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1、2023/2/11医学遗传学检测2023/2/12人类基因组计划人类基因组计划The Human Genome Project2023/2/13人类基因组计划人类基因组计划能带给我们什么能带给我们什么?基因组信息翻译临床应用保健应用基因检测必然会成为重要的医学检查技术基因检测必然会成为重要的医学检查技术2023/2/14“人类基因组计划的完成为医学提供了大量信息，由此发展出1000余种疾病的基因诊断技术，目前已经有700余种用于临床。其中大部分可以诊断发病率低的遗传病，但是越来越多的基因诊断技术被用于广大人群，主要用于：1.1.疾病相关基因变异携带者的发现疾病相关基因变异携带者的发现 2.2.
2、常见疾病的遗传风险预测和提示常见疾病的遗传风险预测和提示 3.3.指导个体化用药指导个体化用药基因检测和其它正在发展遗传筛选和预防技术将对人类的健康医疗产生巨大的影响。”美国国家疾病控制中心基因检测部2023/2/15美国疾病预防控制中心2023/2/16美国基因检测中心美国基因检测中心2023/2/17北京大学医学遗传中心北京大学医学遗传中心 分子诊断：分子诊断：1.Prader-Willi 综合征（综合征（Prader-Willi syndrome,PWS2.延髓脊髓性肌萎缩（延髓脊髓性肌萎缩（Spinal and bulbar muscular Atrophy,SBMA）3.镰刀状贫血（
3、镰刀状贫血（Sickle Cell disease，SCD）4.脆脆X综合征（综合征（Fragile X syndrome）5.V因子点突变分析因子点突变分析（Factor V deficiency）6.脊髓性肌萎缩症（脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）7.强直性肌营养不良（强直性肌营养不良（Myotonic Dystrophy，DM）8.脊髓小脑共济失调（脊髓小脑共济失调（Spinocerebella Axia,SCA）9.腓骨肌萎缩症（腓骨肌萎缩症（CharcotMarieTooth disease，CMT）10.脊索侧索硬化（脊索侧索硬化（Amyot
4、rophic Lateral Sclerosis，ALS）11.弗里德里西共济失调弗里德里西共济失调（Friedreich Ataxia，FRDA）12.齿状核红核苍白球路易斯核萎缩齿状核红核苍白球路易斯核萎缩（Dentatorubarl-Pallidoluysian Atrophy，DRPLA）13.亨廷顿（亨廷顿（Huntington disease，HD）14.安吉曼综合症安吉曼综合症 Angelman syndrome,(AS)15.先天性无虹膜症先天性无虹膜症(Aniridia)2023/2/18一.什么是基因？基因是DNA起作用的单位。DNA含有大量的化学信息数据库，携带合成所有细
5、胞所需蛋白质的整套信息。每个基因含有一套指导信息，通常编码一个特定蛋白。2023/2/19十七十七,十八世纪普遍认为十八世纪普遍认为为遗传是预成的。为遗传是预成的。达尔文达尔文(Charles Darwin,1856)孟德尔孟德尔(Gregor Mendel(1866)2023/2/110什么是人基因组什么是人基因组?细胞细胞细胞核细胞核染色体染色体2023/2/111DNA 与染色体结构与染色体结构DNA 分子分子(chromosome)硷基硷基A AT TG GC C2023/2/112基因2023/2/113基因组包括所有基因基因组包括所有基因蛋白质蛋白质 2 2蛋白质蛋白质 1 1非编
6、码区非编码区非编码区非编码区基因基因 1 1 编码区编码区基因基因 2 2 编码区编码区2023/2/11423 对染色体 32 亿碱基对人类细胞含有两套染色体，一套来自于父亲，一套来自于母亲。2023/2/115二.基因是如何工作的？虽然每个含有一套完整的基因，但是细胞使用基因的时候是有选择性的，使得脑细胞与骨细胞不同。一个正常细胞只会激活实时需要的基因而抑制其它基因的活力。2023/2/116基因通过它们所编码的蛋白质决定人体的特征，包括人体如何应对环境带来的挑战。2023/2/117氨基酸氨基酸Lysine side chain20 种不同的氨基酸种不同的氨基酸Basic Structu
