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1、高血糖的危害和干预高血糖的危害和干预2主要内容主要内容高血糖的定义及其与心血管疾病的关系高血糖的定义及其与心血管疾病的关系高血糖的危害高血糖的危害中国人群高血糖的干预中国人群高血糖的干预3Shaw JE,et al.Diabetologia 42:1050,1999Resnick HE,et al.Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E,et al.Diabetes Care 21:1236,1998Genuth S,et al.Diabetes Care.2003;26(11):3160-7.高血糖的诊断高血糖的诊断 IFH-Isolated Fa
2、sting Hyper-glycemiaCHI-IFG Isolated Impaired Fasting GlucoseIFG+IGTIPHIsolated Post-ChallengeHyper-glycemiaIsolated Impaired GlucoseToleranceFPG(mmol/L)OGTT 2小时血糖小时血糖(mmol/L)7.07.8 11.1Combined HyperglycemiaI-IGT6.1 5.6Euglycemia4空腹血糖与空腹血糖与 OGTT 2 OGTT 2 小时血糖的比较小时血糖的比较 空腹血糖较优空腹血糖较优 2 2 h h血糖较优血糖较优诊
3、断诊断DMDM的敏感性的敏感性 诊断诊断DMDM的特异性的特异性 与心血管事件的联系与心血管事件的联系 与全部原因死亡的联系与全部原因死亡的联系 反映反映细胞基础胰岛素分泌细胞基础胰岛素分泌 反映反映细胞第一时相胰岛素分泌细胞第一时相胰岛素分泌 反映外周胰岛素抵抗反映外周胰岛素抵抗 反映肝脏胰岛素抵抗反映肝脏胰岛素抵抗 省钱，省事，重复性好省钱，省事，重复性好 已被证实干预可延缓或预防已被证实干预可延缓或预防DMDM 5EHS纳入欧洲25个国家，110家医疗中心，共4196例冠心病患者冠心病患者2107例由于急性心血管事件入院接受调查，例由于急性心血管事件入院接受调查，2854例病情稳定而接受
4、调查例病情稳定而接受调查除已知糖尿病患者外，均采用除已知糖尿病患者外，均采用OGTT检测糖代谢状况2004年8月底欧洲心脏年会（ESC）首次发布欧洲心脏调查欧洲心脏调查（EHS，EURO Heart Survey）6欧洲心脏调查结果欧洲心脏调查结果7欧洲心脏调查结果欧洲心脏调查结果-8EHS-结论结论高达高达 70%的的冠心病患者合并冠心病患者合并IGR和和DMFPG漏诊漏诊 2/3 新发新发IGR和和DM个体，因此个体，因此在包括合并冠心病的糖尿病高危人群必在包括合并冠心病的糖尿病高危人群必须接受须接受OGTT以及时诊断糖代谢异常以及时诊断糖代谢异常943,509 例例 高危人群中高危人群中
5、9,125例合并心血管疾病例合并心血管疾病 OGTT 检测结果检测结果任一心血管事件,n=9,125NGT I-IFG IGT DM相相对对比比例例(%)Presentation of Novartis Satellite symposium during ESC 2004,Munich,Germany10高血糖的中空腹和负荷后血糖的关系高血糖的中空腹和负荷后血糖的关系11HbA1c=FPG+PPGHbA1c 反映长期血糖平均控制情况反映长期血糖平均控制情况FPG 反映空腹血糖水平PPG 反映峰值血糖水平128:00 11:002:005:00AUC 2=整体血糖水平AUC 1=餐后血糖AUC
