（手性含量和对映体）体）关键的关键的工艺控制工艺控制颗粒度颗粒度颗粒大小颗粒大小堆密度堆密度关键关键 非关键非关键工艺控制工艺控制微生物纯度微生物纯度总量总量内毒素内毒素控制微生物控制微生物关键关键 非关键非关键工艺控制和工艺控制和/或或GMP控制，（如水的质量，控制，（如水的质量，环境监控）环境监控）多晶性多晶性晶形测试晶形测试关键关键 非关键非关键工艺控制工艺控制二、原料药的二
4、、原料药的生产特点和工艺流程生产特点和工艺流程原料药生产的特点：原料药生产的特点：v往往包含复杂的化学变化和往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程或生物变化过程v具有较为复杂的中间控制过程具有较为复杂的中间控制过程v生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程v不同品种的生产设备与操作工艺大为不同不同品种的生产设备与操作工艺大为不同v同一反应设备有时会用于不同的反应同一反应设备有时会用于不同的反应v自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多技术的应用越来越多v有些化学反应和
5、生物反应的机理尚未彻底明了有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了v污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中艺带到别的设备中起始原料或中起始原料或中间间体体合成反合成反应应过滤过滤萃取、分萃取、分层层溶溶剂剂、试剂试剂或催化或催化剂剂脱色脱色一般生一般生产产区区D级洁净级洁净区区过滤过滤水解、分水解、分层层脱色脱色过滤过滤结结晶晶离心离心过筛过筛干燥干燥包装包装碱液碱液盐盐酸酸精制用溶精制用溶剂剂冷冷纯纯化水化水冷冷盐盐水水母液母液去回收塔去回收塔有机有机层层去回收塔去回收塔有机有机层层去回收塔去回收塔化化学学原原料料药药
6、的的典典型型工工艺艺流流程程三、合成原料药生产的关键控制点三、合成原料药生产的关键控制点合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。2.1反应的关键控制点反应的关键控制点v反应物浓度：选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应物浓度：选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性反应速度、可操作性及可控性v物料配比物料配比：一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率料的转化率v投料顺序：投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而投料顺序：投料顺
7、序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。生成不同的产物。v溶剂的选择溶剂的选择v反应温度反应温度vpH值值v反应压力反应压力v催化剂催化剂v搅拌：不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌型式搅拌：不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌型式v反应时间和反应终点控制：反应不完全，收率低，在产品中残反应时间和反应终点控制：反应不完全，收率低，在产品中残留的原料多，可能导致杂质含量不合格留的原料多，可能导致杂质含量不合格v原料和中间体的质量控制：中间体作为下一步反应的原料，控原料和中间体的质量控制：中间体作为下一步反应的原料，控制其质量有利于下一步的反应制其质量有利于下一步的反应v
8、传热和传质传热和传质三、合成原料药生产的关键控制点三、合成原料药生产的关键控制点v后处理单元操作后处理单元操作蒸馏蒸馏萃取萃取结晶结晶过滤过滤干燥干燥解决生产中出现问题的一般步骤解决生产中出现问题的一般步骤v调查生产中是否有出现操作偏差，包括对批记录调查生产中是否有出现操作偏差，包括对批记录的检查、设备日志的检查、物料的检查、对当班的检查、设备日志的检查、物料的检查、对当班人员的询问等。如果有偏差，对照质量风险分析人员的询问等。如果有偏差，对照质量风险分析判断是否是造成问题的原因。判断是否是造成问题的原因。v调查生产中与以前正常批次有什么不同的地方，调查生产中与以前正常批次有什么不同的地方，比
9、如物料的生产厂家、批号、质量指标等是否有比如物料的生产厂家、批号、质量指标等是否有区别，如有必要进行小试验证，判断是否是造成区别，如有必要进行小试验证，判断是否是造成问题的原因。问题的原因。v检查使用设备是否存在问题。检查使用设备是否存在问题。四、生产相关术语四、生产相关术语批批定义：定义：在规定限度内具有同一性质和质量，并在在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一生产周期中生产出来的一定数量的药品为一同一生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。批。l连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批在规定限度内的均质产品为一批；l间
