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1、|Slide 1 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections原料药质量WHO 资格预审项目资格预审项目:首要基本药物首要基本药物WHO GMP 和和API 检查检查主讲Lan R ThrussellMedicines and Healthcare productsRegulatory Agency|Slide 2 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections该呈述介绍了:lWHO-PQ:检查活动lWHO-PQ:规范和标准lWHO-
2、GMP 中的APIs 对比 ICH Q7AlICH Q7A的主要要点lWHO-PQ API 检查:观察到的趋势和缺陷l结论|Slide 3 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API InspectionsWHO 资格预审资格预审:检查活动检查活动资格预审资格预审WHO 路径路径SRA*路径路径 材料材料Q/EGMP/GCP创新药创新药仿制药仿制药简化程序简化程序PQPQPQ*严厉的管理当局严厉的管理当局APIs,FPPsBE/CROs|Slide 4 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO G
3、MP and API Inspections资格预审资格预审:检查过程检查过程q通过一组合格和具有经验的检查者WHO 代表代表(合格的检查者合格的检查者)来自于建设良好的观察员当中的检查者来自于建设良好的观察员当中的检查者(药物观察合作方案国家药物观察合作方案国家 PIC/S)邀请国家检查员参与和观察检查过程邀请国家检查员参与和观察检查过程接收接收/发展中国家的发展中国家的检查检查员员(由国家由国家DRA制定制定)q范围:q依从以下指南:GMP(ICHQ7),GCP,GLP数据验证数据验证 数据处理数据处理,造假造假,(验证验证,稳定性稳定性,临床临床,生物分析生物分析)q质量控制(QC,BA
4、L,NQCL,IQCL)|Slide 5 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections生产商风险分级指南生产商风险分级指南Ref:SOP 401.1:检查检查频率和安排频率和安排 产品类型产品类型/活性活性相对风险等级相对风险等级临界临界高高中中低低成品成品:无菌成品 非无菌成品 APIs:无菌无菌APIs 具有特殊风险的非无菌原料药具有特殊风险的非无菌原料药(同分异构同分异构 如，如，,多多态性态性,有害杂质的特殊风险有害杂质的特殊风险,等等)其它非无菌其它非无菌APIs 质量控制实验室质量控制实验室 合同研究
5、组织|Slide 6 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API InspectionsWHO 资格预审计划中的原料药风险评估表格资格预审计划中的原料药风险评估表格(1 of 2)API生产商生产商出现在产品中出现在产品中(Ref.Nos.)产品数目产品数目参数参数风险风险=2 风险风险=1风险评分风险评分1多态性多态性YN2在水中的溶解度在水中的溶解度低低高高3合成合成复杂复杂不复杂不复杂4溶剂溶剂高风险高风险低风险低风险5杂质杂质高风险高风险低风险低风险6无菌无菌YN7发酵发酵YN|Slide 7 of 43 29-30 Marc
6、h 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API InspectionsWHO 资格预审计划中的原料药风险评估表格资格预审计划中的原料药风险评估表格(2 of 2)参数参数 风险风险=2风险风险=1风险评分风险评分8毒性毒性高高低低9活性活性/能力能力高风险高风险低风险低风险10粒子大小粒子大小高风险高风险低风险低风险11其它特性考虑其它特性考虑12 场地依从信息场地依从信息(WHO/EDQM/USFDA/其其它它)阴性阴性阳性阳性总风险评分总风险评分一般性评论一般性评论:上次上次检查检查日期日期结果结果依从依从不依从不依从检查检查优先顺序优先顺序高高中中低低|Slide
7、 8 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections检查检查频率指南频率指南(以月份计以月份计)Ref:SOP 401.1:检查检查频率和计划安排频率和计划安排风险等级风险等级:GMP 依从率依从率:合格合格:不合格不合格优秀优秀满意满意基础基础 临界临界(C)241812决定是建立一个一个案例的情况下高高(H)302015决定是建立一个一个案例的情况下 中中(M)362418决定是建立一个一个案例的情况下低低(L)483624决定是建立一个一个案例的情况下|Slide 9 of 43 29-30 March 20
