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1、第一节第一节 概概 述述第二节第二节 黄黄 疸疸第三节第三节 肝纤维化肝纤维化第四节第四节 肝性脑病肝性脑病第五节第五节 肝肾综合征肝肾综合征 第十九章第十九章 肝功能障碍肝功能障碍 Hepatic dysfunction 肾衰肾衰昏迷昏迷黄疸黄疸出血出血感染感染肝脏功能肝脏功能实质细胞实质细胞非实质细胞非实质细胞代谢代谢 合成合成解毒解毒免疫免疫胆汁分泌胆汁分泌和排泄和排泄症状表现症状表现n肝功能不全（hepatic insufficiency)各种病因各种病因肝细胞严重损害肝细胞严重损害使肝脏代谢、分泌、使肝脏代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍合成、解毒、免疫等功能严重障碍机体出现
2、黄疸、出机体出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。n肝功能衰竭（hepatic failure)肝功能不全的晚期阶段肝功能不全的晚期阶段常伴有常伴有肝性脑病肝性脑病和和肝性肾衰肝性肾衰注意：注意：多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障 碍，因为肝脏具有很强的代偿储备和碍，因为肝脏具有很强的代偿储备和再生能再生能 力力。这种能力与其重要功能相适应。这种能力与其重要功能相适应。感染（病毒）感染（病毒）肝毒性物质肝毒性物质肿瘤肿瘤脂肪肝脂肪肝损伤因素损伤因素实质细胞实质细胞枯否细胞枯否细胞代谢代谢合成合成
3、解毒解毒免疫免疫功能损伤功能损伤症状表现症状表现黄疸黄疸出血出血肾衰肾衰昏迷昏迷感染感染 肝功能衰竭肝功能衰竭肝功能衰竭肝功能衰竭急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭功能不全功能不全衰竭衰竭肝功能障碍的病因和分类胆汁分泌胆汁分泌和排泄和排泄急急 性性慢慢 性性病病 因因常常见见于于急急性性病病毒毒性性重重症症肝肝炎炎、急急性性中中毒毒性性或或药药物物性性肝炎、妊娠期急性脂肪肝肝炎、妊娠期急性脂肪肝肝肝硬硬化化失失代代偿偿期期、肝肝癌癌晚晚期期诱诱 因因不需要不需要明显明显病理变化病理变化肝细胞广泛损伤或坏死肝细胞广泛损伤或坏死门门体分流（门脉高压）体分流（门脉高压）临床经过
4、临床经过急性发作，预后很差急性发作，预后很差 慢性经过，可反复发作慢性经过，可反复发作肝功能障碍的病因和分类肝性脑病肝性脑病Hepatic encepholopathy定义定义:在排除其他已知脑病前提下，在排除其他已知脑病前提下，继发于严重肝病的神经精神综合征继发于严重肝病的神经精神综合征。本本章章重重点点内内容容临床上也称临床上也称肝昏迷（hepatic coma）一、一、肝性脑病的分类与分期肝性脑病的分类与分期注：1998年维也纳第11届世界胃肠病大会研究并统一肝性脑病临床表现由轻到重分为四期：临床表现由轻到重分为四期：性格行为性格行为轻微改变轻微改变 肝昏迷肝昏迷=肝性脑病肝性脑病？精神
5、错乱精神错乱行为异常行为异常昏睡昏睡昏迷昏迷肝性脑病一、一、肝性脑病的分类与分期肝性脑病的分类与分期中中枢枢？星形胶质细胞增多星形胶质细胞增多脑水肿脑水肿二、二、肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说GABA学说学说肝性脑病假说一假说一 氨中毒学说氨中毒学说ammonia intoxication hepothesis 肝性脑病发病机制提出依据提出依据n80%的肝昏迷患者血氨升高的肝昏迷患者血氨升高n 肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋 白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状白质后血氨升