7、re of an Amino AcidGraphic Representation of an Amino AcidLysineCarboxyl groupAmino group2023/2/118侧链亲水的氨基酸侧链亲水的氨基酸LysineWaterOilHistidineGlutamic acidAspartic acidArginine2023/2/119侧链亲脂肪的氨基酸侧链亲脂肪的氨基酸AlanineWaterOilMethioninePhenylalanineProlineCysteineTryptophanLeucineGlycineValineIsoleucine2023/2/
8、120侧链亲水和脂肪的氨基酸侧链亲水和脂肪的氨基酸WaterOilSerineTyrosineAsparagineThreonineGlutamine2023/2/121蛋白质蛋白质Amino groupCarboxyl groupPeptide bondAmino groupAmino groupCarboxyl groupCarboxyl groupPeptide bond2023/2/122基因到蛋白质基因到蛋白质 I IDNATACGCAATATGCATTAUGCGUUAUACGUAAmRNA2023/2/123基因到蛋白质基因到蛋白质 I II2023/2/124RibosomemR
9、NAtRNAACodons:AUG=Methionine=StartCGU=ArginineUAU=TyrosineACG=ThreonineUAA=StopMethionineArginineThreonineTyrosineU G C G U U A U A CU A AGStopTyrosineMethionineThreonineArginine基因到蛋白质基因到蛋白质 III2023/2/125蛋白质折叠与功能蛋白质折叠与功能Amino acid chain growsand foldsinto a 3-D structure.2023/2/1262023/2/127三.基因是如何引
10、发疾病的？一个人的健康依赖于上千个蛋白质持续共同作用，在正确的地方以正确的数量一起发挥作用。2023/2/128 在最近的10年中，对于人类遗传学的研究得到了长足的发展。而在疾病遗传基础方面，人类基因的理解也飞速发展。目前超过4000种疾病(例如镰刀细胞贫血症和囊性纤维性变病)被认为是具有遗传性的，并且在家族中传递。并且现在已经知道在普通条件下，如心脏病、糖尿病和多种癌症中我们基因发生的变化起到了重要作用。基因与人类健康密切相关基因与人类健康密切相关2023/2/129疾病与基因有关许多疾病可以追溯到我们自身的基因上。单基因疾病:一个基因的异常引起的疾病，从母亲和/或者父亲那里继承的突变基因相
11、关。多基因疾病:疾病的发生与多个基因有关，常见疾病如心血管病,糖尿病,大多数癌症,老年性痴呆等与多种基因，以及环境和基因互相作用相关。2023/2/130单基因疾病仅与一个特定的基因密切相关，大多数比较少见的遗传性疾病属于这一类。在这类疾病发生原因中单个基因突变的影响力可以达到80%以上。地中海贫血(Mediteranean Anemia)亨廷顿氏病（Huntingtons Disease，HD）肌肉营养不良性萎缩（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD）苯丙酮尿症（Phenylketonuria,简称PKU）2023/2/131单基因疾病分类分类:AD:常染色体显性遗