8、10,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections检查检查时间指导时间指导(场地天数场地天数)Ref:SOP 401.1:检查检查频率和计划安排频率和计划安排生产商大小生产商大小风险风险CHMLCHML最初最初检查检查重新重新检查检查大54334332主要44333322标准43323222|Slide 10 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections对缺陷定义和分类的基于风险的方式对缺陷定义和分类的基于风险的方式l缺陷就是对于不依从缺陷就是对于不依从GMP要求的描述要求的描
9、述l缺陷之间在以下情况下出现差别缺陷之间在以下情况下出现差别:-一个不健全的体系或一个不健全的体系或,不能遵守体系不能遵守体系.l缺陷可分为缺陷可分为:关键观察关键观察 对使用者潜在的伤害风险对使用者潜在的伤害风险主要观察主要观察 与与 GMP的较大偏差的较大偏差次要或其它观察次要或其它观察 偏离标准操作规范偏离标准操作规范|Slide 11 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections分类的进一步考虑分类的进一步考虑1.对观察的分类是基于评估的风险水平并根据所生产API的性质而变化，如：在某些情况下一例“其它”
10、缺陷可能被归于“主要”缺陷。2.在以前的在以前的检查检查中所报道的缺陷且没有经过校正可能以更高中所报道的缺陷且没有经过校正可能以更高等级的分类报道等级的分类报道。3.一次性的小差错或非显著性事件通常不做正式报告，但在一次性的小差错或非显著性事件通常不做正式报告，但在检查检查过程中需提醒生产者注意。过程中需提醒生产者注意。|Slide 12 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections基于风险的方式基于风险的方式:检查之后的总结l当仅有当仅有“其它其它”观察时观察时:认为是在WHO GMP/ICHQ7可接受的顺应性
11、水平上进行生产商预期提供 CAPAs.在下一常规检查中将评估和随访CAPAs 当存在当存在“其它其它”和少数和少数“主要主要”检查检查时时:评估评估CAPAs 之后进行之后进行WHO GMP/ICHQ7 的顺应性调查主体的CAPAs包含了完全性的文献证据评估的CAPAs文件 一个现场随访一个现场随访检查检查.l当存在当存在“关键关键”或一些或一些“主要主要”观察时观察时:认为是在认为是在WHO GMP/ICHQ7指南不可接收的顺应性水平上进行指南不可接收的顺应性水平上进行将需要另一将需要另一检查检查过程过程|Slide 13 of 43 29-30 March 2010,Beijing,Chi
12、naWHO GMP and API Inspections透明度透明度:置于公共领域的信息置于公共领域的信息-WHOPIRs 和和NOCsl这些是为响应了WHA 决议 WHA57.14（2004年5月22日）而出版的,在其它活动中需要WHO:“3.(4)确保了除外专利药品和机密信息，所列产品的资格预审调查过程和检查以及评估报告的结果都做了明确的公示。lWHO 公共观察报告公共观察报告(WHOPIR)反映了检查之后的阳性结果l重要公告重要公告(NOC)是一封反映了重要领域的信件，其中的非顺应性需要引起研究组织的生产商的立即重视和校正|Slide 14 of 43 29-30 March 2010
13、,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections资格预审项目资格预审项目:运用来源于其它运用来源于其它 NMRAs的的检查检查报告报告lFPP 或API 生产商提供了GMP顺应性(Report+CAPAs)的其它可接受信息之后，PQP的检查可以省略.l其它合格的组织的检查,比如 PIC/S 成员国,或 US FDA 或 EU,在以下情况下可以考虑取代PQP检查:检查在最近的2年进行 以及检查的规模覆盖了所考察的特异性API，以及 FPP 或或API 生产商呈递了一份生产商呈递了一份PQP最近检查报告最近检查报告.(在该评审中,检查员将决定该检查是否全面，是否涵
14、盖了申请产品的相关领域，以及检查报告是否支持符合WHO GMP的最终结果).不管上述如何,PQP保留权利以在必要时检查任何保留权利以在必要时检查任何API生产商（特异性产品范生产商（特异性产品范畴）畴）.l不管是否通过 PQP 或GMP检查，顺应性是基于其它合格组织的检查，长期长期 GMP 顺应性将通过顺应性将通过WHO确认（同时使用来自其它确认（同时使用来自其它NMRAs的最的最新信息）。新信息）。|Slide 15 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections资格预审计划资格预审计划:为确保广泛适用性在为确保
15、广泛适用性在检查检查活动中所使用的活动中所使用的国际规范、标准和指南国际规范、标准和指南l药物的质量保证。指南和相关材料概要。Vol.2,GMP 和检查。WHO,Geneva,2007.lICH Q7:GMP 原料药指南,国际协调会议.lWHO GMP:药物用水.39th 报告.Geneva,WHO,2005(WHO TRS,No.929),Annex 3.|Slide 16 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections资格预审计划资格预审计划:所使用的规范、标准以及指南所使用的规范、标准以及指南l原料药和相关材
