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1、在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确肿瘤科瘤科药物基因物基因检测介介绍生物标记生物标记药物或代表药药物或代表药1TPMT 变异变异巯嘌呤，硫唑嘌呤巯嘌呤，硫唑嘌呤 2UGT1A1 变异变异伊立替康伊立替康3DPYD变异变异卡培他滨卡培他滨，氟尿嘧啶，替加氟，氟尿嘧啶，替加氟我院药物基因检测流程今日主题伊立替康药物基因检测 伊立替康为喜树碱类抗肿瘤药物的前药，活性代谢产物SN-38作用靶点为DNA拓扑异构酶I，抑制DNA的合成。伊立替康广泛应用于结直肠癌等实体瘤治疗。伊立替康可导致严重的延迟性腹泻和粒细胞缺乏，导致化疗提前终
2、止。国外报道20%40%的患者接受本品治疗可出现34度腹泻,并致化疗方案提前中止，而国内相关研究发现汉族人用伊立替康副反应的发生率为5%左右，明显低于西方报道的腹泻发生率。人群的遗传学背景差异可能是导致腹泻发生率不同的主要原因。Limonti A,et al.Cancer Treat Rev,2004,30（6)：555-562 UGT1A1基因具有多态性，其表达水平高度可变，导致不同患者间SN-38糖化反应速率相差最高达50倍。UGT1A1基因功能缺陷可导致SN-38显著增加，从而显著增加腹泻/中性粒细胞减少发生。Geneticmedicine,2009,11(1):21-34 UGT1A1
3、基因具有多态性，国外研究发现最常见的是位于其启动子区TATA盒内的TA重复次数多态性UGT1A1*28。野生型含6次TA重复（TA6，UGT1A1*1），突变型个体含7次重复（TA7，UGT1A1*28）。在接受伊立替康治疗过程中，野生型UGT1A1（6/6）基因型患者出现严重毒性作用风险较低，UGT1A1*28杂合子（6/7）和突变型纯合子（7/7）患者出现毒性作用的机率分别为12.5和50。UGT1A1UGT1A1*2828突变率突变率 UGT1A1*6（G71R，211GA）是东方人群中特有的突变等位基因，该突变使UGT1A1活性下降70，伊立替康所致4级中性粒细胞减少症的发生率升高3倍
4、。MedOncol(2013)30:604 UGT1A1*6（G71R，211GA）是东方人群中特有的突变等位基因，该突变使UGT1A1活性下降70，伊立替康所致4级中性粒细胞减少症的发生率升高3倍。Table 3 Correlation between UGT1A1*6/*28 and severe neutropenia亚洲人群研究的Meta分析结论如下：1.UGT1A1*6 突变杂合型患者发生严重中性粒细胞减少的风险增加（OR=1.98），突变纯合型患者发生严重中性粒细胞减少的风险增加更高（OR=4.44）2.UGT1A1*6突变纯合型患者发生严重腹泻的风险显著增加（OR=3.51）Su
5、bject incidences of grade 3/4 neutropenia based on UGT1A1 genotypeGreen,yellow,andpinkbarsrepresenttheincidencesforpatientsharbouringUGT1A1wild-type(*1/*1),heterozygous(*1/*6,*1/*28),andhomozygous(*6/*6,*6/*28,*28/*28)genotypes,respectively.Abbreviation:RR=relativerisk.BritishJournalofCancer,2015,11
6、2,17091716Subject incidences of grade 3/4 diarrhoea based on UGT1A1 genotypeGreen,yellow,andpinkbarsrepresenttheincidencesforpatientsharbouringUGT1A1wild-type(*1/*1),heterozygous(*1/*6,*1/*28),andhomozygous(*6/*6,*6/*28,*28/*28)genotypes,respectively.Abbreviation:RR=relativerisk.BritishJournalofCanc
7、er,2015,112,17091716我院药物基因检测流程今日主题伊立替康药物基因检测案例 卡培他滨引起的致命毒性患者性别：女 年龄：52岁 诊断：HER2 阳性的转移性乳腺癌。治疗经过：卡培他滨1250 mg/m2 Bid，d114（每3周），联合静脉给予曲妥珠单抗 d1。第1周期d18出现轻度腹泻和口腔带状疱疹感染。因血象低（白细胞和中性粒细胞CTC分级II度，血小板III度），第2周期计划延后1周。但3日后患者来医院就诊，出现严重的腹泻（CTC分级IV度）、败血症、粒缺伴发热、血小板减少和黏膜炎，入住ICU。住院期间，尽管给予有力的支持治疗，患者仍未从严重的毒性中恢复，病情恶化。住院第
8、34天，患者因严重毒性死亡。基因检测提示：患者为DPYD*2A突变杂合型，应在初始卡培他滨治疗时给予减量50%。CancerRes2013Mar;73(6):1958e68.l 氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨和替加氟都为嘧啶类似物，属抗代谢类抗肿瘤药物。卡培他滨为5-FU的前体，替加氟为5-FU的衍生物，两者在肝脏内可活化代谢为5-FU，发挥抗肿瘤作用。85的5-FU经二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）代谢灭活。DYPD酶活性低下的结肠癌和胃癌患者应用5-FU、卡培他滨或替加氟后出现体内5-FU蓄积，引起严重粘膜炎、粒细胞减少症、神经系统症状甚至死亡。lDPYD位于1号染色体短臂，该基因14外显子19