6、高，并出现肝性脑病症状 及脑电图改变及脑电图改变氨中毒学说中心论点中心论点肝功能严重受损肝功能严重受损 血氨水平升高血氨水平升高进入脑组织中氨增多进入脑组织中氨增多脑功能障碍脑功能障碍氨中毒学说（2）氨的生成过多1.血氨升高的原因（1）氨的清除不足氨中毒学说AMP+PPi鸟氨酸鸟氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸精氨酸代精氨酸代琥珀酸琥珀酸尿素尿素氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸NH3CO22ATPNH3ATPCPSOCTOCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS：氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶（1 1 1 1）鸟氨酸循环障碍，氨清除不足）鸟氨酸循环障碍，氨清除不足）鸟氨酸循环障碍，氨清
7、除不足）鸟氨酸循环障碍，氨清除不足1.血氨升高的原因-清除不足氨中毒学说肝功能严重障碍时：肝功能严重障碍时：n尿素合成尿素合成：由于物质代谢障碍：由于物质代谢障碍ATPATP合成合成，酶系统严重受损、各种底物严重缺失，酶系统严重受损、各种底物严重缺失鸟氨酸循环障碍鸟氨酸循环障碍尿素合成尿素合成氨清除氨清除血氨血氨n侧枝循环形成侧枝循环形成：由于门体侧枝循环形成或：由于门体侧枝循环形成或门门-腔吻合术后腔吻合术后肠氨绕过肝脏直接进入血肠氨绕过肝脏直接进入血液液血氨血氨1.血氨升高的原因-清除不足氨中毒学说NH3NH3NH3鸟氨酸鸟氨酸循环循环尿素尿素 尿素尿素尿尿素素尿素尿素尿尿素素 尿尿素素7
8、525肝肠循环肝肠循环尿素尿素尿素酶尿素酶NH3朊、朊、aaaa氧化酶氧化酶NH3 正常肠道每日产氨约4克（75%在结肠）,其中约3.5克来自尿素。(细菌）1.血氨升高的原因-产生增加（2 2 2 2）肠道是血氨产生增多的主要途径）肠道是血氨产生增多的主要途径）肠道是血氨产生增多的主要途径）肠道是血氨产生增多的主要途径氨中毒学说肝功能不全时：n肝硬化门脉回流受阻肠粘膜淤血水肿消化吸收 残留蛋白 NH3 肠蠕动细菌丛生n 上消化道出血血液蛋白质NH3 n合并肾功能障碍氮质血症弥散入肠道的尿素 NH3 1.血氨升高的原因-产生增加氨中毒学说H+NH3谷氨酰胺谷氨酰胺 氨基酸氨基酸肾小管上肾小管上
9、皮细胞皮细胞管腔管腔血液血液NH4+NH3肾脏（碱性环境下）肾脏（碱性环境下）肾脏（碱性环境下）肾脏（碱性环境下）1.血氨升高的原因-产生增加NH 3NH 3刺激呼吸中枢刺激呼吸中枢刺激呼吸中枢刺激呼吸中枢通气过度通气过度通气过度通气过度 呼吸性碱中毒呼吸性碱中毒 氨中毒学说肌肉（活动肌肉（活动肌肉（活动肌肉（活动）1.血氨升高的原因-产生增加氨中毒学说（1 1）氨与星形胶质细胞氨与星形胶质细胞2、氨对脑的毒性作用氨氨+谷氨酸谷氨酸星形胶质细胞星形胶质细胞谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺 星形胶质细胞内谷氨酰胺星形胶质细胞内谷氨酰胺 细胞渗细胞渗透压透压星形胶质细胞水肿星形胶质细胞
10、水肿氨中毒学说草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱NH3-氨基丁酸氨基丁酸NH3（2 2）脑内兴奋与抑制神经递质平衡紊乱）脑内兴奋与抑制神经递质平衡紊乱氨中毒学说NADHNADNH3NH3-酮戊二酮戊二酸酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺ATP(3)NADH消耗消耗(4)ATP消消耗耗(2)-酮戊二酸消耗酮戊二酸消耗ATP（3 3）干扰脑细胞的能）干扰脑细胞的能量代谢量代谢(1)(1)氨氨抑制抑制丙酮酸氧化脱羧丙酮酸氧化脱羧乙酰乙酰COACOA生成生成三羧酸循环受