12、传常染色体显性遗传AR:常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传XD:X X染色体显性遗传染色体显性遗传XR:X X染色体隐性遗传染色体隐性遗传Y-:Y Y连锁遗传连锁遗传2023/2/132多基因疾传病多基因疾传病有一定的遗传基础和家族聚集现象，它不取决于一对基因，而是几对基因。同时，还受环境因素影响，它不遵守孟德尔遗传定律。易感性：易感性：susceptibility 由遗传因素决定的患病的风险，在一定的环境条 件下，易感性的高低可以代表易患性的高低。多基因病，遗传因素决定的不是疾病本身，而是 这种疾病的遗传易感性。有遗传易感性的个体能否发病，取决于各种遗传 因素和环境因素的相互作用，包括饮食、活
13、动、有害因子等。2023/2/1331.疾病症状与几个或者更多突变等位基因有关,2.各个基因分别对疾病只产生小的影响,3.基因的表现受到大量外界因素的影响。多基因疾病与多个基因有关，如高血压病与近20个基因有关。癌症、高血压病、糖尿病、老年性痴呆、中风、冠心病等，大多数疾病与基因的关系是：疾病是基因与外界因素相互作用的结果,基因突变并不一定导致疾病。因此通过基因检测了解等位基因的突变,可以调节外界因素(生活环境/生活习惯/饮食)。做到 避免或延缓疾病，或减轻症状，及早治疗。2023/2/134基因的变异每个人的基因系列基本是一样的但是每个基因有不同的形式 等位基因等位基因受累的受累的父亲父亲正
14、常的正常的母亲母亲受累受累受累受累正常正常正常正常2023/2/135基因突变的方式:基因上单个碱基的突变，基因的片段的丢失和增加 拷贝数增加 染色体异常2023/2/136基因的变异是如何发生的？遗传性突变(生殖性突变)从父母亲那里继承的获得性突变(体细胞突变)体细胞突变在个别细胞DNA中出现 2023/2/137什么是基因组的变异什么是基因组的变异?人类共有序列人类共有序列有变异的序列有变异的序列多态性多态性缺失缺失移位移位插入插入,重复重复染色体染色体2023/2/138基因突变可能产生三种后果：1.不影响编码蛋白的结构和功能2.蛋白质仍有功能，但有缺陷3.蛋白质会完全失去作用2023/
15、2/139人类基因组的变异人类基因组的变异个体个体 1个体个体2=DNA中的变异中的变异2023/2/140不造成后果的变异不造成后果的变异=不造成后果的变异不造成后果的变异2023/2/141造成后果的变异造成后果的变异=造成后果的变异造成后果的变异2023/2/142造成疾病的变异造成疾病的变异=Variation in DNA that causes harmful change血友病 A（hemophilia A）是凝血因子VIII 缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%85%。2023/2/143造成潜在疾病的变异造成潜在疾病的变异多年后多年后=造成潜在疾病的变异造成潜
16、在疾病的变异2023/2/144体细胞的基因DNA序列的突变2023/2/145当基因发生突变，基因所编码的蛋白质变得不正常。某些蛋白质改变是不重要的，而其它则可能会带来严重后果。基因基因突变突变异常蛋异常蛋白质白质2023/2/146单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNP）是最常见的基因变异是最常见的基因变异至少至少1%1%的人群的人群绝大多数人群绝大多数人群共有序列共有序列G to CSNP 位点位点变异的序列变异的序列四.最常见的基因变异 SNP2023/2/147单核苷酸多态性（SNP）2023/2/148为什么为什么 SNPs 重要重要?个体个体 1个体个体 2=SNP variat
17、ions in DNASNP标志基因标志基因 A基因基因 B基因基因 ASNP 可能使基因可能使基因 B 产生变产生变异的蛋白质分子异的蛋白质分子2023/2/149编码区的编码区的SNPs 不造成蛋白质分子改变不造成蛋白质分子改变DNA SNP C to GRNA CodonCUG to CUCProtein Leucine to LeucineNo change in shapeLeucineLeucinemRNAG A CC U GC U CCUGCUCG A G2023/2/150DNA SNP A to CRNA CodonGAU to GAGProtein Aspartic aci