9、86位AG多态性（DPYD*2A）是最常见的引起酶活性下降的遗传变异，等位基因携带率为3。l约40低DPYD酶活性的个体携带DPYD*2A等位基因，其中有60的患者应用5-FU治疗后出现4级严重的粒细胞减少；而在DPYD酶活性正常患者中，5-FU所致严重毒副反应的发生率仅为10。l因此，对DPYD*2A多态性进行检测可预测5-FU治疗导致致命性毒性反应发生风险。美国FDA在药品说明书中明确指出：使用5-Fu和卡培他滨时，建议检测DPYD基因型。该Meta分析共纳入4855名患者，结果表明卡培他滨毒性（0-2级 vs.3-5级）与DPYD*2A和2846TA相关（合并OR为5.51，P=0.00
10、13）1.CPICGuidelineforcapecitabineandDPYDSummaryTheCPICDosingGuidelinesforfluoropyrimidines(i.e.5-fluorouracil,capecitabineortegafur)recommendsanalternativedrugforpatientswhoarehomozygousforDPYDnon-functionalvariants-*2A(rs3918290),*13(rs55886062),andrs67376798A(onthepositivechromosomalstrand)-asthes
11、epatientsaretypicallyDPDdeficient.Considera50%reductioninstartingdoseforheterozygouspatients(intermediateactivity).2.DPWGGuidelineforcapecitabineandDPYDSummarySelectanalternatedrugtocapecitabineforDPYDpoormetabolizerpatients,andreducecapecitabinedose(by50%)orselectanalternatedrugforDPYDintermediatem
12、etabolizers.Phenotype(genotype)DiplotypesImplications for phenotypic measuresDosing recommendationsWild-typeHigh DPD activity*1/*1NormalDPDactivity“Normalriskfor5-FUtoxicityUselabel-recommendeddosageandadministration(Moderaterecommendation)Heterozygous Intermediate activityHave partial DPD deficienc
13、y,at risk for toxicity with drug exposure(3-5%of patients)*1/*2A;*1/*13;*1/c.2846AT)DecreasedDPDactivityLeukocyteDPDactivityreduced to 30%-70%that ofthenormalpopulationIncreased risk for severe oreven fatal drug toxicity whentreatedwith5-FUdrugsStart with at least a 50%reduction in starting dosefoll
14、owedbytitrationofdosebasedontoxicityborpharmacokinetictest(ifavailable)(Moderaterecommendation)HomozygousDPD deficiencyAt risk for toxicity with drug exposure(0.2%of patients)*2A/*2A;*13/*13;c.2846AT/c.2846ATCompleteDPDdeficiencyIncreased risk for severe oreven fatal drug toxicity whentreatedwith5-F
15、UdrugsSelectalternatedrug(Strongrecommendation)我院药物基因检测流程今日主题伊立替康药物基因检测u20122012年年7 7月月1 1日药学部基因实验室开展药物基因检测服务日药学部基因实验室开展药物基因检测服务u20132013年，成立年，成立“药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室验室”u20162016年，与施红主任合作获批中央保健局重点项目年，与施红主任合作获批中央保健局重点项目药物基因药物基因组学技术指导的老年患者个体化精准用药研究组学技术指导的老年患者个体化精准用药研究100100万元万元评估
16、评估MTHFR基因多态性在预测成人血液肿瘤患者发生甲氨蝶呤不基因多态性在预测成人血液肿瘤患者发生甲氨蝶呤不良反应的价值良反应的价值Pharmacogenomics.2016Jun;17(9):1005-17.我院开展的基因检测项目我院开展的基因检测项目我院开展的基因检测项目我院开展的基因检测项目我院开展的基因检测项目我院开展的基因检测项目临床诊断临床诊断基因实验室基因实验室检测报告单检测报告单临床医生优临床医生优化治疗方案化治疗方案方案建议方案建议调整剂量调整剂量基因检测基因检测换药换药药物基因检测申请单开立说明：药物基因检测申请单开立说明：1.病房：医生工作站病房：医生工作站医嘱医嘱其他科室
17、检验其他科室检验F9 临床药学临床药学F9DNA序列测定序列测定 打印化验单打印化验单注明所检测的药物注明所检测的药物2.收费：收费：目前为自费项目，每个基因位点目前为自费项目，每个基因位点500元元3.报告时间：报告时间：2-3个工作日个工作日v标本要求：标本要求：23ml23ml静脉血，紫管真空抽血管（静脉血，紫管真空抽血管（EDTAEDTA抗凝），抗凝），无需空腹，随时抽取，及时送检无需空腹，随时抽取，及时送检v抽取后轻摇抽血管，使血液与抗凝剂充分混合抽取后轻摇抽血管，使血液与抗凝剂充分混合v无需离心无需离心v送检时间：周一至周五，北楼送检时间：周一至周五，北楼B B座座403403基因实验室基因实验室v报告时间：送检报告时间：送检5 5个工作日个工作日感谢聆听！感谢聆听！在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确谢谢！