16、料取样的WHO 指南.39th 报告.Geneva,WHO,2005(WHO TRS,No.929),附件 4.lHVAC系统的补充GMP指南.40th 报告.Geneva,WHO,2006(WHO TRS,No.937),附件 2.l补充 GMP 指南:验证.40th报告.Geneva,WHO,2006(WHO TRS,No.937),附件 4.l国家药品控制实验室的质量生产规范.36th 报告.Geneva,WHO,2002(WHO TRS,No.902),附件 3.http:/whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_902.pdf#page=37USPBPPh.Eur
17、.Ph.Int.其它指南，如其它指南，如ICH,ISO|Slide 17 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections资格预审项目资格预审项目:使用的规范，标准和指南使用的规范，标准和指南lWHO专家会议已经在 2009年10月的会议上修订了原料药的WHO GMP采用了ICH Q7 标准。l最终的编辑正在进行但是各部分的编号基本相似于ICH Q7:ICH Q7 用于之后章节的讨论.|Slide 18 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspe
18、ctionsWHO GMP 和 ICH Q7lII.质量管理质量管理 lIII.人员人员lIV.厂房和设备厂房和设备lV.过程设备过程设备 lVI.文档和记录文档和记录 lVII.材料管理材料管理 lVIII.生产和长期控制生产和长期控制 lIX.原料药的中间产物的包装和鉴定商标原料药的中间产物的包装和鉴定商标lX.储存和分布储存和分布 lXI.实验室对照实验室对照lXII.验证验证lXIII.变化控制变化控制 lXIV.材料的废弃和重新利用材料的废弃和重新利用 lXV.投诉和召回投诉和召回lXVI.合同生产商合同生产商(包括实验室包括实验室)lXVII.制剂制剂,代理人代理人,招商招商,配售
19、者配售者,重包装和重新更换商标重包装和重新更换商标|Slide 19 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API InspectionsWHO GMP for APIs/ICH Q7关键定义关键定义:lICH Q7AAPI 起始材料起始材料(API SM):在原料药生产过程中的原始材料，中间产物或原料药并整合为原料药结构的一个重要的结构元素。API SM 可以是商业物品，在商业协议合同下从一个或多个供应者所购得的 材料，或室内生产制造。API SM一般拥有确定的化学性质和结构。中间产物中间产物:在原料药加工步骤中所产生的材料，并在生成
20、原料药之前经过进一步的分子变化或纯化。|Slide 20 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspectionsl在哪个点上可以开始应用ICHQ7A?“ICH Q7A 应用于原料药开始生产的点。”.一些指征在ICH Q7A 的表的表1中提供中提供.对于合成过程,这相当于把API起始反应物引入到过程;对于其它过程,是建立在每个个案上的ICH Q7A:ICH Q7A:概述概述概述概述|Slide 21 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections
21、WHO GMP and Inspection of API manufacturersIncreasing GMP requirements|Slide 22 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections主要议题主要议题:如何定义如何定义 API SM?只有流程图GMPs 不应用 详细描述GMPs 应用主管当局工业API SMPhoto:InternetRM(溶剂,催化剂,试剂,助滤剂,脱色剂,色谱相等,)C,H,O,NSM(中间产物)n原料药活性物质(纯)|Slide 23 of 43 29-30 March
22、2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API InspectionsICHQ7 应用应用l公司必须决定ICH Q7A适用于它们过程的哪个点，并需要文献来支持它。GMP运用于注册文档的公开和获批准的运用于注册文档的公开和获批准的(API)SM.l原料药生产过程中GMP的严格性从开始阶段至最终阶段逐步增加。l高级中间产物和原料药合同外包必须符合GMP生产。这意味着这些“晚期中间产物和原料药”生产商必须被当做是合约生产商(适用Q7A 章节16).l消毒和灭菌过程必须根据消毒和灭菌过程必须根据GMP相关无菌药物产品规范进行。相关无菌药物产品规范进行。|Slide 24 of 43