11、阻。三羧酸循环受阻。氨中毒学说2、氨对脑的毒性作用（4 4）氨对神经细胞膜的抑制作用）氨对神经细胞膜的抑制作用 NH3干扰干扰 Na+-K+泵活性泵活性离子转运障碍离子转运障碍 膜电位改膜电位改变，兴奋性异常。变，兴奋性异常。NH4+与与K+竞争竞争，影响，影响Na+、K+在神在神经细胞膜内外的分布经细胞膜内外的分布干扰神经冲动传导干扰神经冲动传导氨中毒学说氨氨中中毒毒学学说说氨氨上消化道出血上消化道出血-细菌分解蛋白细菌分解蛋白-氨氨肠黏膜水肿肠黏膜水肿-肠功能肠功能-细菌生长细菌生长-氨氨肾功能肾功能-氮质血症氮质血症-氨氨产生产生清除能力清除能力（ATP-合成尿素合成尿素-氨堆积）氨堆积
12、）氨氨氨氨肠道氨吸收肠道氨吸收NH3NH3NH3对脑组织毒性作用对脑组织毒性作用干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）兴奋性递质兴奋性递质 抑制性递质抑制性递质NH3于于K+有竞争影响有竞争影响Na/K分布，抑制传导分布，抑制传导问题：部分患者无血氨；降低氨后并未使有些患者好转；急性肝功能不全时血氨水平与症状不相关.昏迷昏迷氨中毒学说星形胶质细胞水肿星形胶质细胞水肿假说二假说二 假性神经递质学说假性神经递质学说False neurotransmitter hepothesis肝性脑病发病机制提出依据提出依据n部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无部分肝昏迷患者血氨水平与临
13、床表现无相关性相关性n 用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复迅速恢复假性神经递质学说中心论点中心论点肝功能严重障碍肝功能严重障碍假性神经递质假性神经递质在网状结在网状结构神经突触部位堆积构神经突触部位堆积神经冲动传递障碍神经冲动传递障碍中枢神经系统功能障碍中枢神经系统功能障碍昏迷昏迷假性神经递质学说CHOHCH2NH2HOHO去甲肾上腺素去甲肾上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺假性神经递质学说真性真性神经递质神经递质 假性假性神经递质神经递质 二者结构相似，二者结构相似
14、，功能相差功能相差10倍左右倍左右1、假性神经递质如何产生：、假性神经递质如何产生：假性神经递质学说 取代取代正常神经递质，影响中枢功能正常神经递质，影响中枢功能 如：取代如：取代脑干网状结构上行激动系统脑干网状结构上行激动系统神经原神经原 神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持 昏迷昏迷；取代取代锥体外系锥体外系神经原神经递质神经原神经递质 朴翼样震颤，共济失调朴翼样震颤，共济失调 取代外周交感末梢内递质取代外周交感末梢内递质 功能性肾功能不全功能性肾功能不全2、假性神经递质如何引起肝性脑病：、假性神经递质如何引起肝性脑病：假性神经递质学说假假性性神神经经递递质
15、质学学说说脑干网状上行脑干网状上行激活系统激活系统（激活大脑皮层激活大脑皮层）多神经元交换、多突触多神经元交换、多突触假性神经假性神经递质堆积递质堆积神经冲动传递（神经冲动传递（-）真性递质被真性递质被竞争性竞争性取代取代CHOHCH2NH3CHOHCH2NH3HOHO去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯乙醇胺（假）苯乙醇胺（假）皮层皮层昏迷昏迷背景背景1970年发现左旋多年发现左旋多巴可以改善肝昏迷巴可以改善肝昏迷提出该假说提出该假说提出该假说提出该假说结构相似结构相似肠道细菌肠道细菌+蛋白质蛋白质芳香族芳香族AA肝功能差肝功能差中枢系统中枢系统羟化羟化假性神经递质学说假说三假说三 血浆氨基酸失衡学说