18、d to Glutamic acidSlight change in shapeAspartic acidGlutamic acidmRNAC T AG A UG A GGAUGAGC T C编码区的编码区的SNPs 造成蛋白质分子造成蛋白质分子微细无害微细无害改变改变2023/2/151DNA SNP T to ARNA CodonGAU to GUUProtein Aspartic acid to ValineChange in shapeAspartic acidValinemRNAC T G A UG U UGAUGUUC AAA编码区的编码区的SNPs 造成蛋白质分子造成蛋白质分子有
19、害有害改变突变改变突变天(门)冬氨酸2023/2/152编码区的编码区的SNPs SNPs 细微的蛋白质变化细微的蛋白质变化只在某种情况下才引起疾病只在某种情况下才引起疾病SmokingSwitched-on genesPattern AMany years later=SNPs causing latent effectsPattern BMany years later2023/2/153SNPs 对药物的反应的作用对药物的反应的作用Transporter治疗乳腺癌药物治疗乳腺癌药物Absorption in the breastDrug in breast tissueMetabolis
20、m in the liverExcretion in the kidneyDrug becomes inactive or toxicTransportation in the bloodDrug in bloodstream2023/2/154非编码区非编码区SNPs 基因的标志物基因的标志物Gene YSNP XGene YSNP XGene YSNP X2023/2/155SNP 位图位图(SNP Maps)All SNPs are recordedSNP locationAll chromosomes are sequencedSNP Data2023/2/156个体的个体的SNP 谱
21、谱SNP 谱谱ASNP 谱谱BSNP 谱谱CSNP 谱谱FSNP 谱谱ESNP 谱谱D2023/2/157SNP 谱有助于确定药物的疗效和副作用谱有助于确定药物的疗效和副作用乳腺癌病人乳腺癌病人个体的个体的SNP 谱可以分成不同的类型谱可以分成不同的类型SNP 谱谱 A对药物有期望的反应对药物有期望的反应对药物没有期望的反应对药物没有期望的反应SNP 谱 A的人对药物有期望的反应SNP 谱谱ESNP 谱谱 BSNP 谱谱 CSNP 谱谱D2023/2/158SNP 谱有助于确定癌症相关基因谱有助于确定癌症相关基因CC gene 5结肠癌病人共同的结肠癌病人共同的SNPs 可以成为结肠癌的基因标
22、记物可以成为结肠癌的基因标记物CC gene 1CC gene 2CC gene 3CC gene 4Chrom EChrom AChrom BChrom CChrom D2023/2/159SNPs 与癌症风险与癌症风险癌症病人癌症病人正常人群正常人群这个人的癌症风这个人的癌症风险比正常人群高险比正常人群高=10=10个人个人,SNP B=10=10个人个人,SNP A2023/2/160五.疾病相关的基因变异如何遗传？基因是成对出现的，从父母中各自继承一个基因是成对出现的，从父母中各自继承一个拷贝。拷贝。许多基因具有大量的变异形式，称为许多基因具有大量的变异形式，称为等位基因等位基因。一个
23、显性等位基因可以掩盖一个正常的等位一个显性等位基因可以掩盖一个正常的等位基因。一个隐性基因会由于它的处于其它染基因。一个隐性基因会由于它的处于其它染色体上对应等位基因发生失活或者丢失变得色体上对应等位基因发生失活或者丢失变得显性。显性。2023/2/161在在显性遗传疾病显性遗传疾病中，如中，如果受到影响的父母亲具果受到影响的父母亲具有一个引起疾病的等位有一个引起疾病的等位基因，而且它可以掩盖基因，而且它可以掩盖另一个相对的正常等位另一个相对的正常等位基因，那么这个家庭的基因，那么这个家庭的每个孩子有每个孩子有5050的可能的可能继承这个疾病的等位基继承这个疾病的等位基因而得病。因而得病。20