6、 2 AUC 1=基础血糖(AUC1/AUC2)*100=餐后血糖的贡献(AUC2-AUC1/AUC2)*100=基础血糖的贡献Plasma glucose (mmol/l)Plasma glucose (mmol/l)6.16.16.16.1amampmpm研究设计研究设计290例例2型糖尿病患者，未接受胰岛素和拜唐苹治疗型糖尿病患者，未接受胰岛素和拜唐苹治疗 Monnier et al.Diabetes Care 2003;26,881-88513The Monnier StudyResultsuFig A:Episodic Venous Blood Glucose Values(mmol
7、/l)lFig A:Plots of 4 time pointslRepresents PPG(AUC1)uFig B:Area Under the Curve u AUC1(PPG)lNote flattening effect as A1c u AUC2 Total Glycemia above 6.1 mmol/llNote increasing rise as A1c u AUC2(Total)-AUC1(PPG)l =Fasting ContrinutionPPGFPGTOTAL Monnier et al.Diabetes Care 2003;26,881-88514 基础血糖和餐
8、后血糖对基础血糖和餐后血糖对HbA1c 的贡献的贡献黑色黑色:基础血糖增加值的贡献率基础血糖增加值的贡献率(%)(%)白色白色:餐后血糖增加值的贡献率餐后血糖增加值的贡献率(%)(%)50%线 Monnier et al.Diabetes Care 2003;26,881-88515餐后血糖餐后血糖基础血糖基础血糖678910HbA1c（%）基础和餐后血糖对HbA1c的贡献餐后血糖对HbAHbA1c1c的贡献最多达的贡献最多达70%70%，最少约，最少约45%45%Monnier et al.Diabetes Care 2003;26,881-885UKPDS 10 年年 2型型糖尿病患者糖尿
9、病患者队列队列资料资料:FPG 与与 HbA1C之间的变异之间的变异HbA1cFPG餐后血糖引起的差异餐后血糖引起的差异0369年UKPDS 35.BMJ 2000;321:405-412 17DPP：IGT个体平均个体平均 HbA1c变化变化5.85.96.06.101234随机化后时间(年)HbA1c(%)安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍生活方式干预生活方式干预Knowler WC,et al.N Engl J Med.2002 Feb 7;346(6):393-403 18DPP：IGTIGT个体平均空腹血糖变化个体平均空腹血糖变化10010511011501234随机化后时间（随机化后时间
10、（年）年）FPG(mg/dl)安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍生活方式干预生活方式干预Knowler WC,et al.N Engl J Med.2002 Feb 7;346(6):393-403 19小小 结结与糖尿病患者大多死于心脑血管疾病一致，与糖尿病患者大多死于心脑血管疾病一致，冠心病患者大多合并糖代谢异常冠心病患者大多合并糖代谢异常在糖尿病早期和糖尿病前期餐后血糖与在糖尿病早期和糖尿病前期餐后血糖与HbAHbA1c1c关系密切，能够较好地预测关系密切，能够较好地预测HbAHbA1c1c20主要内容主要内容高血糖的定义及其与心血管疾病的关系高血糖的定义及其与心血管疾病的关系高血糖的危害高血
11、糖的危害中国人群高血糖的干预中国人群高血糖的干预随着中国经济发展，高血糖患病率不断增高随着中国经济发展，高血糖患病率不断增高患病率(%)22中国不同社区的糖代谢异常患病率调查中国不同社区的糖代谢异常患病率调查北京东城区北京东城区n=1570，25-65岁岁男男530 女女1040上海浦东新区上海浦东新区n=1869，18岁以上岁以上男男588 女女1281青岛湛山社区青岛湛山社区n=2634,20-74岁岁男男588 女女1281IGR/IGT(%)IGR:15.6IGT:13.3IGR:12.0糖尿病糖尿病（%）7.96.610.0中华糖尿病杂志，2004，12(3)；169-172中华糖尿