23、 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API InspectionslQ7A 不适用于:疫苗,全细胞,全血和血浆血和血浆衍生物(血浆成分)基因治疗 APIs大批量包装医药产品放射性药物特异性的医用气体和生产/控制lQ7A 不涵盖:生产中人员的安全性以及环境问题ICHQ7A:ICHQ7A:规模规模规模规模|Slide 25 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspectionsl质量管理(章节 2)质量单元的责任 2.22-1 至 2.22-15部分监督，监查以及持续完善的工具
24、:内部听证/自我检查(2.4部分)产品质量评审(2.5部分)投诉,回馈以及撤回(14.5 和 15部分)变化控制(13部分)一些一些一些一些 ICHQ7AICHQ7A概念回顾概念回顾概念回顾概念回顾|Slide 26 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections变化控制变化控制原始材料,规格,分析方法，厂房，支持系统，设备（包括电脑系统），过程步骤，商标和包装材料这些可以影响原料药的质量变化控制 草案提案，由相关组织单位审核并批准QU审核和批准的变化分类和影响评估评估，检测+通知一些一些一些一些 ICHQ7AIC
25、HQ7A概念的回顾概念的回顾概念的回顾概念的回顾|Slide 27 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections存档(第 6)原始材料，中间产物，原料药，商标和包装材料的规格(ICH 6.17)生产，控制和分布记录特定的保留时限(ICH 6.13)合同生产商(第 16部分)合同生产商必须符合附件18(ICH 16.10)合同或正式协议必须存在于合同接受者和合同供给方之间。(ICH 16.12).一些一些一些一些 ICHQ7AICHQ7A概念的回顾概念的回顾概念的回顾概念的回顾人员(第 3部分)定期评估的恰当的和常
26、规的GMP培训(ICH 3.12)|Slide 28 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspectionsl厂房，设备和实施系统预防混合和污染而设计的厂房在风险评估基础上实施的预警设备清洗方法学和 分配于预防污染物的形成和携带污染的间隙(降解物)一些一些一些一些 ICHQ7AICHQ7A概念的回顾概念的回顾概念的回顾概念的回顾对环境暴露的延长的主要操作对环境暴露的延长的非主要操作对关闭的设备的主要或非主要操作|Slide 29 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and
27、 API InspectionslHVAC 系统(第 4.2部分)恰当的时候必须提供合适的通风，空气滤过以及排气系统(ICH 4.21,4.22)规格和适当的监视和空间操作范围限定(ICH 4.20)l水(第4.3部分)WHO最低饮用水质量(ICH 4.31)无菌产品无菌产品API最终分离和纯化步骤用水最终分离和纯化步骤用水:微生物计数，异物计数以及内毒素试验一些一些一些一些 ICHQ7AICHQ7A概念的回顾概念的回顾概念的回顾概念的回顾|Slide 30 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspectionsl材料管理
28、(第 7部分.)最少,每个批次的特性测试是在代表该批次的样本上做的(ICH 7.30)批准/验证供应者的降低测试(ICH 7.31)过去的历史质量在开始简化试验之前至少三个批次的完整分析在规律的间隔时间中检查CoA的可靠性不需要文档记载了的供应者的稽查，但是现在在原料药生产商关键材料时进行.非专用运送船大规模投递的警告(ICH 7.22)一些一些一些一些 ICHQ7AICHQ7A概念的回顾概念的回顾概念的回顾概念的回顾|Slide 31 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspectionsl生产(第 8部分)关键的操作必
29、须进行证实或受到相当的控制(ICH 8.12)偏差必须记录于文献，进行解释和/或受到调查(ICH8.15)过程时间限定必须受到重视(ICH8.20)中间产物储存的条件和时限(ICH 8.21)生产过程取样和对照(ICH 8.3)批准的书面程序,取样中避免交叉污染的风险,样本完整性一些一些一些一些 ICHQ7AICHQ7A概念的回顾概念的回顾概念的回顾概念的回顾|Slide 32 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections一些一些 ICHQ7A概念的回顾概念的回顾l生产混合操作(第 8.4部分)只有符合相应规格的
30、批次在老批次生产日期基础上混合批次的终止日期或再试验日期必须进行控制和文档记载可追溯性混合后同质性的验证OOS批次与其它混批次与其它混合以达到标准合以达到标准1.混合小批次以观察批混合小批次以观察批次大小次大小2.混合后的尾渣混合后的尾渣用于用于OSDs/混悬混悬液的原料药液的原料药1.粒子大小分布粒子大小分布2.批量密度批量密度3.振实密度振实密度|Slide 33 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspectionsl重新处理(第 14.2部分)重复既定生产过程的步骤结晶，蒸馏，滤过，色谱层析，研磨等IPQC 未重新