10、歇生产的原料药，可由间歇生产的原料药，可由一一定数定数量量的产品经最的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。标准，且有可追踪的记录。批号批号用于识别用于识别“批批”的一组数字或字母加数字，用以追的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批药品的生产历史。溯和审查该批药品的生产历史。正常批号：年正常批号：年月流水号，如月流水号，如011201批，即批，即2001年年12月的第月的第1批批批生产记录批生产记录l一个批次的待包装品或成品的所有生产
11、记录。批一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。质量有关的情况。批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备、日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题的记录。产过程的控制记录及特殊问题的记录。l批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有效期后一年，未规定在效期
12、的药品，其批生产记效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记录至少应保存三年。录至少应保存三年。生产工艺规程生产工艺规程规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包括生产过程中控制的一个或一套文件。括生产过程中控制的一个或一套文件。标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。件或管理办法。生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修意更改
13、，如需更改时，应按照规定的程序办理修订、审批手续。订、审批手续。混合混合原料药或中间产品的混合（定义）原料药或中间产品的混合（定义）v将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。以得到均一产品的工艺过程。v将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。可作为生产工艺的组成部分，不视为混
14、合。原料药或中间产品的混合（要求）原料药或中间产品的混合（要求）v拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。独检验，并符合相应质量标准。v不得将不合格批次与其它合格批次混合。不得将不合格批次与其它合格批次混合。v物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。（如粒径分布
15、、松密度和堆密度）的检测。v混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。最终混合的批次进行稳定性考察。v混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。品的生产日期确定。v将数个小批次混合以增加批量；将数个小批次混合以增加批量；v将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。次。原料药或中间产品混合的情形原料药或中间产品混合的情形v变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、
16、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。变质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。变更贯穿于药品整个生命周期之中。更贯穿于药品整个生命周期之中。v“Changeistheonlyconstant”“变化是唯一的永恒变化是唯一的永恒”“Changemaygenerate“risk”变化可能产生变化可能产生“风险风险”五、原料药制备工艺变更五、原料药制备工艺变更原料药原料药制备工艺制备工艺质量研究结构确证结构确证安全有效性安全有效性制剂处方工艺制剂处方工艺稳定性研究稳定性研究l原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。原料药生产工艺变更可能会引起
17、杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。结构不能改变结构不能改变 质量不能降低质量不能降低 稳定性不能降低稳定性不能降低 总体思路总体思路原料药制备工艺变更的几种情况原料药制备工艺变更的几种情况v（1）工艺路线的变更：）工艺路线的变更：v由于采用新工艺路线、新技术，使得制备工由于采用新工艺路线、新技术，使得制备工艺发生变化艺发生变化,目的目的:v-提高产品质量提高产品质量;v-降低成本降低成本,扩大生产扩大生产,增加利润增加利润;v-环保和劳保的需要环保和劳保的需要;v-避免专利侵权的需要避免专利侵权的需要;v实例实例1.黄连素黄连素-提高产品质量提高
18、产品质量v原合成线路较长，且产品原合成线路较长，且产品纯度不好纯度不好，不适宜工业，不适宜工业化生产。化生产。（2）所用起始原料、试剂、有机溶剂的质量发生）所用起始原料、试剂、有机溶剂的质量发生变化变化在工业化生产时，由于供应商的变化，使在工业化生产时，由于供应商的变化，使得起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能得起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能需要调整工艺条件。需要调整工艺条件。（3）工艺路线的条件发生变化）工艺路线的条件发生变化由于工业由于工业化化生产的需要，反应容器的变化，引生产的需要，反应容器的变化，引起搅拌条件、加热条件、反应时间等的变化，势起搅拌条件、加热条件、反应时间等的变