24、23/2/162常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 1亨廷顿舞蹈症：进行性神经性疾病，其特征亨廷顿舞蹈症：进行性神经性疾病，其特征为运动异常（舞蹈症），痴呆，平均发病年为运动异常（舞蹈症），痴呆，平均发病年龄大约龄大约岁。岁。IIIIII111222334452023/2/163家族性高胆固醇血症是常染色体显性遗传，诊断一名患者就可以立即鉴别一群高胆固醇血症和动脉粥样硬化的高危人群。所有一级亲属有50%患病的可能，因进行检查。高胆固醇血症在儿童中也存在，所以可在早期进行检查，通过饮食和药物加以预防。常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 2 22023/2/164在在隐性遗传疾病隐性遗传疾病中
25、，父母中，父母亲没有疾病，但都携带有亲没有疾病，但都携带有一个正常的等位基因和一一个正常的等位基因和一个突变的等位基因。每个个突变的等位基因。每个孩子有四分之一的可能继孩子有四分之一的可能继承两个突变等位基因而患承两个突变等位基因而患病；四分之一的可能继承病；四分之一的可能继承两个正常等位基因，以及两个正常等位基因，以及二分之一可能继承一个正二分之一可能继承一个正常一个突变的等位基因而常一个突变的等位基因而成为象父母一样的携带者。成为象父母一样的携带者。2023/2/165常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 1白化病白化病先天性高度近视等先天性高度近视等2023/2/166镰状细胞贫血（镰状细胞
26、贫血（AR，11p15.5）1.Hb Hb 表现为镰状细胞病表现为镰状细胞病 2.Hb Hb 镰状细胞特征镰状细胞特征 3.双杂合子：类似于纯合子双杂合子：类似于纯合子 镰状细胞贫血：在非裔美国人中约占镰状细胞贫血：在非裔美国人中约占8%。镰状细胞阻塞微循环，导致内脏器官严重镰状细胞阻塞微循环，导致内脏器官严重损伤。损伤。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 22023/2/167然而，大多数疾病和特征并不遵循简单的遗传方式；基因的表现受到大量因子的影响。并不是所有的突变等位基因都可以导致疾病的产生。甚至是显性等位基因BRCA1乳腺癌易感性基因在65岁患病风险是80而不是100。这个数字表明：某个
27、基因突变导致疾病产生的可能性称为外显率。2023/2/168六.什么是基因检测？基因检测涉及到个人DNA的检测，从血中采集一点细胞样本或者，偶尔从其它体液或者组织中疾病发生的地方采集。DNA变化可以相对较大：比如染色体片断的丢失或者增加甚至是整个染色体这个在显微镜下可见。或者可以非常小，小到一个化学碱基的外加、丢失或者突变。基因可以发生过度表达（有太多的拷贝），失活或者完全丢失。有时，染色体片断发生颠倒或者转位，基因所处的位点也可以使得基因发生永久性和不正常关闭或者打开。2023/2/169 不同类型的基因检 测被用于：寻找染色体整体异常 基因内和临近片断的变 异 基因的表达程度2023/2/
28、170基因检测的分类基因检测的分类 诊断性基因检测诊断性基因检测 多数用于有症状单基因疾病诊断 单基因疾病症状出现前的诊断 预测性基因检测预测性基因检测 多数用于多基因常见疾病的遗传风险预测 个体化用药基因检测个体化用药基因检测 用于指导临床药物治疗2023/2/171 基因组检测可以用于寻找疾病的易感者。新生儿单基因遗传病的筛选。携带者测试可以用来帮助夫妇来了解他们是 否携带异常基因,避免因此将其传递给他们子 代的风险。基因检测也被用于个体化治疗:如指导硝酸 甘油用于治疗冠心病。基因检测还被用于指导个体化的医疗和保健。七.基因组检测有什么用处？2023/2/172目前在基因测定中所得到的结果