31、处理之后继续完成生产过程将未反应的材料重新引进反应过程如果重新处理用于主要批次，包含于标准生产过程中l再加工(第 14.3部分)在任何再加工之前确定非顺应性的原因包含了不同于既定方法的“处理”方法不同的溶剂的重结晶再加工批次进行评估，测试 稳定性试验同步验证必须具有相当的杂质资料一些一些一些一些 ICHQ7AICHQ7A概念的回顾概念的回顾概念的回顾概念的回顾l中间产物或原料药的重新处理或再加工，其与规范或规格不符|Slide 34 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections一些一些 ICHQ7A概念的回顾概念
32、的回顾l材料和溶剂的回收率反应物，中间产物或原料药可能从母液或滤过液中提取。必须使用批准的程序和规格重新回收的溶剂可在相同过程或不同过程中重新利用，如果经确认符合相应标准如果确认了其准确性，新鲜和回收的溶剂和制剂1.批准程序批准程序2.合适规格合适规格3.准确测试准确测试5.使用文档记载使用文档记载1.未批准的程序未批准的程序2.规范规范 携带污染携带污染3.未经充分测试未经充分测试4.使用无文档记载使用无文档记载|Slide 35 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspectionsl验证(第12部分)应用于 分析方法
33、 过程清洁电脑系统对于原料药质量和纯度非常重要的验证操作验证系统的定期检查一些一些一些一些 ICHQ7AICHQ7A概念的回顾概念的回顾概念的回顾概念的回顾1.预期预期检查检查(3 连续批次连续批次):上市分布之前结束上市分布之前结束2.现今现今检查检查(3 连续批次连续批次):对于不经常生产的对于不经常生产的API 监察和测试之后批次可批准上市监察和测试之后批次可批准上市3.回顾性验证回顾性验证(10 30批次批次):只在额外情况下只在额外情况下对于建立好的批次对于建立好的批次所有的批次，包括失败批次所有的批次，包括失败批次|Slide 36 of 43 29-30 March 2010,B
34、eijing,ChinaWHO GMP and API InspectionsICHQ7A:结论结论ICH Q7A 是“做什么的文件”“怎样做”也有描述灵活性如果必要的时候，适合的时候必须”甚至大多数时候理解为“应当”强调了以下的风险污染和交叉污染混合、出现和携带降解物缺乏可追溯性|Slide 37 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API InspectionsWHO GMP 以及 API 生产商的检查|Slide 38 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Ins
35、pectionsWHO GMP 以及 API 生产商的检查2002-2009 越南越南(1)韩国韩国(1)中国中国(9)印度印度(34)2002 to 2009|Slide 39 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API InspectionsWHO GMP 以及 API 生产商的检查l大多数的API 检查都在印度进行其次是中国。l近年来中国被检查的API基地的数目逐年增多。|Slide 40 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API InspectionsWHO GMP
36、 以及 API 生产商的检查lAPI检查逐年增多l大多数的 API 检查都进行于 2005,2006,2008和 2009年每年每年检查检查数量数量|Slide 41 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API InspectionsWHO GMP 和 API 生产商的检查l很多观察都在结核病原料药的生产地点，这些是主要的观察地点l虽然疟疾的原料药生产地点也具有同样高的数量，但不是主要的l艾滋病原料药的地点一般有合理的规模2007-2009.检查检查(疾病区域疾病区域)和观察数量和观察数量|Slide 42 of 43 29-30 M
37、arch 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API InspectionsWHO GMP 以及 API 生产商的检查l最经常观察到的缺陷为:材料管理SOPs清洁l其它包括:批次报告标签交叉污染|Slide 43 of 43 29-30 March 2010,Beijing,ChinaWHO GMP and API Inspections总结和结论总结和结论lAPI基地的检查是 WHO-PQ 程序的一部分l在WHO-PQ 检查过程中运用国际规范和标准l在以下情况运用风险管理原则:检查安排检查实施检查结束lAPI生产基地的检查逐年增多。WHO-PQ所检查的大多数原料药生产地点在印度和中国l所观察到的缺陷主要出现在:材料管理,SOPs,清洁,批次报告,标签,交叉污染l许多缺陷在结核病和疟疾原料药生产基地观察到谢谢！谢谢！