12、病杂志,2004,12(3)；187-190中华糖尿病杂志,2004,12(3)；177-18123葡萄糖的氧化分解葡萄糖的氧化分解丙酮酸NADH葡萄糖葡萄糖胞浆内胞浆内分解分解线粒体内膜线粒体内膜丙酮酸丙酮酸NADH三羧酸三羧酸循环循环CO2+H2O4NADH1FADH2线粒体线粒体电子传递链电子传递链氧化磷酸化氧化磷酸化24氧化与磷酸酸化的偶联及质子浓度梯度的形成氧化与磷酸酸化的偶联及质子浓度梯度的形成电子传递给氧时释出的能量，推动质子转运至内膜胞液面，形成电化学梯度，当H+顺梯度回至内膜基质面时，释出的能量供ADP磷酸化成为ATP电子传递链电子传递链e O-ADP+Pi ATPH+H+胞
13、液胞液内膜内膜基质基质25共同机制共同机制线粒体超氧化物生成过多线粒体超氧化物生成过多葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统26过度热量摄入过度热量摄入/运动运动减少引起细胞内葡减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应增高，引发氧化应激激B B细胞氧化应激导致细胞氧化应激导致功能降低，发生糖功能降低，发生糖尿病尿病肌肉、脂肪氧化应肌肉、脂肪氧化应激发生胰岛素抵抗激发生胰岛素抵抗内皮细胞功能失常内皮细胞功能失常发生心血管疾病发生心血管疾病3 3者之间的互动加重者之间的互动加重损害损害27ROS通过激活聚（通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶核糖基）聚合酶
14、(PARP)抑制抑制GAPDH磷酸甘油醛脱氢酶磷酸甘油醛脱氢酶28过量的过氧化物过量的过氧化物抑制抑制了了催化糖分解的催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶）磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。，使代谢途径转向糖的过度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径此时细胞内二羟丙酮（此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为二酯酰甘油（）转变为二酯酰甘油（DAG）增加，激活）增加，激活PKC；丙糖过多转化为丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛；的前体甲基乙二醛；丙丙 酮酮 醛醛二磷酸甘油二磷酸甘油三磷酸甘油醛三磷酸甘油醛6磷酸葡糖胺磷酸葡
15、糖胺山梨醇山梨醇果糖果糖N乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺 丙酮酸丙酮酸 乳酸乳酸29所有预防糖尿病和心血所有预防糖尿病和心血管疾病的药物共同特征管疾病的药物共同特征抗氧化抗氧化经临床验证的药物经临床验证的药物糖苷酶抑制剂钙拮抗剂ACEI/ARB他汀格列酮类减少氧化应激将是今后减少氧化应激将是今后防治糖尿病和心血管疾防治糖尿病和心血管疾病的重点病的重点30共同通路氧化应激共同通路氧化应激糖尿病前餐后高血糖糖尿病前餐后高血糖进一步加重糖代谢紊乱进一步加重糖代谢紊乱糖尿病后高血糖糖尿病后高血糖引发并发症引发并发症31主要内容主要内容高血糖的定义及其与心血管疾病的关系高血糖的定义及其与心血管疾病的关系高血糖的危