29、聚焦于预测性基因检测：这些检测是在出现任何症状前鉴定人们患有某种病的可能性。现在已经可以对1318种疾病进行检测，而随着越来越多的疾病相关基因被发现，意味着可以进行更多种的检测。2023/2/173八.基因检测可以预测哪 些类型的疾病？预测性基因检测寻找那些因为单基因错误的遗传而导致的“家族性疾病”镰刀样贫血等。预测性基因检测可以判断常见的多基因遗传性疾病的发病风险老年型痴呆,心血管疾病，失明，癌症等。2023/2/174所有的癌症都是与基因相关的，是由突变基因所引发的。然而，只有少量癌症是遗传的：生殖细胞携带突变，从一代传到下一代，而使得人体中所有细胞都出现这个突变。发现与常见癌症相关的突变
30、基因,携带有癌症基因的人更倾向于在年轻时就产生癌症，但是这类遗传性(或者家族性)癌症大约占到了所有癌症的510。基因和癌症间的联系2023/2/175癌症通常起源于一个体细胞。细胞从正常转化成恶性需要经历一系列明显阶段，每个阶段受到一个或者一套基因的控制,遗传性癌症患者已经具备了第一步的突变。大多数癌症起源于基因的随机突变，整个生命周期中他们在人体细胞中产生，发展 要么是在细胞进行分裂时产生的错误，要么是应对于环境因素例如辐射或者化学物质所产生的损伤。2023/2/1762023/2/177当然，就算没有携带易感基因的家族成员也不能完全免除患病的风险。象其他人一样，他们在自己的生命周期中可以在
31、同一个基因上出现突变。或者，他们会遗传到一个不同的，未知的易感基因。2023/2/178九.预测性基因检测 能告诉你什么？一个精确的基因检测可以告诉你你是否具有或者不具有某种疾病相关基因变异。如果你有了这种基因，还有各种外界因素会影响到这个基因的外显率，它们的综合效应才决定你是否真正发病。几乎每一个具有家族性结肠腺瘤基因型的人都会在某天发展成结肠癌。另一方面，携带BRCA1乳腺癌易感基因的妇女有80的几率在65岁时发展成乳腺癌；她们的风险很高，但不是绝对的。2023/2/179评估干预方式家族疾家族疾病史病史推荐个体化的预防措施推荐个体化的预防措施家族的遗传学检测家族的遗传学检测,推荐个体化的
32、预防措施推荐个体化的预防措施推荐标准的预防措施推荐标准的预防措施一般风险一般风险中等风险中等风险高风险高风险 /遗传风险遗传风险疾病风险分类2023/2/180十.基因检测的好处是什么？出身于高危家族的人们生活在未知的恐惧中。一个阴性检测可以带来极大的心理缓解作用，而一个阳性检测也会带来好处。它可以消除不确定性，让人们可以决定自己的未来。一个阳性检测可以让人们得到最好的生存机会，降低生病的风险。了解疾病的遗传风险，可以采取干预措施，降低发病的几率，提高健康水平和生活质量，延长寿命。2023/2/181跟踪会引起遗传性癌症的基因可以对所有癌症研究有所帮助，通过对癌症基因的鉴定，科学家能够对所有癌
33、症病人进行研究。基因和基因标志也提供了改进癌症诊断和治疗的方法。在疾病高危人群中对药物进行测定可以更有效率地评估疾病预防药物的作用。2023/2/182一种疾病的基因检测一类疾病的基因检测基因检测的发展趋势心血管疾病自身免疫性疾病癌症精神障碍性疾病整体的基因检测技术上可以做到，信息不充分。地中海贫血囊性纤维病2023/2/183十一.基因检测的局限性大多数常见疾病是多基因的疾病，是环境因素与遗传因素互相作用才导致疾病。所以对基因检测的结果要准确理解。阳性结果可能带来心理冲击，对家庭和社会关系的影响。目前，预测性基因检测的结果对多基因疾病来说大多数提示可能性，而不是确定性。2023/2/184基因检测是重要的医学检查新技术,具有其它方法所没有的特点。但是基因检测不能替代体检和实验室检验，而是应该结合分析。基因检测不能检查人类所有的疾病，目前可以用于1260余种与遗传有关的疾病，以后随着研究的深入会扩大。需要具有医学和遗传学知识的专业人员。2023/2/185十二.谁应该选择基因检测？具有以下条件的个体应该选择基因检测：有疾病家族史的成员,家族中有一个或者两 个以上亲属患病。接触疾病危险因素的个体。有可疑的疾病先症的个体。儿童根据需要做诊断性基因检测。除非必 要一般不做预测性基因检测。2023/2/186谢谢 谢！谢！