16、血浆氨基酸失衡学说Plasma amino acid imblance hepothesis肝性脑病发病机制提出依据提出依据n肝性脑病患者肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著较正常人显著下降下降(decrease from 33.5 to 0.6 1.2)n 纠正纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能患者中枢神经功能 得到改善得到改善血浆氨基酸失衡学说(branched-chainaminoacids,BCAA)(aromaticaminoacids,AAA)中心论点中心论点BCAA/AAAv肝肝功能障碍功能障碍v门体侧支循环门体侧支循环AAA竞争入脑增多竞争入脑增多抑制真性神经递质生成抑
17、制真性神经递质生成促进假性神经递质生成促进假性神经递质生成BCAAAAA血浆氨基酸失衡学说1、氨基酸失衡的原因肝衰竭肝衰竭胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素 蛋白质分解蛋白质分解蛋白质分解蛋白质分解 胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素 利用利用利用利用BCAABCAAAAAAAA糖异生糖异生糖异生糖异生 AAABCAA血浆氨基酸失衡学说苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧-羟化羟化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧脱羧-羟化羟化AAAAAABCAABCAA血脑屏障血脑屏障5-5-羟色氨酸羟色氨酸5-5-羟色胺羟色胺羟化羟化脱羧脱羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙苯丙aaaa酪酪aaa
18、a色色aaaa2、氨基酸失衡引起脑病的机制血浆氨基酸失衡学说 与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑在脑内代谢生成内代谢生成，并强调，并强调真性神经递质减少真性神经递质减少的作用。是的作用。是假性神经递质学说的假性神经递质学说的补充补充和和发展发展。血浆氨基酸失衡结果：血浆氨基酸失衡学说 正常神经递质生成减少，假性神经递质生成增多。氨氨基基酸酸失失衡衡学学说说现象：现象：发生肝性脑病者支链氨发生肝性脑病者支链氨基酸基酸/芳香氨基酸为（正常芳香氨基酸为（正常3-3-3.5
19、3.5）。）。为什么？为什么？为什么？为什么？骨骼肌和脂肪对支链骨骼肌和脂肪对支链AA摄取、摄取、分解分解-支链支链AA蛋白分解代谢蛋白分解代谢-大量芳香族大量芳香族AA产生产生芳香芳香AA肝功能差肝功能差芳香族芳香族AA转化糖转化糖受阻受阻-芳香芳香AA芳香芳香AA支链支链AA与支链与支链AA竞争入竞争入血血-脑屏障脑屏障假性递质假性递质网状系统网状系统昏迷昏迷问题：问题：1.去除假性递质仍昏迷、加入假性去除假性递质仍昏迷、加入假性递质不发生昏迷；递质不发生昏迷；2.给肝昏迷者输注给肝昏迷者输注BCAA，不好转，不好转胰岛素胰岛素/胰高素胰高素-分解代谢分解代谢血浆氨基酸失衡学说假说四假说四
20、 GABA学说学说 GABA hepothesis肝性脑病发病机制提出依据提出依据n实验性肝性脑病家兔外周血实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高水平增高n肝性脑病患者脑内肝性脑病患者脑内GABA受体增加受体增加GABA学说-aminobutyricacid,GABA突触后神经元突触后神经元突触前神经元突触前神经元GABA兴奋兴奋Cl-Cl-Cl-Cl-超极化状态超极化状态兴奋性下降兴奋性下降GABA学说致病机制：致病机制：GABA肝清除肝清除或侧枝形成或侧枝形成血脑屏障通透性血脑屏障通透性*突触后膜突触后膜GABA/BZ受体受体并结合并结合GABA*GABA受体为超分子复合物，受体为超分子