16、害高血糖的危害中国人群高血糖的干预中国人群高血糖的干预32餐后高血糖形成研究热点之一餐后高血糖形成研究热点之一1.1.提高糖尿病确诊率和知晓率提高糖尿病确诊率和知晓率2.2.关注关注IGTIGT人群人群 糖尿病前期预防糖尿病糖尿病前期预防糖尿病 IGTIGT人群心血管风险增高预防大血管病变人群心血管风险增高预防大血管病变 降低死亡风险降低死亡风险3.3.更新控制血糖的概念持续控制更新控制血糖的概念持续控制 全天平稳全天平稳 强化治疗强化治疗33餐后血糖的治疗是糖尿病学术界研究的热点餐后血糖的治疗是糖尿病学术界研究的热点餐后血糖-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂非磺脲类促胰岛素分泌剂非磺脲类促胰岛素分泌
17、剂超短效胰岛素超短效胰岛素瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈Insulin Aspart Insulin lyspro胰淀粉样多肽类似物胰淀粉样多肽类似物34目前糖尿病治疗模式目前糖尿病治疗模式治疗性生活方式转变是治疗的前提和基础治疗性生活方式转变是治疗的前提和基础血糖全面控制仍是治疗的中心血糖全面控制仍是治疗的中心血压、血脂等多因素全面控制血压、血脂等多因素全面控制提倡个体化治疗提倡个体化治疗35未来的治疗模式未来的治疗模式治疗性生活方式转变仍是治疗的前提和基础治疗性生活方式转变仍是治疗的前提和基础血糖全面控制仍是治疗的中心血糖全面控制仍是治疗的中心更重视对血压、血脂等多因素进行全面控制更重
18、视对血压、血脂等多因素进行全面控制在对非传统心血管危险因素认识深化的基础在对非传统心血管危险因素认识深化的基础上，发展新的干预手段和药物上，发展新的干预手段和药物对高血糖发病机制中因胰岛素抵抗和对高血糖发病机制中因胰岛素抵抗和/或或细细胞分泌缺陷的相对贡献进行客观评价，并采胞分泌缺陷的相对贡献进行客观评价，并采取相应治疗手段取相应治疗手段36对心血管经典危险因素的干预对心血管经典危险因素的干预在过去的几十年里，血糖、血压和血脂等经典在过去的几十年里，血糖、血压和血脂等经典危险因素干预的必要性已经得到充分证明危险因素干预的必要性已经得到充分证明血糖的治疗由单纯血糖的治疗由单纯FPG、HbA1c过
19、渡到包括空过渡到包括空腹、餐后和腹、餐后和HbA1c的全面控制和达标的全面控制和达标随着无创性血糖监测手段的发展和成熟，对血随着无创性血糖监测手段的发展和成熟，对血糖波动与心血管并发症之间关系研究的深入，糖波动与心血管并发症之间关系研究的深入，“平稳降糖平稳降糖”可能会和可能会和“平稳降压平稳降压”一样重要一样重要37糖尿病合并血脂异常的治疗糖尿病合并血脂异常的治疗HPS和和CARDS研究证实，在既往认为研究证实，在既往认为“正常正常”LDL-C水平的糖尿病患者接受他汀治疗仍可获得显著心血管水平的糖尿病患者接受他汀治疗仍可获得显著心血管收益，说明启动血脂治疗的起点可能更低收益，说明启动血脂治疗
20、的起点可能更低HDL-C的干预已经纳入日程，随着缓释烟酸的上市，的干预已经纳入日程，随着缓释烟酸的上市，升高升高HDL-C也将成为糖尿病的重要治疗目标之一也将成为糖尿病的重要治疗目标之一高甘油三酯血症作为糖尿病患者最重要的血脂异常，高甘油三酯血症作为糖尿病患者最重要的血脂异常，其针对性治疗得到关注，以非诺贝特为代表的贝特类其针对性治疗得到关注，以非诺贝特为代表的贝特类药物将得到以往没有的关注和重视药物将得到以往没有的关注和重视38糖尿病合并高血压的治疗糖尿病合并高血压的治疗目前认为目前认为CCB联合联合ACEI/ARB是糖尿病合并高血是糖尿病合并高血压的较合理治疗方案压的较合理治疗方案糖尿病治