19、化，势必影响到反应条件的变更必影响到反应条件的变更。（4）其他变更：）其他变更：更换产地：由于更换生产地点，原料药的制备更换产地：由于更换生产地点，原料药的制备工艺需要进行再验证。工艺需要进行再验证。放大生产：由于放大生产的需要，所用的生产放大生产：由于放大生产的需要，所用的生产设备、试剂的规格，会进行相应的改变设备、试剂的规格，会进行相应的改变,反应条件反应条件需要进行调整。需要进行调整。原料药工艺变更研究的分类原料药工艺变更研究的分类变更的分类变更的分类类变更类变更(1)(1)变更试剂、起始原料的来源变更试剂、起始原料的来源v变变更更原原料料药药合合成成工工艺艺中中所所用用试试剂剂、起起始
20、始原原料料的的来来源源，而而不不变变更更其其质质量量，一一般般不不会会影影响响原原料药的质量，不需要进行研究验证工作料药的质量，不需要进行研究验证工作。例例1 1：维生素维生素E中间体中间体-所用起始原料原来由国外进口，为节约成所用起始原料原来由国外进口，为节约成本，改为由国内厂家生产本，改为由国内厂家生产。经对两者的质量进行全面的比较研究，结经对两者的质量进行全面的比较研究，结果表明，国产的质量与国外的一致果表明，国产的质量与国外的一致。因此，采用国产的起始原料，不会引起原因此，采用国产的起始原料，不会引起原料药的质量降低，可免作进一步的验证工作。料药的质量降低，可免作进一步的验证工作。2)
21、2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准提高试剂、起始原料、中间体的质量标准 这种变更主要包括这种变更主要包括-a.a.增加试剂、起始原料、中间体新的质控项目增加试剂、起始原料、中间体新的质控项目;b.b.提高原有质控项目的限度要求提高原有质控项目的限度要求;c.c.改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。如如:所用起始原料或试剂的原质量标准没有制定有所用起始原料或试剂的原质量标准没有制定有关物质的检查，现增加该项的检查。关物质的检查，现增加该项的检查。起始原料或试剂的原质量标准有关物质采用起始原料或试剂的原质量标准有关物质采用TLCTLC的的方法，现采用灵敏度
22、和专属性更高的方法，现采用灵敏度和专属性更高的HPLCHPLC法。法。对对于于这这类类变变更更，实实际际上上提提高高了了对对试试剂剂、起起始始原原料料、中中间间体体的的质质控控要要求求，研研究究工工作作重重点点应应是是对对增增加加的的方方法法或或变变更更方方法法进进行行方方法法学学研研究验证，以考察方法是否可行。究验证，以考察方法是否可行。变更的分类变更的分类类变更类变更变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准这种变更包括这种变更包括-a.a.减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目;b.b.或放宽限度或放
23、宽限度;c.c.或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高 ;前提条件：变更后原料药的质量不得降低前提条件：变更后原料药的质量不得降低 例：某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，申请例：某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，申请删除沸点检查等删除沸点检查等变更的分类变更的分类类变更类变更此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响。质量产生较显著的影响。包括包括:a.a.变更反应条件变更反应条件;b.b.某
24、一步或几步反应，甚至整个合成路线等某一步或几步反应，甚至整个合成路线等;c.c.将原合成路线中的某中间体作为起始原料将原合成路线中的某中间体作为起始原料;此类变更一般需进行全面的研究和验证工作：此类变更一般需进行全面的研究和验证工作：1)说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变化列表进行总结。键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变化列表进行总结。2)对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究和验证。对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究和验证。3)对有关物质、含量测定等方法的适用性进行研究，重新进行方法学验证，对有关物质、含量测定等方法的适用性进行研究，重新进行方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。根据验证结果考虑对方法进行修订完善。4)对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证。对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证。5)对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。尤其是对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。尤其是杂质杂质状况。状况。