21、复合物，可与可与BZ、巴比妥类药结合、巴比妥类药结合*细胞外细胞外Cl-离子内流离子内流-神经原超极化神经原超极化-突触后抑制突触后抑制昏迷昏迷门静脉门静脉 肠菌脱羧酶肠菌脱羧酶 谷氨酸谷氨酸 GABAGABA学说GABA是哺乳动物脑内最主要的是哺乳动物脑内最主要的抑制性神经递质抑制性神经递质当前观点当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确；肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确；基本倾向于上述前三个致病机制；基本倾向于上述前三个致病机制；各个致病学说相互关联、促进或加重肝性各个致病学说相互关联、促进或加重肝性 脑病，特别是脑病，特别是高血氨高血氨的致病性非常重要。的致病性非常重要。肝性脑病
22、发病机制（一）（一）上消化道出血上消化道出血 常见、重要的诱因常见、重要的诱因a、肠中血液蛋白在细菌作用下，产氨b、导致低血压、低血容量、缺氧，加重脑、肝、肾等器官功能障碍，增强脑对毒性物质的敏感性。（二）碱中毒（二）碱中毒 呼吸性、代谢性碱中毒促进氨生成与吸收三、三、肝性脑病的影响因素肝性脑病的影响因素（五）肾功能障碍（五）肾功能障碍 肝-肾综合征（四）感染（四）感染a、细菌、毒素肝细胞损伤 b、分解氨产生，血浆氨基酸失衡三、三、肝性脑病的影响因素肝性脑病的影响因素（三）（三）利尿剂使用不当利尿剂使用不当 a、引起肾前性氮质血症 b、低钾性碱中毒。此外，肝硬化腹水病人腹腔放液不当、外 科手术
23、、酒精中毒、肝炎、饮酒、便秘、腹 泻等。（七）（七）止痛、镇静、麻醉药使用不当止痛、镇静、麻醉药使用不当 a、药物蓄积b、GABA/BZ受体结合位点三、三、肝性脑病的影响因素肝性脑病的影响因素（六）高蛋白饮食（六）高蛋白饮食 产生大量氨及毒性物质 四、四、肝性脑病的防治原则肝性脑病的防治原则1.防止诱因：减氮、防出血、防便秘、慎用药等防止诱因：减氮、防出血、防便秘、慎用药等2.降低血氨：口服不易吸收抗生素，抑菌；口服降低血氨：口服不易吸收抗生素，抑菌；口服乳果糖、弱酸液灌肠乳果糖、弱酸液灌肠肠肠pH；降氨药使用；纠；降氨药使用；纠水、电、酸碱紊乱等水、电、酸碱紊乱等3.其它治疗措施：输混合氨基
24、酸、左旋多巴等；其它治疗措施：输混合氨基酸、左旋多巴等；4.肝移植肝移植 肠内肠内pH高低直接影响肠氨的高低直接影响肠氨的吸收，影响血氨的水平：吸收，影响血氨的水平：NH3+H+NH4+随粪排出随粪排出 肠内肠内pH5.0，血液向肠腔内排，血液向肠腔内排泌泌NH3，称酸透析。称酸透析。氨中毒学说肝肾综合征肝肾综合征 （hepatorenal syndrome，HRS）继发于严重肝功能障碍的继发于严重肝功能障碍的肾功能衰竭肾功能衰竭称为肝称为肝-肾综合征。肾综合征。分分 类类 功能性肝肾综合征功能性肝肾综合征 器质性肝肾综合征器质性肝肾综合征原原 因因肝硬化晚期（失代偿期）肝硬化晚期（失代偿期）
25、少数暴发性肝炎少数暴发性肝炎暴暴发发性性肝肝衰衰、妊妊娠娠性性急急性性脂脂肪肪肝肝、重重症症病病毒毒性性肝炎等肝炎等病理变化病理变化肾血流肾血流 GFR 急性肾小管坏死急性肾小管坏死机机 制制见后述见后述肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症临床表现临床表现少少尿尿、低低钠钠尿尿、高高渗渗透透压尿、氮质血症等压尿、氮质血症等预后较好预后较好病情凶险病情凶险预后差预后差 肝肾综合征的发病机制肝肾综合征的发病机制 有效循环血量有效循环血量：肾血管收缩：交感神经肾血管收缩：交感神经R-A-A系统系统激肽释放酶激肽激肽释放酶激肽 、LTsLTs内皮素内皮素-1-1 内毒素血症内毒素血症假性神经递质蓄积假性神经递质蓄积Thank you very much!