21、疗中，糖尿病治疗中，VALUE试验证实试验证实ARB在降低糖尿在降低糖尿病发病危险方面优于病发病危险方面优于CCB，但是在脑卒中等方面但是在脑卒中等方面CCB优于优于ARB，因此因此CCB联合联合ACEI/ARB 是合理是合理的选择的选择1.Julius S,et al.Lancet.2004;19;363(9426):2022-312.Weber MA,et al.Lancet.2004;19;363(9426):2049-51 39同时针对不同心血管危险因素的药物上市同时针对不同心血管危险因素的药物上市不同药物的联合（如不同药物的联合（如polypill）如如Caduet：amlodipi
22、ne besylate 和和 atorvastatin calcium同一药物兼具不同作用同一药物兼具不同作用如如PPAR-、激动剂或激动剂或Pan PPARs激动剂激动剂40糖尿病的预防糖尿病的预防41糖尿病治疗的前提是适时的诊断和强化干预糖尿病治疗的前提是适时的诊断和强化干预糖尿病只是一系列代谢紊乱的表现之一，未来的糖尿病治疗模式可糖尿病只是一系列代谢紊乱的表现之一，未来的糖尿病治疗模式可能从血糖为中心过渡到以血糖为中心的代谢紊乱和危险因素的全面能从血糖为中心过渡到以血糖为中心的代谢紊乱和危险因素的全面干预干预IFG的诊断标准已经在的诊断标准已经在 2003年年11月月（ADA）和和 20
23、04年年7月月（CDS）得到修订；正常血糖的上限下调后，既往认为正常的人群得到修订；正常血糖的上限下调后，既往认为正常的人群被划入糖调节受损的范畴，是否意味着强化生活方式干预的开始被划入糖调节受损的范畴，是否意味着强化生活方式干预的开始虽然已有大量证据表明虽然已有大量证据表明IGT是重要的糖尿病和心血管危险因素，但是重要的糖尿病和心血管危险因素，但是目前并未被认为是一种疾病，今后可能成为一种疾病，并采取一是目前并未被认为是一种疾病，今后可能成为一种疾病，并采取一定的措施进行干预（生活方式和定的措施进行干预（生活方式和/或药物）或药物）42治疗性生活方式改变是糖尿病治疗的基础治疗性生活方式改变是
24、糖尿病治疗的基础目前仅有生活方式干预被证实是最有效的措施，目前仅有生活方式干预被证实是最有效的措施，能够取得最全面的收益能够取得最全面的收益大庆研究提示生活方式干预可显著降低大庆研究提示生活方式干预可显著降低2型糖尿型糖尿病发病危险病发病危险DPP、DPS一致证实可降低一致证实可降低IGT个体的个体的2型糖尿型糖尿病发病危险达病发病危险达58%43中国中国IGT干预研究与干预研究与STOP-NIDDM研究研究结果相互印证结果相互印证 NGT IGT 糖尿病糖尿病对照组对照组(n=83)27.7 37.4 34.9 饮食饮食+运动组运动组(n=60)28.1 47.4 24.6 二甲双胍组二甲双
25、胍组(n=88)44.4 43.2 12.4拜唐苹组拜唐苹组(n=88)71.1 22.9 6.0患者比例患者比例(%)杨文英等.中华内分泌代谢杂志.2001;17:1316.研究组研究组44中国中国 6 中心中心IGT干预研究干预研究对照组对照组11.6%na.饮食运动组饮食运动组8.2%47.2%0.0928二甲双胍组二甲双胍组4.1%76.8%0.0002阿卡波糖组阿卡波糖组2.0%87.8%0.0001 糖尿病年发病率糖尿病年发病率 相对危险下降相对危险下降 P 值值 杨文英等杨文英等.中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志.2001;17:1316.45总结总结冠心病患者大多合并糖代谢异常冠心病患者大多合并糖代谢异常餐后血糖增加值能够较好地预测餐后血糖增加值能够较好地预测HbAHbA1c1c中国人群以餐后高血糖为主要临床表现，而中国人群以餐后高血糖为主要临床表现，而且大多合并其它主要心血管危险因素且大多合并其它主要心血管危险因素中国人群餐后高血糖（中国人群餐后高血糖（IGTIGT）能够有效预测心能够有效预测心血管事件的发生血管事件的发生中国有关中国有关IGTIGT干预的临床研究进一步验证了干预的临床研究进一步验证了STOP-NIDDMSTOP-NIDDM研究的一级和二级终点研究的一级和二级终点